JPS6287586A - 強心性ヘテロサイクロカルボニル−及びアセチル−チアゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、あるヘテロサイクロカルボニルー及びアセチ
ル−チアゾロン類と、心不全の処置における強心剤とし
てのその使用、及び心筋収縮力を強化するその能力に関
する。

［先行技術及び問題点］ 心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を維
持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高抽出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞、過剰なアルコール摂取、肺塞栓症、
感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こり
うる。

症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、上座
呼吸、及び肺水臘を含む。

処置は、根本の原因を除くこと又は正すこと、また心不
全症状を制徘することを含む。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法が行われた。ジギタリスは心
臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を高め、心
室の空にすることを改善する。こうして、ジギタリス療
法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血及
び器官のＩＩ流低下を減少させる。

遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。

はとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜１０倍
にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０倍
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなければならず、ジキタリス中毒の初期兆候
を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要である
。この配慮にもかかわらず、ジキタリス中毒は療法を受
けた入院患者の１７５まで報告されている。

毒性の低い強心剤の必要は自明であろう。出願人らは有
力な強心活性をもち、ジギタリスに比べ中毒効果の少な
い、あるチアゾロン類を発見した。

［問題点を解決する手段］ 本発明は式１ の薬学活性のあるヘテロサイクロカルボニル−及びアセ
チル−チアゾロン類に間する。式中Ｒ＋は水素又は（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ２はピリジル又はピリ
ジルメチル基であって、任意付加的に（ＣＩ　−Ｃ４）
アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）
アルキルチす、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルホニル、カルボキシ、カル
ブ（ＣＩ　−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、及びシアノからなる群の一員で置換されるこ
ともあり得ろものであるか、又はＲ２はフラニル、フラ
ニルメチル、チェニル又はチェニルメチル基である。

式Ｉ化合物類は心筋収縮力を強化し、心不全の処置に強
心剤として有用である。

式１化合物類は、構造的に式２で表わされる二つの互変
異性体型で存在する。

式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおりである。本開示
を通して、式ｌのへテロサイクロカルボニル−及びアセ
チル−チアゾロン類は、式２の互変異性体類を包含する
意図がある。

式１化合物の環窒素を（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、アセ
チル基のようなアルカノイル基、又はベンゾイル基で置
換できる。これらの窒素置換化合￥ｌＪ類は、未置換化
合物類と同等である。これは主に、患者への投与時に置
換基が開裂するためであるが、窒素置換化合物類の多く
が独立に心筋収縮力を強化する相当な能力をもち、有用
な強心剤であるためでもある。

本明細書で使用される用語の（ＣＩ−Ｃ４）アルキルと
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル及びカルブアルコキシ基のアルキル
部分とは、１−４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状ア
ルキル基を意味する。（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基の例示
的な例はメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及び
第ニブチルである。

用語ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード
基を意味する。

本発明の好ましい化合物類は、Ｒ１が水素、メチル、又
はエチル基である場合の式１化合物類で４ある。また、
Ｒ２が任意に置換されたピリジル基である場合の式１化
合物類も好ましい。Ｒ２が未置換ピリジル基である場合
の式１化合物類が、より好ましい、　Ｒ＋がメチル基て
、Ｒ２が４−ピリジル基である場合の式１化合物類が最
も好ましい。

式ｌ化合物類の例として、以下を挙げることができる。

４−メチル−５−（４−ピリジルカルボニル）−２（３
Ｈ）−チアゾロン、 ４−エチル−５−〈３−ピリジルカルボニル戸２（３Ｈ
）−子アゾロン、 ５−［４−（２−メチルビリジル）カルボニル］−２（
３１（）−チアゾロン、 ４−イソプロピル−５−（２・フラニルアセチル）−２
（３Ｈ）−チアゾロン、 ４−エチル−５−（２・ピリジニルアセチル）−２（３
Ｈ）−子アゾロン、及び ４−プロピル−（５−チェニルカルボニル−２（３Ｈ）
−子アゾロン。

