JPS6242972A - イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤Info
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- JPS6242972A JPS6242972A JP60182439A JP18243985A JPS6242972A JP S6242972 A JPS6242972 A JP S6242972A JP 60182439 A JP60182439 A JP 60182439A JP 18243985 A JP18243985 A JP 18243985A JP S6242972 A JPS6242972 A JP S6242972A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
技術分野
本発明は新規なイミダゾール酵導体およびこれケ含有す
るトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤に関するものでお
る。本発明によって提供されるイミダゾール誘導体は新
規化合物であって、強力なトロンボキサンＡ２合成酵累
阻害作用を有する。アラキドン酸の代謝産物でおるトロ
ンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）はトロンボキサンＡ２合成
酵素の作用により生成され、血小板縦来、血管収縮、気
管支収綱などの強力な生理作用ゲイｌ゛シ、狭心症、心
筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息などの発症に関与すること
が知られている。従って本発明の化合物はこれらの疾患
の予防に有効である。
るトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤に関するものでお
る。本発明によって提供されるイミダゾール誘導体は新
規化合物であって、強力なトロンボキサンＡ２合成酵累
阻害作用を有する。アラキドン酸の代謝産物でおるトロ
ンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）はトロンボキサンＡ２合成
酵素の作用により生成され、血小板縦来、血管収縮、気
管支収綱などの強力な生理作用ゲイｌ゛シ、狭心症、心
筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息などの発症に関与すること
が知られている。従って本発明の化合物はこれらの疾患
の予防に有効である。
また、血小板凝集がガンの転移にも関与していることが
知られており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
期待される。
知られており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
期待される。
先行技術
メチルイミダゾールにトロンがキサンＡ２合成阻害活性
が示され［’ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、 ４１
３％、第６１１〜６１８頁（１９７７）参照］、その復
信のイミダゾール誘導体にもトロンｊ？キサンＡ２合成
阻害活性を示１−抗血栓症剤が見いだされているが、必
ずしも満足すべき抗血栓症効果を示すものとは云い難い
。
が示され［’ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、 ４１
３％、第６１１〜６１８頁（１９７７）参照］、その復
信のイミダゾール誘導体にもトロンｊ？キサンＡ２合成
阻害活性を示１−抗血栓症剤が見いだされているが、必
ずしも満足すべき抗血栓症効果を示すものとは云い難い
。
■０発明の目的
本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種種合成した
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体が優れたトロン
ＨζキサンＡ２合成酵素阻吾作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至つｌＣ０ 本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
るトロンがキサンＡ２合成酵素阻害剤ケ提供することを
目的とする。本発明に係るイミダゾール誘導体は強力な
血小板凝集抑制作用、血管収縮抑制作用、気管支収縮抑
制作用を有し、血小板凝集、血管収縮、気管支収縮に起
因する疾患即ち狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息等の予
防剤として有用でおる。
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体が優れたトロン
ＨζキサンＡ２合成酵素阻吾作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至つｌＣ０ 本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
るトロンがキサンＡ２合成酵素阻害剤ケ提供することを
目的とする。本発明に係るイミダゾール誘導体は強力な
血小板凝集抑制作用、血管収縮抑制作用、気管支収縮抑
制作用を有し、血小板凝集、血管収縮、気管支収縮に起
因する疾患即ち狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息等の予
防剤として有用でおる。
本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（Ｉ）（式中Ｌ１は水素原子また
はメチル＆を示し、′Ｂ２は水素原子またはメチル基を
示す、但しｎｌが水素原子の場合はＢ２も水素原子であ
る。ｍはトランス配置の二重結合の数であり１または２
を示し、ｎはメチレンの数であり、２〜５の駐数を示す
。）で表わされるイミダゾール誘導体である。また本発
明は、一般式（ｆ） 〇 （式中Ｂｉは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水
