JPH0224269B2

JPH0224269B2 -

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Publication number: JPH0224269B2
Application number: JP22661185A
Authority: JP
Inventors: Michifumi Yaguchi; Katsumi Hotoda; Yoshihiro Hasegawa; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1990-05-29
Also published as: JPS6287570A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規なピリジン誘導体およびこれを含
有するトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤に関す
るものである。本発明によつて提供されるピリジ
ン誘導体は新規化合物であつて、強力なトロンボ
キサンA₂合成酵素阻害作用を有する。アラキド
ン酸の代謝産物であるトロンボキサンA₂
（TXA₂）はトロンボキサンA₂合成酵素の作用に
より生成され、血小板凝集、血管収縮、気管支収
縮などの強力な生理作用を有し、狭心症、心筋梗
塞、脳梗塞、気管支喘息などの発症に関与するこ
とが知られている。従つて本発明の化合物はこれ
らの疾患の予防に有効である。また、血小板凝集
がガンの転移にも関与していることが知られてお
り、本発明の化合物はガン転移の予防効果も期待
される。先行技術メチルイミダゾールにトロンボキサンA₂合成
阻害活性が示され〔Prostaglandins，第13巻，第
611〜618頁（1977）参照〕、その数他のイミダゾ
ール誘導体にもトロンボキサンA₂合成阻害活性
を示す抗血栓症剤が見い出されているが、必ずし
も満足すべき抗血栓症効果を示すものとは云い難
い。発明の目的本発明者等はピリジン誘導体を種々合成した結
果、本発明に係るピリジン誘導体が優れたトロン
ボキサンA₂合成酵素阻害作用を有することを見
い出し本発明を完成させるに至つた。従つて、本発明は新規なピリジン誘導体および
これを含有するトロンボキサンA₂合成酵素阻害
剤を提供することを目的とする。本発明に係るピ
リジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用、血管
収縮抑制作用、気管支収縮抑制作用を有し、血小
板凝集、血管収縮、気管支収縮に起因する疾患即
ち狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息等の予防剤と
して有用である。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（）〔式中、R¹は（）水素原子、（）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、（）フエニル基または置換フエニル基を表わ
し、該置換フエニル基は炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基、フツ素、クロルまたは臭素よりなる群
から選ばれる１〜２個の同一または相異なる置
換基を含んでいてもよい。Ｘは単結合またはカルボニル基を表わし、ｍ
は１または２を表わすが、Ｘがカルボニル基の
場合はｍは１を表わす。ｎは０〜６の整数を表
わし、Ｙは式―OCH₂CO₂R²または―CO₂R²
（式中、R²は水素原子、炭素数１〜３の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を表わす。）を示す。〕
で表わされるピリジン誘導体である。また本発明は、一般式（）〔式中、R¹は（）水素原子、（）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、（）フエニル基または置換フエニル基を表わ
し、該置換フエニル基は炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基、フツ素、クロルまたは臭素よりなる群
から選ばれる１〜２個の同一または相異なる置
換基を含んでいてもよい。Ｘは単結合またはカ
ルボニル基を表わし、ｍは１または２を表わす
が、Ｘがカルボニル基の場合はｍは１を表わ
す。ｎは０〜６の整数を表わし、Ｙは式―
OCH₂CO₂R²または―CO₂R²（式中、R²は水素
原子、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアル
キル基を表わす。）を表わす。〕で示されるピリ
ジン誘導体を含有するトロンボキサンA₂合成
酵素阻害剤である。尚、本発明においてトロンボキサンA₂合成酵
素阻害剤とは、トロンボキサンA₂合成酵素の作
用を阻害する働きを持つ製剤を意味する。発明の具体的説明本発明のピリジン誘導体は下記式（）（式中、R¹の定義は式（）と同じ）で示さ
れるカルボニル化合物をテトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、ジメトキシエタンあるいはジメチルホル
ムアミド中において、又はこれら溶媒を適宜混合
して得られる混合溶媒中において一般式（）（式中、ｎは０〜６の整数を表わし、R³はメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基または第三ブチル基を表わす）で示
されるホスホネート誘導体または一般式（）（式中、R⁴はメチル基またはエチル基を表わ
す）で示されるホスホネート誘導体とナトリウム
水素（NaH）を用いて反応させることにより得
られる化合物を各々通常の方法を用いて、式
（）のピリジン誘導体に導く。本発明のピリジン誘導体はトロンボキサンA₂
合成酵素阻害剤の有効成分若しくは有効成分の１