式１化合物類は、当業者に類推的に知られる標準的手法
により、任意の方法でつくることができる。例えば、式
１化合物類を、式３ ［式中Ｒ１は上で定義されたとおリコのチアゾロンのフ
リーデル・クラフト・アシル化によってつくることがで
きる。アシル化試薬は、式４［式中Ｒ２は上で定義され
たとおりてあり、Ｘはブロモ基又は好ましくはクロロ基
である。］の故ハライドでありうる。更にフリーデル・
クラフト反応のアシル化試薬は、式４の酸ハライドに対
応する遊Ｗｌｒ１１又は酸無水物でありうる。混合酸無
水物も利用できる。フリーデル・クラフト反応は当業者
に周知であり、ビー・エッチ・ボア（Ｐ、Ｈ，Ｇｏｒｅ
）の「フリーデル・クラフト及び関連の諸反応」（Ｆｒ
ｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　　ａｎｄ　　Ｒｅ１ａｔｅ
ｄ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）ジ　−　−エイ・オラー編
、第■巻、第１部、インターサイエンス・パブリケーシ
ョンズ社、ニューヨーク、１９６４年、て検討されてい
る。

フリーデル・クラフト反応は式３の適当なチアソロン約
１モル当量を、適当な溶媒、例えは石油エーテルｍ　；
　１，２．４−　）ジクロロベンゼンや０−ジクロロベ
ンゼンのような塩素化芳香族；二硫化炭素；ニトロベン
ゼン；又は四塩化炭素、塩化エチレン、塩化メチレン、
クロロホルム、又は好ましくはテトラクロロエタンのよ
うな塩素化炭化水素中で、ルイス酸触媒約１−１０モル
当量、好ましくは約２−３モル当量と事前混合すること
によって行われろ。式４の適当な酸ハライド約１−１０
モル当量、好ましくは約１．１モル当量を、チアゾロン
類ルイス酸、及び溶媒の混合物に、好ましくは滴下によ
って添加し、反応体と溶媒、及び温度にもよるが約１７
２ないし約１００時間、好ましくは約　１ないし約１０
時間、反応を進める。温度は、約−７８’ないし約１５
０°Ｃ１好ましくは約６０°ないし約１５０℃、最も好
まジノ＜は約ｔｏｏ−１２０℃でありうる。溶媒を蒸留
によって除去するのが好ましい。生ずるヘテロサイクロ
−又はアセチル−チアゾロンは、この技術で知られた任
意適当な手順で反応混合物から単離できるが、好ましく
は氷水で反応を停止させ、続いてろ過又は抽出と溶媒除
去によって生成物を除くか、あるいは冷却された反応混
合物を塩酸で停止させてから、固体生成物をろ過によっ
て集める。

精製は、例えば、再結晶、好ましくはエタノールからの
再結晶によって実施できる。

本明細書に記述されたフリーデル・クラフト反応での使
用に適したルイス酸触媒は、例えばアルミニウム、セリ
ウム、鋼、鉄、モリブデン、タングステン又は亜鉛のよ
うな金属：燐酸、硫酸、スルホン酸、又は塩酸や臭化水
素酸なとのハロゲン化水素酸のようなブロンステッド故
；クロロ酢酸やトリフルオロ酢酸のようなハロゲン置換
酢酸類；又はハロゲン化ホウ素、塩化罹鉛、臭化亜鉛、
塩化べ１ｊル、塩化鋼、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（Ｉ
ｌｌ）、塩化水銀（■）、塩化水銀（Ｉ）、臭化アンチ
モン、塩化アンチモン、臭化チタン（ＩＶ）、塩化チタ
ン（ＩＶ）、塩化チタン（ｍ）、臭化アルミニウム、又
は好ましくは塩化アルミニウムなどの金属ハロゲン化物
である。

式３のチアゾロン類は、一般に人手できるか、又は環準
的な実験手順によって容易につくることができる。例え
ば、！トメチルー２（３Ｈ）−チアゾロンはチェルニア
ック（Ｔｃｈｅｒｎｉａｅ）、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ
ｅ。

