JPS6287573A - 四級アンモニウム塩の製造法 - Google Patents
四級アンモニウム塩の製造法Info
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- JPS6287573A JPS6287573A JP60224831A JP22483185A JPS6287573A JP S6287573 A JPS6287573 A JP S6287573A JP 60224831 A JP60224831 A JP 60224831A JP 22483185 A JP22483185 A JP 22483185A JP S6287573 A JPS6287573 A JP S6287573A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- ammonium salt
- quaternary ammonium
- polar solvent
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
星先上り且貝分夏
本発明は、医薬の分野におけるシメチジンまたはエチン
チジン等のヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用を有する潰
瘍治療剤の製造中間体の新規な製造波に関するものであ
る。
チジン等のヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用を有する潰
瘍治療剤の製造中間体の新規な製造波に関するものであ
る。
従来の技術
５−メチルイミダゾールアンモニウム塩の公知の製造法
としては、特開昭５８−１６２５７６号公報および同５
９−７１７２号公報が知られている。すなわち。
としては、特開昭５８−１６２５７６号公報および同５
９−７１７２号公報が知られている。すなわち。
一般式
た両者は隣接する窒素原子と共に異項環を形成してもよ
い）で表わされるアミン類に、一般式％式％［ （式中＋Ｘ０は低板アルキル基、低級アルケニル基また
はアラルキル基を示し、Ｑは酸残基を示す）で表わされ
るアルキル化剤を作用させ、一般式（式中、Ｘ 、Ｘ
および×３前記の意味を有する）を得るという製造
法である。
い）で表わされるアミン類に、一般式％式％［ （式中＋Ｘ０は低板アルキル基、低級アルケニル基また
はアラルキル基を示し、Ｑは酸残基を示す）で表わされ
るアルキル化剤を作用させ、一般式（式中、Ｘ 、Ｘ
および×３前記の意味を有する）を得るという製造
法である。
発明が解決しようとする問題点
５−メチル−イミダゾリルメチルアミン誘導体から５−
メチル−イミダゾリルメチル四級アンモニウム塩に関す
る公知の製造法は、原料物質である５−メチル−イミダ
ゾリルメチルアミン誘導体に、アルキル化剤として高洒
なヨウ化メチルを作用させることにより目的化合物を得
ている。この方法はアルキル化剤の取り扱いおよびその
原材料経費の点で工業的な製造法としては不適当である
。
メチル−イミダゾリルメチル四級アンモニウム塩に関す
る公知の製造法は、原料物質である５−メチル−イミダ
ゾリルメチルアミン誘導体に、アルキル化剤として高洒
なヨウ化メチルを作用させることにより目的化合物を得
ている。この方法はアルキル化剤の取り扱いおよびその
原材料経費の点で工業的な製造法としては不適当である
。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、工業化に適する５−メチル−イミダゾリ
ルメチル四級アンモニウム塩の製造法を鋭意研究した結
果、アルキル化剤として安価な硫醒ジメチルを用い、加
えて反応溶媒として極性溶媒中で、アルキル化反応を行
なうと、高収率かつ高純度で５−メチルーノミダゾリル
メチル四扱アンモニウム塩が得られることを見い出し、
不発明を完成した。
ルメチル四級アンモニウム塩の製造法を鋭意研究した結
果、アルキル化剤として安価な硫醒ジメチルを用い、加
えて反応溶媒として極性溶媒中で、アルキル化反応を行
なうと、高収率かつ高純度で５−メチルーノミダゾリル
メチル四扱アンモニウム塩が得られることを見い出し、
不発明を完成した。
作 用
本発明は、−９ジ式
（式中、 Ｒ１ｒ３よ乙ＣＲ２は低級アルキル基を示す
。
。
なお Ｒ１とＲ２は互いに連結して炭素鎖中に３素原子
を含むこともあるアルキレン基を形成してもよい）で表
ねされるイミダゾール誘導体と疏３ジメチルを極性溶媒
中で反Ｓさせることを持（＝とする。一般式 （式中、ＲおよびＲは前記の意味を有する）で表わされ
る四級アンモニウム塩の新規な製造法に関する。
を含むこともあるアルキレン基を形成してもよい）で表
ねされるイミダゾール誘導体と疏３ジメチルを極性溶媒