つとして使用可能で、トロンボキサンA₂に起因
する疾患であれば有効に作用するが、特に狭心
症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息またはガン転移予防
剤として使用され、投与量は一般に成人１日量約
10〜800mgであり、必要により１〜３回に分けて
投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望まし
いが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、メチルリン酸ジメチル4.5
mlを乾燥テトラヒドロフラン210mlに溶解した溶
液に−70℃にてｎ―ブチルリチウム―ヘキサン溶
液（1.55M）29mlを滴下した。同温度で１時間反
応させた後、アジピン酸ジエチル29mlを添加し
た。−70℃で30分反応させた後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で加え室温に戻した。テトラヒドロ
フランを減圧留去後、得られた残渣をジクロロメ
タンにて抽出を行なつた。有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、
得られた残渣41ｇをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル溶出画分より、７―
ジメチルホスフオノ―６―オキソヘプタン酸エチ
ル4.1ｇを得た。アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含
量60％）132mgを乾燥ベンゼン８mlに懸濁し、氷
冷下、乾燥ベンゼン８mlに溶解した７―ジメチル
ホスフオノ―６―オキソヘプタン酸エチル764mg
を滴下し、30分間撹拌した。この混合物に乾燥ベ
ンゼン８mlに溶解したニコチンアルデヒド292mg
を室温にて滴下し、30分間反応させた。氷冷下、
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンにて抽出を行なつた。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣568mgをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン・酢酸エチル
１：１溶出画分より（7E）―６―オキソ―８―
（３―ピリジル）―７―オクテン酸エチル180mgを
得た。アルゴン雰囲気下、該化合物168mgをメタノー
ル８mlに溶解した溶液に水素化ホウ素ナトリウム
56mgを−10℃にて添加し、30分間反応させた。氷
冷下、過剰のアセトンを加えた後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を
行なつた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣170
mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル溶出画分より、（7E）―６―ヒド
ロキシ―８―（３―ピリジン）―７―オクテン酸
エチル152mgを得た。アルゴン雰囲気下、該化合物111mgを乾燥テト
ラヒドロフラン９mlに溶解した溶液に氷冷下、ト
リエチルアミン848mgを添加後、塩化メタンスル
ホニル481mgを滴下した。この混合物を室温で16
時間反応させた後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出を行なつ
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣110mgを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン・酢酸エチル９：１溶出画分より（5E，
7E）―８―（３―ピリジル）―５，７―オクタ
ジエン酸エチル60mgを得た。アルゴン雰囲気下、
エタノール３mlに溶解した該化合物54mgに室温に
て2N―水酸化カリウム水溶液420μlを加え３時間
反応させた。氷冷下、塩酸水溶液を加え中和し、
クロロホルムにて抽出を行なつた。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣45mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル溶出留分よ
り（5E，7E）―８―（３―ピリジル）―５，７
―オクタジエン酸（）33mgを得た。このものの
赤外吸収スペクトルデータ、質量分析データを以
下に示す。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：1710 MS（ｍ／ｚ）：217（分子イオンピーク）、158，
144，92 実施例２実施例１と同様な方法により得られた（7E）
―６―オキソ―８―（３―ピリジル）―７―オク
テン酸エチル140mgをアルゴン雰囲気下、エタノ
ール15mlに溶解した溶液に室温下、1N―水酸化
ナトリウム水溶液２mlを加え２時間反応させた。
氷冷下、反応液に塩酸水溶液を加え中和し、クロ
ロホルムにて抽出を行なつた。有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去
し、得られた残渣50mgをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム・メタノール
99：１溶出画分より（7E）―６―オキソ―８―
（３―ピリジル）―７―オクテン酸（）45mgを
得た。このものの赤外吸収スペクトルデータ、質
量分析データを以下に示す。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：1710，1690 MS（ｍ／ｚ）：233（分子イオンピーク）、174，