１１５巻１０７１頁（１９１９年）の手順によって重炭
酸ナトリウム水溶液の存在下に、クロロアセトンとチオ
シアン酸カリウムとの反応によってつくられる。

式１化合物類は、心不全の処置に有用な強心剤である。

これらの化合物類は強化された心筋収縮力を必要とする
その他任意の症状の処置にも使用できる。

強心剤としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１−１００ｍｇ／ｋｇ）を雑種
犬（ＩｉｌＩ又はＭ）の静脈内、腹腔内、十二指腸内、
又は胃内に投与することによって決定できる。試験犬を
麻酔にかけ、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及
び静脈（例えは大腿又は外筒静脈）を単離し、０．１ｚ
ヘパリン・Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導
入し、動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって
準備する。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間
腔の切開によって拘部を開き、心臓を支持するため心膜
離被架を形成する。心筋収縮力の監視には、右又は左心
室にウオールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。

冠血液を差し引いた心拍出量を測定するために上行大動
脈の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置いて
もよい。心不全は、ナトリウムベンドパルビタール（２
０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、心臓を潅流する
血液へのプロプラナロール塩酸塩毎分０．２５−２　ｍ
１Ｈ／Ｊ　（４Ｉ１ｇ／Ｊ）の連続注入、更に毎分０．
１８　ｍｇ／ｋｇの連続注入によって誘発される。これ
らの心抑制薬のいずれかの投与後、右心房血圧が劇的に
増加し、心拍出量はひとく抑圧される。

試験化合物によるこれらの効果の逆転は、強心活性を書
味している。

化合物類は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与できろ。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
、ヲ者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈
内又は筋肉内に投与できる。

化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。

局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り患者体重ｋｇ当り約０．１　ｍｇ、ないし約４００　
ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは約０．３　ｍ３／ｋｇない
し約１２０　ｍｇ／Ｊまでである。

経口投与には、単位適量は、例えは活性成分５−７００
　ｍｇ、好ましくは活性成分約１５−２３５　ｍｇを含
有しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−
７００　ｒａｇ、好ましくは約１５−２１０　ｍｇを含
有しうる。

化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。

本明細書で使用される用語の「患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット、マウス、それに人間を含めた霊長
類を意味している。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、Ｆｊ液、懸濁液、又は乳濁液のような固体
又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤滑
剤と不活性充填剤、例えは乳糖、庶糖又はコーンスター
チを含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる
。もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギニン酸のような崩壊剤、及びステ
アリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と
矩み合ね＋！′で、乳糖、庶糖又はコーンスターチのよ
うな慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非径口投与には、表面活性剤その使の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水７アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例（Ｊ、石油、動
植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及ｔ
ｊ鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水
溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコー
ルやポリエチレングリクールのようなグリコール類、又
は２−ピロリドンが、特に注１液：こ好ましい液体担体
である。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチック１のような不活性材
料でありうる。

以下の特定的な実施例は式１化合物類の製造使用を更に
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。

実施例１４−メチル−５−（４−ピリジニルカルボニル
）−２（３）１）−チアゾロン 塩化メチレン（１００ｍｌ）、４−メチル−２（３Ｎ）
−チアゾロン（１１，５ｇ、　０．１モル）及び塩化ア
ルミニウム（３９，９ｇ、０．３モル）の混合物を室温
で２０分かきまぜた。次に塩化メチレン５０ｍＩ中の塩
化イソニコチノイル（１２，５ｇ、　０．１モル）を１
０分間に滴加し、続いて溶媒を蒸留によフて除去した。

反応混合物を１１５　’Ｃに３時間加熱してから、冷却
し、水で停止させた。混合物の酸度をｐＨ６に調整する
ため重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。固体アルミニウ
ム塩を除くために濾過した後、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、メタノー
ルから再結晶させろと、Ｍ製された表題化合物が得られ
た。融点２５５−２５７°Ｃ。

同様な方法で、上の実施例の塩化イソニコチノイルの代
りに塩化ニコチノイル、塩（ヒフロイル又は塩化２−チ
ェニルアセチルを使用して、次のものが得られる。

４−メチル−５−＜３−ピリジニルカルボニル）−２（
３Ｈ）−チアゾロン、 ４−メチル−５−（２−７０イル）−２（３Ｈ）−チア
ゾロン、又：！ ４−メチル−５−（２−チェニルアセチル）−２（３Ｈ
）−チアゾロン。