中で反Ｓさせることを持（＝とする。一般式 （式中、ＲおよびＲは前記の意味を有する）で表わされ
る四級アンモニウム塩の新規な製造法に関する。
次に不明柵泪に記叙８れた各鍾用胎についてＪ１明する
ユ 低板アルキル基とは、たとえばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基等の１個ないし６個の炭素原子からなるアルキ
ル基である。また炭素鎖中に酸素原子を含むこともある
アルキレン基とは、たとえばテトラメチレン基、ペンタ
メチレン基、弐基である。
ユ 低板アルキル基とは、たとえばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基等の１個ないし６個の炭素原子からなるアルキ
ル基である。また炭素鎖中に酸素原子を含むこともある
アルキレン基とは、たとえばテトラメチレン基、ペンタ
メチレン基、弐基である。
次に本発明の製造法について説明する。
本発明の目的化合物は、一般式７ ■Ｅで表わされるイ
ミダゾール誘導体１モルに対し９通常１ないし３モル、
好ましくは１ないし１．５モルの６ｆｆｌ ｆ４ジメチ
ルを極性溶媒中で反応させることにより製造される。こ
の時使用される極性溶媒としては。
ミダゾール誘導体１モルに対し９通常１ないし３モル、
好ましくは１ないし１．５モルの６ｆｆｌ ｆ４ジメチ
ルを極性溶媒中で反応させることにより製造される。こ
の時使用される極性溶媒としては。
水、メタノールもしくはその混合溶媒が好ましい。
反応温度は、少なくとも室温以下、好ましくは一２０℃
ないし１０℃である。反応時間は１０分間ないし２４時
間、好ましくは０．５時間ないし８時間である。
ないし１０℃である。反応時間は１０分間ないし２４時
間、好ましくは０．５時間ないし８時間である。
以上の如くして得られた反応液より２本発明の目的化合
物は、たとえば抽出および濃縮の操作、さらにはカラム
クロマ１へグラフィーあるいは通常の溶媒による結晶化
等により単離Ｍ製することができるっまた生成物は単離
、精製することなく１反応液のままシメチジンまたはエ
ヂンチジンのＨａに使用することもできる。
物は、たとえば抽出および濃縮の操作、さらにはカラム
クロマ１へグラフィーあるいは通常の溶媒による結晶化
等により単離Ｍ製することができるっまた生成物は単離
、精製することなく１反応液のままシメチジンまたはエ
ヂンチジンのＨａに使用することもできる。
次に実施例を挙げて２本発明の詳細な説明するが１本発
明はこれらに限定されるものではない。
明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
４−ジエチルアミンメチル−５−メチルイミダゾール１
．０ｇ （６，０ｍｍａｌ）を水６．Ｏｄに溶ｅ、 シ
、水冷下に撹拌しながら、硫醒ジメチル０．７５ 、ｄ
（６，０ｍｍｏｆ）を約１０分間かけて滴下する。
．０ｇ （６，０ｍｍａｌ）を水６．Ｏｄに溶ｅ、 シ
、水冷下に撹拌しながら、硫醒ジメチル０．７５ 、ｄ
（６，０ｍｍｏｆ）を約１０分間かけて滴下する。
滴下終了後、水冷下で２０分間、室温で１時間撹拌した
後２反応液を吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０１００ｒ
ｒｄのカラムに通液する。水２００ｍ１で目的物を溶出
し、目的物を含む分画を集めて、減圧下に溶媒を留去す
ると、ジエチルメチル−（５−メチルイミダゾール−４
−イル〉メチルアンモニウムメチルスルフニー１へが、
無色透明の油状物して（ｑられる。収量１．６２９（収
率９２％）’Ｈ−ＩＪＭＲ（Ｄ Ｏ，）ＤＳＳ）
δ：１．４０（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（３
Ｈ。
後２反応液を吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０１００ｒ
ｒｄのカラムに通液する。水２００ｍ１で目的物を溶出
し、目的物を含む分画を集めて、減圧下に溶媒を留去す
ると、ジエチルメチル−（５−メチルイミダゾール−４
−イル〉メチルアンモニウムメチルスルフニー１へが、
無色透明の油状物して（ｑられる。収量１．６２９（収
率９２％）’Ｈ−ＩＪＭＲ（Ｄ Ｏ，）ＤＳＳ）
δ：１．４０（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（３
Ｈ。
Ｓ）、 ２．９０（３Ｈ，Ｓ）、 ３．３５（４Ｈ，Ｑ
、 Ｊ＝７Ｈ２）、 ３．７２（３Ｈ，Ｓ）、 ４．３
２（２Ｈ，Ｓ）７、７５（ＩＨ，Ｓ） Ｂｒ ＩＲｖ Ｃｍ−１： ３７００〜２７００（
ｄｒ）、１６５０，１４７０゜ｊｎａＸ １２５
ａ、１０７０．１０２０．７６０実権例２ ４−ピペリジノメチル−５−メチルイミダゾールｉ、０
８ ｙ （６，０ｍ ｍｏｌ）をメタノール３Ｉｒｉと