素原子またはメチル基を示す。但しＢ１が水素原子の場
合はＲ２も水素原子である。ｍはトランス配置の二重結
合の数で必り１または２を示し、ｎはメチレンの数でめ
り、２〜５の整数を示す。）で表わされるイミダゾール
誘導体を含有するトロンｙ＋ｅキサンＡ２合成酵素阻害
剤である。
なわち本発明は一般式（Ｉ）（式中Ｌ１は水素原子また
はメチル＆を示し、′Ｂ２は水素原子またはメチル基を
示す、但しｎｌが水素原子の場合はＢ２も水素原子であ
る。ｍはトランス配置の二重結合の数であり１または２
を示し、ｎはメチレンの数であり、２〜５の駐数を示す
。）で表わされるイミダゾール誘導体である。また本発
明は、一般式（ｆ） 〇 （式中Ｂｉは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水
素原子またはメチル基を示す。但しＢ１が水素原子の場
合はＲ２も水素原子である。ｍはトランス配置の二重結
合の数で必り１または２を示し、ｎはメチレンの数でめ
り、２〜５の整数を示す。）で表わされるイミダゾール
誘導体を含有するトロンｙ＋ｅキサンＡ２合成酵素阻害
剤である。
■９発明の具体的睨明
本発明のイミダゾール誘導体は、下記式（１１（式中Ｂ
３ 、 Ｂ４はメチル基またはメトオキシメチル基を示
し、ｋはトランス配置の二重結合の数であり（］または
１を示す。但し、Ｂ３かメトオキシメチル基の場合はＢ
４はメトオキシメチル基である。）で表わされるアルデ
ヒド誘導体をテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメトキ
シエタンあるいはツメチルホルムアミド中において、又
はこれら溶媒を適宜混合して得られる混合浴媒中におい
て一般式冊 （式中ｔは２．３，４または５を示す）で表わされるホ
スホネート訪導体とナトリウム水素（Ｎａｐ）を用いて
反応させることにより得られる。
３ 、 Ｂ４はメチル基またはメトオキシメチル基を示
し、ｋはトランス配置の二重結合の数であり（］または
１を示す。但し、Ｂ３かメトオキシメチル基の場合はＢ
４はメトオキシメチル基である。）で表わされるアルデ
ヒド誘導体をテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメトキ
シエタンあるいはツメチルホルムアミド中において、又
はこれら溶媒を適宜混合して得られる混合浴媒中におい
て一般式冊 （式中ｔは２．３，４または５を示す）で表わされるホ
スホネート訪導体とナトリウム水素（Ｎａｐ）を用いて
反応させることにより得られる。
本発明のイミダゾール誘導体はトロンボキサンＡ２合成
酵素阻害剤の有効成分若しくは有効成分の１つとして使
用可能で、トロンカζキザンＡ２に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、
喘息またはｊン転移予防剤として使用され、投与址は一
般に成人１日量約３０〜６００岬でるり、必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に通
した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望ま
し７いが、静注も可能である。
酵素阻害剤の有効成分若しくは有効成分の１つとして使
用可能で、トロンカζキザンＡ２に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、
喘息またはｊン転移予防剤として使用され、投与址は一
般に成人１日量約３０〜６００岬でるり、必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に通
した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望ま
し７いが、静注も可能である。
本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、成剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体らるいは賦形剤の例と１−て炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム・でんぷん、しよ糖、
乳糖、メルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられ
る。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤
、シロッノのような赦剤とすることもできる。
いは賦形剤と混合され、錠剤、成剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体らるいは賦形剤の例と１−て炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム・でんぷん、しよ糖、
乳糖、メルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられ
る。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤
、シロッノのような赦剤とすることもできる。
本発明の化合物乞サイクロデキス） Ｕンで包接し安定
化することもできる。
化することもできる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例−１
アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−４−ヒＰロキシベン
ツアルデヒｒｔｏ、ｏｏｒを乾燥塩化メチレン８０−に
溶解しｆＣ溶液を氷冷し、これにジイソプロピルエチル
アミン１２．７１’を乾燥塩化メチレン１０ｆｎｔに溶
解した溶液と、クロルメチルメチルエーテル９．９２ｒ
を乾燥塩化メチレン１０ｔＩＬｔに溶解した溶液を順に
加えた。水冷下に１０分つづいて室温にて１時間反応さ
せた抜水を加え塩化メチレンで３回抽出した。抽出有機
層を水洗し無水５１酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して抽出残渣１３．７（ｌを得ｌζ。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より、３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ
）ベンツアルデヒド９、６２９を行文。
ツアルデヒｒｔｏ、ｏｏｒを乾燥塩化メチレン８０−に
溶解しｆＣ溶液を氷冷し、これにジイソプロピルエチル
アミン１２．７１’を乾燥塩化メチレン１０ｆｎｔに溶
解した溶液と、クロルメチルメチルエーテル９．９２ｒ
を乾燥塩化メチレン１０ｔＩＬｔに溶解した溶液を順に
加えた。水冷下に１０分つづいて室温にて１時間反応さ
せた抜水を加え塩化メチレンで３回抽出した。抽出有機
層を水洗し無水５１酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して抽出残渣１３．７（ｌを得ｌζ。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より、３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ
）ベンツアルデヒド９、６２９を行文。
一方、アルゴン雰囲気下、３−ブロモプロピオン酸メチ
ル５．００ ｔとイミダゾール４．４８ｒを乾燥トルエ
ン１００−に溶解し、加熱還流下に７０分反応させた。
ル５．００ ｔとイミダゾール４．４８ｒを乾燥トルエ
ン１００−に溶解し、加熱還流下に７０分反応させた。
放冷後トルエンを減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水溶液３０ｍｇを加えこれよりクロロホルム
にて３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−（イミダ
ゾール−１−イル）グロビオン酸メチル３，３９７ン得
た。
ＩＪウム水溶液３０ｍｇを加えこれよりクロロホルム
にて３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−（イミダ
ゾール−１−イル）グロビオン酸メチル３，３９７ン得
た。
つづいてアルゴン雰囲気下、メチルリン酸シアー
メチル０．９７ｒを乾燥テトラヒｒロフラン３〇−に溶
解した溶液に一７８℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン耐液（１，５５Ｍ ） ｓ、３ゴを添加した。同温度
で１時間反応させた後３−（イミダゾール−１−イル）
ゾロピオン酸メチル１．（ｌｏｌｉ’を乾燥テトラヒド
ロフラン５−に溶解しｆｃ溶液を加えた。つづいて−７
８℃にて３時間室温にて１０時間反応させた後、水冷下
に飽和塩化アンモニウム水浴液５−を加えた。これより
クロロホルム・メタノール９対１混合溶媒で３回抽出し
た。抽出有機層を飽第１食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して抽出残渣１．
１ Ｏｒを得ｆｃ、該残法をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール１９対１
浴出画分より２−オキソ−４−（イミダゾール−１−イ
ル）ブチルリン酸ソメチ／１１５８５１ダ馨得た。
解した溶液に一７８℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン耐液（１，５５Ｍ ） ｓ、３ゴを添加した。同温度
で１時間反応させた後３−（イミダゾール−１−イル）
ゾロピオン酸メチル１．（ｌｏｌｉ’を乾燥テトラヒド
ロフラン５−に溶解しｆｃ溶液を加えた。つづいて−７
８℃にて３時間室温にて１０時間反応させた後、水冷下
に飽和塩化アンモニウム水浴液５−を加えた。これより
クロロホルム・メタノール９対１混合溶媒で３回抽出し
た。抽出有機層を飽第１食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して抽出残渣１．
１ Ｏｒを得ｆｃ、該残法をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール１９対１
浴出画分より２−オキソ−４−（イミダゾール−１−イ
ル）ブチルリン酸ソメチ／１１５８５１ダ馨得た。
アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含量６０％
） １６０ ｒｒｑを乾燥ベンゼン２５−に懸濁し、水
冷下、乾燥ベンゼン１０−および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２．５コの混合溶媒に溶解した２−オキソ
−４−（イミダゾール−１−イル）ブチルリン酸ジメチ
ル２．０ Ｏｆを滴下し、５分間攪拌した。この混合物
に３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツアル
デヒド６５０〜を乾燥ベンゼン１０−に溶解した溶液を
滴下ｔ７、室温にて１６時間、４０℃で５時間反応させ
た。
） １６０ ｒｒｑを乾燥ベンゼン２５−に懸濁し、水
冷下、乾燥ベンゼン１０−および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２．５コの混合溶媒に溶解した２−オキソ
−４−（イミダゾール−１−イル）ブチルリン酸ジメチ
ル２．０ Ｏｆを滴下し、５分間攪拌した。この混合物
に３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツアル
デヒド６５０〜を乾燥ベンゼン１０−に溶解した溶液を
滴下ｔ７、室温にて１６時間、４０℃で５時間反応させ
た。
水冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出を行なった。
クロロホルムにて抽出を行なった。
有機層を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後、
ｉｓを減圧留去し、得られた残渣２．１０５ｙをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・
メタノール９９対１溶出画分より１−〔３−メトキシ−
４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−（イミダゾ