146，132，104 実施例３アルゴン雰囲気下、50％油性水素化ナトリウム
3.93ｇの乾燥テトラヒドロフラン（100ml）懸濁
液に、氷冷下、トリエチル―４―ホスホノクロト
ネート18.2mlの乾燥テトラヒドロフラン（50ml）
溶液を25分を要し滴下後、１時間撹拌した。３―
ベンゾイルピリジン10.0ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン（50ml）溶液を20分を要し滴下した後、室温
にて16時間反応させた。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて
抽出を行つた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣26.5
ｇをアルミナカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン溶出画分より５―フエニル―５―（３―
ピリジル）―２，４―ペンタジエン酸エチルエス
テル9.605ｇを得た。該化合物8.00ｇの水―メタノール（４対５）
180ml溶液に水酸化ナトリウム5.73ｇを加え２時
間加熱還流させた。メタノールを減圧留去後、水
で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を氷冷下、
３規定塩酸水溶液にてPH４とした後、クロロホル
ムにて抽出を行つた。有機層を水洗後無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥、減圧濃縮し得られた残渣
7.985ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム対メタノール（99対１）溶
出画分より、（2E，4E）―５―フエニル―５―
（３―ピリジル）―ペンタジエン酸3.24ｇを得た。
また、クロロホルム対メタノール（99対１乃至97
対３）溶出画分より、（2E，4Z）―５―フエニル
―５―（３―ピリジル）ペンタジエン酸3.15ｇを
得、このものの構造はメタノール―アセトンより
再結晶化したものの単結晶Ｘ線構造解析により決
定した。即ち、結晶系は斜方晶系、空間群はP2，
２，２、格子の大きさはａ＝10.124Å、ｂ＝
19.510Å、ｃ＝6.925Å、格子中の構造単位の数
は４であつた。これらの化合物の物理化学的デー
タは、それぞれ下記式（），（）の構造を支持
する。 MS（ｍ／ｅ）：251（分子イオンピーク）、206 IRν^KBr _naxcm^-1：1700 ¹H―NMR（重ピリジン）δppm：6.47（1H，
ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.96（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz） ¹H―NMR（重ピリジン）δppm：6.40（1H，
ｄ，Ｊ＝14.5Hz）、6.97（1H，ｄ，Ｊ＝11.5
Hz）実施例４アルゴン雰囲気下、（2E，4E）―５―フエニル
―５―（３―ピリジル）ペンタジエン酸729mgを
乾燥メタノール14mlに溶解、室温にてトリメチル
シリルクロライド886μlを加え、17時間反応させ
た。氷冷下、反応液に炭酸水素ナトリウム586mg
の水溶液15mlを加え撹拌後、塩化メチレンにて抽
出を行つた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣810mg
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム溶出画分より、（2E，4E）―５―フ
エニル―５―（３―ピリジル）ペンタジエン酸メ
チルエステル736mgを得た。アルゴン雰囲気下、該化合物730mgの乾燥トル
エン（15ml）溶液に−40℃にて1.5Mジイソブチ
ルアルミニウムハイドライドのトルエン溶液4.7
mlを加え、30分撹拌した。反応液にメタノール６
mlを加え室温に戻し、水、酢酸エチルを加え30分
撹拌後、不溶物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣732
mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン対酢酸エチル（１対４乃至１対１）
溶出画分より、（2E，4E）―５―フエニル―５―
（３―ピリジル）ペンタジエン―１―オール626mg
を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物622mgの塩化メチ
レン12ml溶液に室温にてテトラブチルアンモニウ
ムハイドロジエンサルフエート89mg及び50％水酸
化ナトリウム水溶液2.6mlを加え撹拌。ブロモア
セトニトリル435mgの塩化メチレン（３ml）溶液
を２分を要し滴下後2.5時間反応させた。反応液
を氷冷下、２規定塩酸水溶液にて中性とした後、
塩化メチレンにて抽出を行つた。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
減圧濃縮し、得られた残渣948mgをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン対酢酸
エチル（95対５乃至９対１）溶出画分より、
（2E，4E）―５―フエニル―５―（３―ピリジ
ル）ペンタジエン―１―オキシアセトニトリル
395mgを得た。アルゴン雰囲気下、該化合物393mgの水―エタ
ノール（１対２）12ml溶液に86％水酸化カリウム
662mgを加え、30分間加熱還流させた。反応液を
氷冷下、１規定塩酸水溶液にてPH４とした後、ク
ロロホルム対メタノール（４対１）にて抽出を行
つた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣320mgをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに対し、クロロ