水３戴の混合溶媒に溶解し、−１０℃以下で撹拌下、硫
誇ジメチル０．７５ ｍ（６，０ｍ ｍｏｆ）を約１０
分間かけて滴下する。滴下終了後、水冷下で１時間、両
温で３峙間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。
、 Ｊ＝７Ｈ２）、 ３．７２（３Ｈ，Ｓ）、 ４．３
２（２Ｈ，Ｓ）７、７５（ＩＨ，Ｓ） Ｂｒ ＩＲｖ Ｃｍ−１： ３７００〜２７００（
ｄｒ）、１６５０，１４７０゜ｊｎａＸ １２５
ａ、１０７０．１０２０．７６０実権例２ ４−ピペリジノメチル−５−メチルイミダゾールｉ、０
８ ｙ （６，０ｍ ｍｏｌ）をメタノール３Ｉｒｉと
水３戴の混合溶媒に溶解し、−１０℃以下で撹拌下、硫
誇ジメチル０．７５ ｍ（６，０ｍ ｍｏｆ）を約１０
分間かけて滴下する。滴下終了後、水冷下で１時間、両
温で３峙間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。
残漬を２５ｍ２の水に溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０■１００ｍＪのカラムに）姐疫する５目的物を
溶出し、目的物を含む分画を実めて、減圧下に溶媒を留
去すると、＼−く５−メチルノミダシ−ルー４−イル）
メチル−＼−メチルピペリジウム・メチルスルフェート
が無色透明の油状物として得られる。収量１．６５ａ（
収＝９０９１８）’ＨＮＨＲ（Ｄ ２０．′ＤＳＳ＞δ １、５〜２．２（６）ｆ、 ｍ）、 ２．３３（３Ｈ３
）、 ２．９８（３Ｈ，Ｓ）、 ３．１８〜３．３５（
４Ｈ，ｍ）、 ３．７０（３Ｈ，Ｓ）、 ３．１８〜３
．５５（４）１．ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）。
Ｐ−２０■１００ｍＪのカラムに）姐疫する５目的物を
溶出し、目的物を含む分画を実めて、減圧下に溶媒を留
去すると、＼−く５−メチルノミダシ−ルー４−イル）
メチル−＼−メチルピペリジウム・メチルスルフェート
が無色透明の油状物として得られる。収量１．６５ａ（
収＝９０９１８）’ＨＮＨＲ（Ｄ ２０．′ＤＳＳ＞δ １、５〜２．２（６）ｆ、 ｍ）、 ２．３３（３Ｈ３
）、 ２．９８（３Ｈ，Ｓ）、 ３．１８〜３．３５（
４Ｈ，ｍ）、 ３．７０（３Ｈ，Ｓ）、 ３．１８〜３
．５５（４）１．ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）。
４、４０（２Ｈ，ｓ）、 ７．８０（ＩＨ，５）ＫＢｒ
−１ ＩＲｖ ａｍ ： ３７００〜２７０
０，１４６０，１２６０゜”ａｘ１２３０． ’ｌ０６
０．１０１０．７６０試験例 ４−ジエチルアミンメチル−５−メチルイミダゾール１
０ｈ＋ｙ（０，６０ｍ ｍｏｌ）を後記表−王に１ｘｅ
Ｒした各種溶媒０．６ｄに溶解後、それぞれの温度に保
持し、ついで硫酸ジメチル５７μｍ（０，６０ｍ ｍｏ
ｌ）またはヨウ化メチル６２μＩ （０，６０６ｍ ｍ
ｏｌ）を滴下し。
−１ ＩＲｖ ａｍ ： ３７００〜２７０
０，１４６０，１２６０゜”ａｘ１２３０． ’ｌ０６
０．１０１０．７６０試験例 ４−ジエチルアミンメチル−５−メチルイミダゾール１
０ｈ＋ｙ（０，６０ｍ ｍｏｌ）を後記表−王に１ｘｅ
Ｒした各種溶媒０．６ｄに溶解後、それぞれの温度に保
持し、ついで硫酸ジメチル５７μｍ（０，６０ｍ ｍｏ
ｌ）またはヨウ化メチル６２μＩ （０，６０６ｍ ｍ
ｏｌ）を滴下し。
各々の時間反応させて試験例コないし５および比較例１
ないし６の各反応液が得られた。
ないし６の各反応液が得られた。
上記の如くして得られた各反応液にメタノールを加えて
、 ５０−に希釈する。この希釈反応液２００μｍに内
部標準物質溶液（４−メチルイミダゾール１．０Ｒｇ、
’７水溶液）２００μｍを加えて得られた各溶液のうら
２各１０μｍを用いて、高速液体クロマトグラフィーに
より、各試料の内部標準物質と反応生成物であるジエチ
ルメチル−（５−メチルイミダゾール−４−イル）アン
モニウム メチルサルフェートまたはジエチルメチル−
（５−メチルイミダゾール−４−イル）アンモニウム
アイオダイドとのピーク面積比を測定する。標品から同
様にして得られた検量線により、各収率をもとめた。そ
の拮果を表−■に示す。
、 ５０−に希釈する。この希釈反応液２００μｍに内
部標準物質溶液（４−メチルイミダゾール１．０Ｒｇ、
’７水溶液）２００μｍを加えて得られた各溶液のうら
２各１０μｍを用いて、高速液体クロマトグラフィーに
より、各試料の内部標準物質と反応生成物であるジエチ
ルメチル−（５−メチルイミダゾール−４−イル）アン
モニウム メチルサルフェートまたはジエチルメチル−
（５−メチルイミダゾール−４−イル）アンモニウム
アイオダイドとのピーク面積比を測定する。標品から同