ール−１−イル）−１−ペンテン−３−オン４（）５ダ
を得た。
ｉｓを減圧留去し、得られた残渣２．１０５ｙをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・
メタノール９９対１溶出画分より１−〔３−メトキシ−
４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−（イミダゾ
ール−１−イル）−１−ペンテン−３−オン４（）５ダ
を得た。
アルゴン雰囲気下、該化合物２６４■な８０優酢酸水溶
液５ｄに旙解し、２．５時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮し、得られた残ｔｌ ３００ ｒｎｇをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル
ム−メタノール９９刻１乃至９８対２＠出画分より、１
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（
イミダゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−オン１
２６ηを得た。このものの物理学的データは下記式（Ｍ
の構造を支持・する。
液５ｄに旙解し、２．５時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮し、得られた残ｔｌ ３００ ｒｎｇをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル
ム−メタノール９９刻１乃至９８対２＠出画分より、１
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（
イミダゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−オン１
２６ηを得た。このものの物理学的データは下記式（Ｍ
の構造を支持・する。
１１ｉ ｖＫＢｒ ＩＤＩ”）： １６６ （１
］Ｔ］ａＸ １王（−ＮＭＩ（（：ｉメタノール）δ（ｐｐｍ） ：
３．１７ （２Ｈ。
］Ｔ］ａＸ １王（−ＮＭＩ（（：ｉメタノール）δ（ｐｐｍ） ：
３．１７ （２Ｈ。
ｔ 、 Ｊ ＝６Ｉ−１ｚ ）、３．８７（３Ｅ、ｓ）
、４．３３（２Ｈ。
、４．３３（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝（５Ｈｚ）、６．６６ （Ｉ Ｆｌ 、 ｄ
、 Ｊ＝１６Ｈｚ ）、６．７８〜８．６８（７Ｉう）
。
、 Ｊ＝１６Ｈｚ ）、６．７８〜８．６８（７Ｉう）
。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ２７２ （分子イオンビーク）実
施例−２ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、４−ブロモ
酪酸エテルより２−オキソ−５−（イミダゾール−１−
イル）ペンチルリン酸ヅメチルを製した。
施例−２ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、４−ブロモ
酪酸エテルより２−オキソ−５−（イミダゾール−１−
イル）ペンチルリン酸ヅメチルを製した。
つづいてアルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含
量６０ ％ ） ５０■を乾燥デトラヒドロフラン２．
５艷に懸濁し水冷下、これに、２−オキソ−５−（イミ
ダゾール−１−イル）ペンチルリン酸ヅメチル３２０
ｙｏｙを乾燥テトラヒドロフラン２−に溶解した溶液を
加えた。、０℃で５０分反応後、３−メトキシ−４−（
メトキシメトキシ）ベンツアルデヒド２４２■を乾燥テ
トラヒドロ７ラン２−に溶解した溶液を加え０ ’Ｃで
１（）分間つづいて室温にて１２時間反応させた。反応
混液を再び氷冷し飽オｌ塩化アンモニウム水溶液を加え
て、これよりクロロホルムで３回抽出した。抽出有機層
を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して抽出残渣４１１〜ヲ得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メ
タノール９８対２溶出画分より１−［３−メトキシ−４
＝（メトキシメトキシ）フェニル〕−６−（イミダゾー
ル−１−イル）−１−ヘキセン３−オン２９１１ｎｆを
得た。
量６０ ％ ） ５０■を乾燥デトラヒドロフラン２．
５艷に懸濁し水冷下、これに、２−オキソ−５−（イミ
ダゾール−１−イル）ペンチルリン酸ヅメチル３２０
ｙｏｙを乾燥テトラヒドロフラン２−に溶解した溶液を
加えた。、０℃で５０分反応後、３−メトキシ−４−（
メトキシメトキシ）ベンツアルデヒド２４２■を乾燥テ
トラヒドロ７ラン２−に溶解した溶液を加え０ ’Ｃで
１（）分間つづいて室温にて１２時間反応させた。反応
混液を再び氷冷し飽オｌ塩化アンモニウム水溶液を加え
て、これよりクロロホルムで３回抽出した。抽出有機層
を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して抽出残渣４１１〜ヲ得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メ
タノール９８対２溶出画分より１−［３−メトキシ−４
＝（メトキシメトキシ）フェニル〕−６−（イミダゾー
ル−１−イル）−１−ヘキセン３−オン２９１１ｎｆを
得た。
蚊化合物を実施例−１で１−〔３−メトキシ−４−（メ
トキシメトキシ）フェニル］ −５−（イミダゾール−
１−イル）−１−ペンラン−３−オンについて行なった
のと同様の処理に付し、１−（３−メ）＊シー４−ヒＰ
ロキシフェニル）−６−（イミダゾール−１−イル）−
１−ヘキセン−３−オンを得た。このものの物理化学的
データは下記式（■の構造を支持する。
トキシメトキシ）フェニル］ −５−（イミダゾール−
１−イル）−１−ペンラン−３−オンについて行なった
のと同様の処理に付し、１−（３−メ）＊シー４−ヒＰ
ロキシフェニル）−６−（イミダゾール−１−イル）−
１−ヘキセン−３−オンを得た。このものの物理化学的
データは下記式（■の構造を支持する。