ホルム対メタノール（97対３乃至95対５）溶出画
分より、（2E，4E）―５―フエニル―５―（３―
ピリジル）ペンタジエン―１―オキシ―酢酸
（）200mgを得た。以下にこのものの重量及び赤外吸収スペクトル
データを示す。 MS（ｍ／ｚ）：295（分子イオンピーク）、208，
206 IRν^neat _naxcm^-1：1720 実施例５実施例４と同様の方法により、（2E，4Z）―５
―フエニル―５―（３―ピリジル）ペンタジエン
酸（）より、（2E，4Z）―５―フエニル―５―
（３―ピリジル）ペンタジエン―１―オキシ酢酸
（）を得た。以下に重量及び赤外吸収スペクト
ルデータを示す。 MS（ｍ／ｚ）：295（分子イオンピーク）、208，
206 IRν^neat _naxcm^-1：1730 実施例６アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含
量60％）155mgを乾燥テトラヒドロフラン10mlに
懸濁し、氷冷下、乾燥テトラヒドロフラン10mlに
溶解した７―ジメチルホスフオノ―６―オキソヘ
プタン酸エチル1.1ｇを滴下し、30分間撹拌した。
この混合物に乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解
した３―ベンゾイルピリジン567mgを添加し、16
時間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出を
行なつた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
1.421ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ヘキサン・酢酸エチル２：１溶出画分よ
り６―オキソ―８―フエニル―８―（３―ピリジ
ル）―７―オクテン酸エチルの低極性異性体
（XI）345mgおよび高極性の異性体（XII）262mgを
得た。これらの化合物（XI）および（XII）の核磁
気共鳴スペクトルデータを以下に示す。 ¹H―NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：1.23
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.10（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、6.69（1H，ｓ） ¹H―NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：1.19
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.06（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、6.48（1H，ｓ）アルゴン雰囲気下、エタノール10mlに溶解した
該化合物（XI）130mgに室温にて1N―水酸化ナト
リウム水溶液1.6mlを加え２時間反応させた。氷
冷下、塩酸水溶液にて中和し、クロロホルムで抽
出を行なつた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、一方の異性
体６―オキソ―８―フエニル―８―（３―ピリジ
ル）―７―オクテン酸（）90mgを得た。この
ものの質量分析データを以下に示す。 MS（ｍ／ｚ）：309（分子イオンピーク）、208，
180 同様な方法により該化合物（XII）より他方の異
性体６―オキソ―８―フエニル―８―（３―ピリ
ジル）―７―オクチン酸（XI）を得た。このも
のの質量分析データを以下に示す。 MS（ｍ／ｚ）：309（分子イオンピーク）、208，
180 実施例７アルゴン雰囲気下、実施例６と同様な方法によ
り得られる６―オキソ―８―フエニル―８―（３
―ピリジル）―７―オクテン酸エチル363mgをメ
タノール18mlに溶解した溶液に水素化ホウ素ナト
リウム90mgを−10℃にて添加し、20分間反応させ
た。氷冷下、過剰のアセトンを加えた後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽
出を行なつた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残
渣360mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン・酢酸エチル１：１溶出画分よ
り６―ヒドロキシ―８―フエニル―８―（３―ピ
リジル）―７―オクテン酸エチル329mgを得た。アルゴン雰囲気下、該化合物309mgを乾燥ジメ
チルスルホキシド６mlに溶解し２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン・
酢酸エチル３：１の溶出画分より８―フエニル―
８―（３―ピリジル）―５，７―オクタジエン酸
エチルの低極性異性体（）102mgおよび高極
性異性体（）96mgを得た。アルゴン雰囲気下、エタノール８mlに溶解した
該化合物（）88mgに室温にて1N―水酸化ナ
トリウム水溶液１mlを加え３時間反応させた。氷
冷下、塩酸水溶液にて中和し、クロロホルムで抽
出を行なつた。有機層を水洗し無水流酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣80
mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール99：１の溶出画分
より８―フエニル―８―（３―ピリジル）―５，
７―オクタジエン酸（）72mgを得た。このも
のの赤外吸収スペクトルおよび質量分析データを
以下に示す。 IRν^neat _naxcm^-1：1710 MS（ｍ／ｚ）：293（分子イオンピーク）、234，