様にして得られた検量線により、各収率をもとめた。そ
の拮果を表−■に示す。
（以下余白）
高速液体クロマトグラフィーの測定条件カラム： Ｄｅ
ｖｅｌｏｓｉｌ■０ＰＳ５（４６ｍｍ＜ｉｄ） ｘ ２
５０ｍｍ＞ 移動相： ０．１）１酢酸（０，０１〜１ヘキサンス
ルホン酸ナトリウム含有）／アセトニトリル ＝８５．／１５ 流速： １．Ｏ／′ｎｆ！／ｍｉｎ 検出： ＵＶ２３０ｎｍ （以 下 余 白） 表工から明らかな如く、アルキル化剤として硫酸ジメチ
ルを用い、又は極性溶媒として、水又はそれらの混合物
を用いて、室温以下の温度で反応を行えば極めて高収率
で目的の四級アンモニウム塩体が得られる。
ｖｅｌｏｓｉｌ■０ＰＳ５（４６ｍｍ＜ｉｄ） ｘ ２
５０ｍｍ＞ 移動相： ０．１）１酢酸（０，０１〜１ヘキサンス
ルホン酸ナトリウム含有）／アセトニトリル ＝８５．／１５ 流速： １．Ｏ／′ｎｆ！／ｍｉｎ 検出： ＵＶ２３０ｎｍ （以 下 余 白） 表工から明らかな如く、アルキル化剤として硫酸ジメチ
ルを用い、又は極性溶媒として、水又はそれらの混合物
を用いて、室温以下の温度で反応を行えば極めて高収率
で目的の四級アンモニウム塩体が得られる。
発明の効果
本発明は、５−メチル−イミダゾリルアミン誘導体に、
極性溶媒中でアルキル化剤として、硫酸ジメチルを作用
させることにより、抗潰瘍剤の中間体として有用な５−
メチル−イミダゾリルメチル四級アンモニウム塩を簡単
に、高収率で、更には安価に製造することができる。
極性溶媒中でアルキル化剤として、硫酸ジメチルを作用
させることにより、抗潰瘍剤の中間体として有用な５−
メチル−イミダゾリルメチル四級アンモニウム塩を簡単
に、高収率で、更には安価に製造することができる。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基を示す。 なお、Ｒ＾１とＲ＾２は互いに連結して炭素鎖中に酸素
原子を含むこともあるアルキレン基を形成してもよい）
で表わされるイミダゾール誘導体に、極性溶媒中で硫酸
ジメチルを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を有する）で
表わされる四級アンモニウム塩の製造法。 - （２）極性溶媒として水、メタノールまたはそれらの混
合物を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の製造法。 - （３）反応を少なくとも室温以下の温度で行なうことを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60224831A JPS6287573A (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 四級アンモニウム塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60224831A JPS6287573A (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 四級アンモニウム塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287573A true JPS6287573A (ja) | 1987-04-22 |
Family
ID=16819866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60224831A Pending JPS6287573A (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 四級アンモニウム塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287573A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133291A (en) * | 1998-10-16 | 2000-10-17 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists |
-
1985
- 1985-10-11 JP JP60224831A patent/JPS6287573A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133291A (en) * | 1998-10-16 | 2000-10-17 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists |
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