ＩＦ ｖＫＢｒ（（１−’） ： １６８５ａｘ
１Ｈ−Ｎ■（重メタノール二重クロロホルムー１対１）
δ（ｐｐｍ） ： ２．００−２．８６ （４１Ｂ）、
３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．０８ （，３Ｈ、ｓ ）、６．５３（１Ｂ、
ｄ、、Ｔ＝１６１８ｚ）、６．７０〜７．５０ （７Ｅ
）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ２８６ （分子イオンビー
ク）実施例−３ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、６−ブロモ
ヘキサン酸メチルより２−オキソ−７−（イミダゾール
−１−イル）へブチルリン酸ツメチルを製した。該化合
物と３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツア
ルデヒドを用い実施例−２と同様の反応馨行ない、１−
（３−メドキシー４−ヒドロキシフェニル）−８−（イ
ミダゾール−１−イル）−１−オクテン−３−オンを得
た。このものの物理化学的ｒ−タは下記式（■の構造を
支持する。
δ（ｐｐｍ） ： ２．００−２．８６ （４１Ｂ）、
３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．０８ （，３Ｈ、ｓ ）、６．５３（１Ｂ、
ｄ、、Ｔ＝１６１８ｚ）、６．７０〜７．５０ （７Ｅ
）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ２８６ （分子イオンビー
ク）実施例−３ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、６−ブロモ
ヘキサン酸メチルより２−オキソ−７−（イミダゾール
−１−イル）へブチルリン酸ツメチルを製した。該化合
物と３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツア
ルデヒドを用い実施例−２と同様の反応馨行ない、１−
（３−メドキシー４−ヒドロキシフェニル）−８−（イ
ミダゾール−１−イル）−１−オクテン−３−オンを得
た。このものの物理化学的ｒ−タは下記式（■の構造を
支持する。
ＩＲν澁Ｚ３げ’）： １６９０．１６６０．１６００
１８−ＮＭＲ（重りｏａホルム） ａ （ｐｐｍ） ：
２．７０（２Ｈ。
１８−ＮＭＲ（重りｏａホルム） ａ （ｐｐｍ） ：
２．７０（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．（１
５（２Ｈ。
５（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６２（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ
）、６．８〜７．７（７Ｂ） ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ： ３１４ （分子イオンビーク）実
施例−４ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、３．４−ジ
ヒドロキシペンツアルデヒドよす３．４−ソ（メトキシ
メトキシ）ペンツアルデヒｌ′ｙ。
）、６．８〜７．７（７Ｂ） ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ： ３１４ （分子イオンビーク）実
施例−４ 実施例−１に述べられた製法と同様にして、３．４−ジ
ヒドロキシペンツアルデヒドよす３．４−ソ（メトキシ
メトキシ）ペンツアルデヒｌ′ｙ。
製した。つづいて２−オキソ−５−（イミダゾール−１
−イル）ペンチルリン酸ツメチルと該アルデヒド体を用
いて実施例−２と同様の反応により１− （３，４−ソ
ヒドロキシフェニル）−６−（イミダゾール−１−イル
）−１−ヘキセン−３−オンを得た。このものの物理化
学的データは下記代部の構造を支持する。
−イル）ペンチルリン酸ツメチルと該アルデヒド体を用
いて実施例−２と同様の反応により１− （３，４−ソ
ヒドロキシフェニル）−６−（イミダゾール−１−イル
）−１−ヘキセン−３−オンを得た。このものの物理化
学的データは下記代部の構造を支持する。
工ＲニジＫＢｒＩｃＩｎ−１）： １６５５，１６２０
，１５９０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｆｉメタノール、重クロロホルム１対１
）δ（９１１ｍ） ： ２．１０ （２Ｂ 、 ｑｕｉ
ｎｔ、、 Ｊ＝７Ｈｚ ）、２．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．０７ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７ ）１ｚ
）、６．５３ （ＩＨ、ｄ 、 、Ｔ ＝１６Ｈｚ
）、６．８０〜７．６０ （７Ｂ ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ’、 ２７２ （分子イオンビーク
）、２０４実施例−５ 実施例−１に述べられた製法と同様にして３−メトキシ
−４−ヒドロキシ桂皮アルデヒドより３−メトキシ−４
−（メトキシメトキシ）桂皮アルガヒｒを製した。つづ
いて２−オキソ−４−（イミダゾール−１−イ／Ｉ／）
ブチルリン酸ツメチルと該アルデヒド体を用いて、実施
例＝１と同様の反比により１−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−７−（イミダゾール−１−イル）
−１，３−ヘゾタソエンー５−オンヲ得た。このものの
物理化学的データは下記式（■）の構造を支持する。
，１５９０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｆｉメタノール、重クロロホルム１対１
）δ（９１１ｍ） ： ２．１０ （２Ｂ 、 ｑｕｉ
ｎｔ、、 Ｊ＝７Ｈｚ ）、２．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．０７ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７ ）１ｚ