206 同様な方法により該化合物（）より他方の
異性体８―フエニル―８―（３―ピリジル）―
５，７―オクタジエン酸（）を得た。このも
のの赤外吸収スペクトルおよび質量分析データを
以下に示す。 IRν^neat _naxcm^-1：1710 MS（ｍ／ｚ）：293（分子イオンピーク）、234，
206 試験例トロンボキサンA₂合成酵素阻害活性の測定 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてラツト腹部大動脈より９容の血
液を採取する。遠心分離により多血小板血漿を得
る。多血小板血漿にその1/10容の77mM EDTA
溶液を加えよく混合液、室温にて2500回転／分、
10分間遠心分理操作を行う。上清を捨て洗浄液
（塩化ナトリウム134mM、トリスアミノメタン
15mM EDTA 1mM Ｄ―グルコース5mMを再
留水に溶解し、１規定塩化水素でPH7.4に調整し
たもの）約３mlで血小板を再懸濁し、室温にて
2000回転／分、10分間遠心分離する。上清を捨て
沈澱している血小板をPH8.0リン酸緩衝液で再懸
濁し、血小板数を１×10⁶個／μlに調整する。こうして得られた洗浄血小板をトロンボキサン
A₂合成酵素源とする。アルキドン酸3μg、¹⁴C標識アラキドン酸0.2μCi
（1μg）を共栓付試験管に入れ、プロピレングリ
コール／エタノール混合液（１：３容）を１滴加
え窒素ガス下でエタノールを蒸発させる。ここに
検体溶液を50μl加え、さらに洗浄血小板を450μl
加え、37℃で３分間反応させる。氷冷しながら１規定塩化水素１滴を加えPHを２
〜３にする。酢酸エチル２mlを加え10分間振とう
抽出を行い４℃で2500回転／分、10分間遠心分離
を行う。上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を100μlエ
タノールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製
60F₂₅₄）に全量スポツトする。展開溶媒（クロロホルム／メタノール／酢酸／
水＝70：８：１：0.8）で約18cm展開後、ラジオ
クロマトスキヤナーでトロンボキサンB₂（トロン
ボキサンA₂の非酵素的代謝物）の放射活性を測
定し阻害活性をみる。試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著名なトロンボキサンA₂合成酵素阻害活性を
見出した。また、表１に示さない本発明に係るピ
リジン誘導体についても同様なトロンボキサン
A₂合成酵素阻害活性を有することが確認された。
尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るピリジン
誘導体を導入しない場合のトロンボキサンA₂生
成量を100％とした場合、該ピリジン誘導体の導
入により前記トロンボキサンA₂生成量を50％ま
で抑制する為に要したピリジン誘導体溶液濃度を
意味する。

【表】

【表】急性毒性 ICR系雄性マウス（６週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも300mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の効果本発明によれば新規なピリジン誘導体およびこ
れを含有するトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤
が提供される。本発明の上記化合物はトロンボキサンA₂合成
酵素の作用を阻害し、結果としてトロンボキサン
A₂生合成を顕著に抑制するので、トロンボキサ
ンA₂に起因する疾患、すなわち、狭心症、心筋
梗塞、脳梗塞、喘息等の予防剤として使用するこ
とができる。また、トロンボキサンA₂は血小板
凝集作用を有するが、ガン転移には血小板凝集が
開与しているので、本発明の上記化合物はガン転
移予防剤としても使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、R¹は（）水素原子、（）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、（）フエニル基または置換フエニル基を表わ
し、該置換フエニル基は炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基、フツ素、クロルまたは臭素よりなる群
から選ばれる１〜２個の同一または相異なる置
換基を含んでいてもよい。Ｘは単結合またはカ
ルボニル基を表わし、ｍは１または２を表わす
が、Ｘがカルボニル基の場合はｍは１を表わ
す。ｎは０〜６の整数を表わし、Ｙは式―
OCH₂CO₂R²または―CO₂R²（式中、R²は水素
原子、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアル
キル基を表わす。）を示す〕で表わされるピリ
ジン誘導体。２一般式（）〔式中、R¹は（）水素原子、（）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、（）フエニル基または置換フエニル基を表わ
し、該置換フエニル基は炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基、フツ素、クロルまたは臭素よりなる群
から選ばれる１〜２個の同一または相異なる置換基を含んでいてもよい。
Ｘは単結合またはカルボニル基を表わし、ｍは
１または２を表わすが、Ｘがカルボニル基の場
合はｍは１を表わす。ｎは０〜６の整数を表わ
し、Ｙは式―OCH₂CO₂R²または―CO₂R²（式
中、R²は水素原子、炭素数１〜３の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表わす。）を表わす。〕
で示されるピリジン誘導体を含有するトロンボ
キサンA₂合成酵素阻害剤。