実施例２ 錠剤を以下のものからつくる。

４−メチル−５−（４−ピリジルカルボキシル）−２１
０−チアゾロン　　２５０　ｍｚ澱粉　　　　　　　　
　　　　　　４０　ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　
　　１０　＋Ｂステアリン酸マグネシウム　　　　１０
　ｍｚ実奄例３ カプセル剤を次のものからつくる。

４−エチル−５−（３−フラニルアセ チル）−２（３Ｎ）−チアゾロン　　　４００　ｍｇ滑
石　　　　　　　　　　　　　　４０　ｍｇナトリウム
カルボキシメチ ルセルロース　　　　　　　　４０ｍ８澱粉　　　　　
　　　　　　　　１２０　ｍｇ出願人　メレル　ダウ　
ファーマスーティカルズインコーボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキル基であり、Ｒ＿２はピリジル又はピリジルメ
   チル基であつて、任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、カル
   ボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群の一員
   で置換されることもあり得るものであるか、又はＲ＿２
   はフラニル、フラニルメチル、チエニル又はチエニルメ
   チル基である］。 ２、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許請
   求の範囲第１項のチアゾロン。 ３、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特許
   請求の範囲第１項のチアゾロン。 ４、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特許
   請求の範囲第２項のチアゾロン。 ５、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲第
   １項のチアゾロン。 ６、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲第
   ２項のチアゾロン。 ７、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２が４−ピリジル基であ
   る、特許請求の範囲第１項のチアゾロン。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキル基であり、Ｒ＿２はピリジル又はピリジルメ
   チル基であって、任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、カル
   ボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群の一員
   で置換されることもあり得るものであるか、又はＲ＿２
   はフラニル、フラニルメチル、チエニル又はチエニルメ
   チル基である］のチアゾロンの有効量を含む、患者の心
   筋収縮力を強化するための組成物。 ９、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許請
   求の範囲第８項の組成物。 １０、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第８項の組成物。 １１、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第９項の組成物。 １２、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲
   第８項の組成物。 １３、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲
   第９項の組成物。 １４、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２が４−ピリジル基で
   ある、特許請求の範囲第８項の組成物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキル基であり、Ｒ＿２はピリジル又はピリジルメ
   チル基であって、任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、カル
   ボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群の一員
   で置換されることもあり得るものであるか、又はＲ＿２
   はフラニル、フラニルメチル、チエニル又はチエニルメ
   チル基である］の強心有効量を含む、患者の心不全を処
   置するための組成物。 １６、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第１５項の組成物。 １７、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第１５項の組成物。 １８、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第１６項の組成物。 １９、Ｒ＿２がピリジル基である、特許請求の範囲第１
   ５項の組成物。 ２０、Ｒ＿２がピリジル基である、特許請求の範囲第１
   ６項の組成物。 ２１、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２が４−ピリジル基で
   ある、特許請求の範囲第１５項の組成物。 ２２、本質的に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
   である］の化合物、約１〜１０モル当量のルイス酸触媒
   、及び適当な溶媒からなる混合物に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿２はピリジル又はピリジルメチル基であつて
   、任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチ
   オ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、カルボキシ、カルブ
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、及びシアノからなる群の一員で置換されるこ
   ともあり得るものであるか、又はＲ＿２はフラニル、フ
   ラニルメチル、チエニル又はチエニルメチル基であり、
   Ｘはブロモ又はクロロ基である］の酸ハライド１〜１０
   モル当量を添加し、約６０ないし１５０℃で約１〜１０
   時間反応を続けて、生成物を単離することを含む、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１とＲ＿２は上に定義されたとおり］のチア
   ゾロンの製法。 ２３、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第２２項の方法。 ２４、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第２２項の方法。 ２５、Ｒ＿２がピリジル又は置換ピリジル基である、特
   許請求の範囲第２３項の方法。 ２６、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲
   第２２項の方法。 ２７、Ｒ＿２が４−ピリジル基である、特許請求の範囲
   第２３項の方法。 ２８、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２が４−ピリジル基で
   ある、特許請求の範囲第２２項の方法。