）、６．５３ （ＩＨ、ｄ 、 、Ｔ ＝１６Ｈｚ
）、６．８０〜７．６０ （７Ｂ ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ’、 ２７２ （分子イオンビーク
）、２０４実施例−５ 実施例−１に述べられた製法と同様にして３−メトキシ
−４−ヒドロキシ桂皮アルデヒドより３−メトキシ−４
−（メトキシメトキシ）桂皮アルガヒｒを製した。つづ
いて２−オキソ−４−（イミダゾール−１−イ／Ｉ／）
ブチルリン酸ツメチルと該アルデヒド体を用いて、実施
例＝１と同様の反比により１−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−７−（イミダゾール−１−イル）
−１，３−ヘゾタソエンー５−オンヲ得た。このものの
物理化学的データは下記式（■）の構造を支持する。
ＪＲｖＫＢｒ（ｃｒｒＬ−’）： １６５５．１６２０
．１５９５゜ｌＴ］ａＸ １５８０．１５７５，１５１０ １Ｂ３−ＮＭｌ：ｌ（重クロロホルム・１メタノール２
対１）δ （ｐ’ｐτｎ） ： ３．１２ （２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ３．９０（３Ｈ。
．１５９５゜ｌＴ］ａＸ １５８０．１５７５，１５１０ １Ｂ３−ＮＭｌ：ｌ（重クロロホルム・１メタノール２
対１）δ （ｐ’ｐτｎ） ： ３．１２ （２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ３．９０（３Ｈ。
Ｓ）、４．３３ （２Ｅ 、 ｔ 、 Ｊ＝７ＥＺ）、
６．１２（１Ｂ。
６．１２（１Ｂ。
ｄ ＋ Ｊ−１５Ｈｚ ）、６．７〜７．６ （９Ｂ
）ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ２９８ （分子イオンビーク）
、２３０．６８実施例−６ アルゴン雰囲気下、６０％油性水素化すトリウム２４
ｍｇを乾燥パフ４フ５ｍｅＶｃ懸濁し、水冷下、２−オ
キソ−５−（イミダゾール−１−イル）ペンチルリン酸
ジメチル３１２７１１ｉｉ１の乾燥テトラヒドロ７うｙ
（０，５＋＋ｉ 浴液を６４下し、１０分間攪拌した
。この溶液に３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）
−桂皮アルデヒド１０９ｉｖを乾燥ベンゼン（２−）に
溶解した溶液を滴下し、室温にて１８時間反応させた。
）ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ２９８ （分子イオンビーク）
、２３０．６８実施例−６ アルゴン雰囲気下、６０％油性水素化すトリウム２４
ｍｇを乾燥パフ４フ５ｍｅＶｃ懸濁し、水冷下、２−オ
キソ−５−（イミダゾール−１−イル）ペンチルリン酸
ジメチル３１２７１１ｉｉ１の乾燥テトラヒドロ７うｙ
（０，５＋＋ｉ 浴液を６４下し、１０分間攪拌した
。この溶液に３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）
−桂皮アルデヒド１０９ｉｖを乾燥ベンゼン（２−）に
溶解した溶液を滴下し、室温にて１８時間反応させた。
水冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて３回抽出ケ行った。有機層を水洗し、
無Ｘ硫酸すトリウムにて乾祿後、温媒を減圧留去し、得
られた残渣４５１ ｍｆをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、りｒＪロホルムーメタノール（１９９
対１乃至９９対ｌ）浴出画分より、ｌ−Ｃ：３−メトキ
ン−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−８−（イミ
ダゾール−１−イル） −１，３−オクタツエン−５−
オン９１■を得た。該化合物を実施例−１で１−〔３−
メドΦシー４−（メトキシメトキシ）フェニル〕−５−
（イｔダシールー１−イＡ／） −１−ペンテン−３−
オンについて行なったのと同様の処理に付し１−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−８−（イミダゾ
ール−１−イル）−１゜３−オクタジエン−５−オンを
得た。このものの物理化学的データは下記式函の構造を
支持する。
クロロホルムにて３回抽出ケ行った。有機層を水洗し、
無Ｘ硫酸すトリウムにて乾祿後、温媒を減圧留去し、得
られた残渣４５１ ｍｆをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、りｒＪロホルムーメタノール（１９９
対１乃至９９対ｌ）浴出画分より、ｌ−Ｃ：３−メトキ
ン−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−８−（イミ
ダゾール−１−イル） −１，３−オクタツエン−５−
オン９１■を得た。該化合物を実施例−１で１−〔３−
メドΦシー４−（メトキシメトキシ）フェニル〕−５−
（イｔダシールー１−イＡ／） −１−ペンテン−３−
オンについて行なったのと同様の処理に付し１−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−８−（イミダゾ
ール−１−イル）−１゜３−オクタジエン−５−オンを
得た。このものの物理化学的データは下記式函の構造を
支持する。
ＩＲ、ＫＪ：ｌｒｃｍ７１ ：１６８０，１６１０，
１５８０，１５７０ａｘ ’Ｅ−ＮＭＲ（Ｎジメチルスルホキシド）δｐｐｍ ：
１．９３ （２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ Ｊ ＝６Ｅｚ ）
、３．７８ （３Ｂ３ 。
１５８０，１５７０ａｘ ’Ｅ−ＮＭＲ（Ｎジメチルスルホキシド）δｐｐｍ ：
１．９３ （２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ Ｊ ＝６Ｅｚ ）
、３．７８ （３Ｂ３ 。
Ｓ）、３．９７（２Ｅ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．１３（
１）］。
１）］。
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６０−７．２３ （８Ｂ）、
７，５２（ｌＨ，ｂｒｓ、） ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３１２ （分子イオンビーク）実
施例−７ ２−オキソ−７−（イミダゾール−１−イル）へジチル
リン酸ヅメチルと３−メトキシ−４−（メトキシメトキ
シ）桂皮アルデヒドを用い実施例−１と同様の反応によ
り１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１
０−（イミダゾール−１−イル） −１，３−デカジエ
ン−５−オンを得た。このものの物理化学的データは下
記式（Ｘ）の構造な支持する。
７，５２（ｌＨ，ｂｒｓ、） ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３１２ （分子イオンビーク）実
施例−７ ２−オキソ−７−（イミダゾール−１−イル）へジチル
リン酸ヅメチルと３−メトキシ−４−（メトキシメトキ
シ）桂皮アルデヒドを用い実施例−１と同様の反応によ
り１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１
０−（イミダゾール−１−イル） −１，３−デカジエ
ン−５−オンを得た。このものの物理化学的データは下
記式（Ｘ）の構造な支持する。
ＫＢｒ −１
１Ｒνｒｎａｘ （ａｔ ） ： １６９０１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｌｉジクロロルム・重メタノール２対１）δ（ｐｐ
ｍ）： ２．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９
３（３Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｅ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
６．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６〜７．７
（９）］ ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３４０ （分子
イオンピーク）試験例 トロン７２キサンＡ２合成酵累阻害活性の測定３．８チ
クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射器？用い
てラット腹部大動脈より９容の血［’＆採取する。遠心
分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿にその１
．／ｉｎ容の７７ ｍＭＥＤＴＡ溶液を加えよく混合後
、室温にて２５００同転／分、１０分間遠心分離操作を
行う。上清を捨て洗浄液、（塩化ナトリウム１３４ｍＭ
、 ） ＩＪスアミノメタン１５ｍＭ ＥＤＴＡ １
ｍＭ Ｄ−グルコース５ｍＭを再留水に溶解し、１
規定塩化水素で−１７，４に調整したもの）約３−で血
小板を再懸濁し、室温にて２０００回転／分、１０分間
遠心分離する。上清を捨て沈澱している血小板Ｙ ｐＨ
８，０リン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数を１．Ｘ１０
６個／μｔに調整する。
Ｒ（ｌｉジクロロルム・重メタノール２対１）δ（ｐｐ
ｍ）： ２．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９
３（３Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｅ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
６．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６〜７．７
（９）］ ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３４０ （分子
イオンピーク）試験例 トロン７２キサンＡ２合成酵累阻害活性の測定３．８チ
クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射器？用い
てラット腹部大動脈より９容の血［’＆採取する。遠心
分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿にその１
．／ｉｎ容の７７ ｍＭＥＤＴＡ溶液を加えよく混合後
、室温にて２５００同転／分、１０分間遠心分離操作を
行う。上清を捨て洗浄液、（塩化ナトリウム１３４ｍＭ
、 ） ＩＪスアミノメタン１５ｍＭ ＥＤＴＡ １
ｍＭ Ｄ−グルコース５ｍＭを再留水に溶解し、１
規定塩化水素で−１７，４に調整したもの）約３−で血
小板を再懸濁し、室温にて２０００回転／分、１０分間
遠心分離する。上清を捨て沈澱している血小板Ｙ ｐＨ
８，０リン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数を１．Ｘ１０
６個／μｔに調整する。
こうして得られた洗浄血小板ントロンポキサンＡ２合成
酵素源とする。
酵素源とする。
アラキドン酸３μｙ、１４Ｃ標識アラキｒン酸０．２μ
Ｃ１（１μｔ）を共栓付試験管に入れ、プロピレンクリ
コール／エタノール混合液（１：３容）を１滴加え窒素
ガス下でエタノールを蒸発させる。ここに検体溶液を５
０μを加え、さらに洗浄血小板を４５０μを加え、３７
℃で３分間反応させる。
Ｃ１（１μｔ）を共栓付試験管に入れ、プロピレンクリ
コール／エタノール混合液（１：３容）を１滴加え窒素
ガス下でエタノールを蒸発させる。ここに検体溶液を５
０μを加え、さらに洗浄血小板を４５０μを加え、３７
℃で３分間反応させる。
氷冷しなから１規定塩化水素１滴を加え−を２〜３にす
る。酢酸エチル２−を加え１０分間振とう抽出を行い４
℃で２５００回転／分、１０分間遠心分離を行う。
る。酢酸エチル２−を加え１０分間振とう抽出を行い４
℃で２５００回転／分、１０分間遠心分離を行う。
上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を１００μｔエタノ
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製６０Ｆ２５
４）に金蓋スポットする◎展開溶媒（クロロホルム／メ
タノール／酢酸／水＝７０：８：１：０．８）で約１８
ｃｒｒＬ展開後、ラジオクロマトスキャナーでトロンが
キサンＢ２（トロン鱈？キサンＡ２の非酵素的代謝物）
の放射活性を測定し阻害活性をみる。
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製６０Ｆ２５
４）に金蓋スポットする◎展開溶媒（クロロホルム／メ
タノール／酢酸／水＝７０：８：１：０．８）で約１８
ｃｒｒＬ展開後、ラジオクロマトスキャナーでトロンが
キサンＢ２（トロン鱈？キサンＡ２の非酵素的代謝物）
の放射活性を測定し阻害活性をみる。
（ンん千〇）
試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著名な
トロンボキサンＡ２合成酵素阻害活性を見出した。また
、表１に示さない本発明に係るイミダゾール誘導体につ
いても同様なトロンボキサンＡ２合成酵素阻害活性を有
することが確認された。尚、表中５０％阻害濃度とは本
発明に係るイミダゾール誘導体ン導入しない場合のトロ
ンボキサンＡ２生成量を１００チとした場合、該イミダ
ゾール誘導体の導入により前記トロンボキサンＡ２生成
量を５０−１で抑制する為に要したイミグゾール誘導体
溶液濃度を意味する。
トロンボキサンＡ２合成酵素阻害活性を見出した。また
、表１に示さない本発明に係るイミダゾール誘導体につ
いても同様なトロンボキサンＡ２合成酵素阻害活性を有
することが確認された。尚、表中５０％阻害濃度とは本
発明に係るイミダゾール誘導体ン導入しない場合のトロ
ンボキサンＡ２生成量を１００チとした場合、該イミダ
ゾール誘導体の導入により前記トロンボキサンＡ２生成
量を５０−１で抑制する為に要したイミグゾール誘導体
溶液濃度を意味する。
急性毒性
工Ｃ’Ｅ’ｌ系雄性マウス（６週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験乞行った。本発明の化合物のＬＤ
５ｏ位はいずれも３ｏｏｗｋ！／ｋｙ以上でおり、高い
安全性が確認された。
与による急性毒性試験乞行った。本発明の化合物のＬＤ
５ｏ位はいずれも３ｏｏｗｋ！／ｋｙ以上でおり、高い
安全性が確認された。
■１発明の効果
本発明によれば新規なイミダゾール日導体およびこれを
含有するトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤が提供され
る。
含有するトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤が提供され
る。
本発明の上記化合物はトロンボキサンＡ２合成酵素の作
用を阻害し、結果としてトロンがキサンＡ２生合成を顕
著に抑制するので、トロン７１？キサンＡ２に起因する
疾患、すなわち、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息叫の
予防剤として使用することができる。また、トロンがキ
サンＡ２は血小板凝集作用を有するが、ガン転移には血
小板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物はガ
ン転移予防剤としても使用することが期待できる。
用を阻害し、結果としてトロンがキサンＡ２生合成を顕
著に抑制するので、トロン７１？キサンＡ２に起因する
疾患、すなわち、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息叫の
予防剤として使用することができる。また、トロンがキ
サンＡ２は血小板凝集作用を有するが、ガン転移には血
小板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物はガ
ン転移予防剤としても使用することが期待できる。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
は水素原子またはメチル基を示す。但しＲ＾１が水素原
子の場合はＲ＾２も水素原子である。ｍはトランス配置
の二重結合の数であり１または２を示し、ｎはメチレン
の数であり２〜５の整数を示す。）で表わされるイミダ
ゾール誘導体。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
は水素原子またはメチル基を示す。但しＲ＾１が水素原
子の場合はＦ＾２も水素原子である。ｍはトランス配置
の二重結合の数であり１または２を示し、ｎはメチレン
の数であり２〜５の整数を示す。）で表わされるイミダ
ゾール誘導体を含有するトロンボキサンＡ＿２合成酵素
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60182439A JPS6242972A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60182439A JPS6242972A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6242972A true JPS6242972A (ja) | 1987-02-24 |
| JPH0530831B2 JPH0530831B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=16118288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60182439A Granted JPS6242972A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6242972A (ja) |
-
1985
- 1985-08-20 JP JP60182439A patent/JPS6242972A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0530831B2 (ja) | 1993-05-11 |
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