NO863113L - Fremgangsmaate for fremstilling av heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner, deres anvendelse som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt, og deres evne -til å øke myokardial kontraktilkraft.

Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resulterer fra det ventrikulære myokardiums manglende evne til å opprett-holde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev, og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet og forover-rettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstreventrikulær hjertesvikt, og hjertesvikt med høy ydelse og lav ydelse. Hjertesvikt kan være forårsaket av myokardial ischemia, myo-kardialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar embo-lisme, infeksjon, anemi, arrhytmia, og systemisk hypertensjon. Symptomer innbefatter tachykardia, utmattelse under an-strengelser, dyspnea, orthopnea og pulmonar ødem.

Behandling innbefatter enten fjerning eller korrek-

sjon av den underliggende årsak, eller innbefatter kontroll av hjertesvikttilstanden. Styring eller kontroll kan utføres ved øking av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjerte-arbeidsbelastningen. Mens arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysiske aktiviteter og fysisk og emosjonell hvile, har øking av minuttvolumet tradisjonelt involvert digitalisbehandling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktilkraft som øker minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømming. På denne måte normaliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organhypoperfusjon.

Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose, hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5 - 2,0 ganger den effektive dose. Av disse år-saker må dosen omhyggelig skreddersys for å passe til den individuelle pasient, og hyppig klinisk undersøkelse og elektro-kardiogram er nødvendig for å påvise tidlige tegn av digi-talisintoksikasjon. Til tross for denne omhyggelighet er digi-talisintoksikasjon rapportert i opp til en femtedel av pasienter

på hospital som gjennomgår terapi.

Behovet for mindre toksiske kardiotone midler er åpen-bart. Det er nå funnet visse thiazoloner som utviser kraftig kardiotonisk aktivitet og som sammenlignet med digitalis har færre toksiske virkninger.

Oppfinnelsen angår således farmasøytisk aktive heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner av formel 1

hvori er hydrogen eller (C-^-C^)-alkylgruppe, og

1*2 er en pyridyl- eller pyridylmethylgruppe, eventuelt substituert med et medlem av gruppen bestående av (C1~C4) alkyl, (C-^-C^) alkoxy, (C1~C4) alkylthio, (C^-C^)alkylsulfinyl, (C^-C^)alkylsulfony1, carboxy, carb(C^-C4)alkoxy, halogen, trifluormethyl og cyano, eller hvor R~er en furanyl-, furanylmethyl-, thienyl-eller thienylmethylgruppe.

Forbindelsene av formel 1 øker den myokardiale kontrak-tive kraft og er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt.

Forbindelsene av formel 1 eksisterer i tautomere former som strukturelt er vist i formel 2

hvori R-^og R ? er som ovenfor definert. I foreliggende be-skrivelse er heterocyclocarbonyl- eller acetyl-thiazoloner av formel 1 beregnet på å innbefatte tautomerene av formel 2.

Ringnitrogenet av forbindelsen av formel 1 kan være substituert med en (C^-C^)alkylgruppe, en alkanoylgruppe slik som en acetylgruppe, eller en benzoylgruppe. Disse nitrogen-substituerte forbindelser er ekvivalente med de usubstituerte forbindelser primært fordi substituenten spaltes ved administrering til en pasient, men også fordi mange av de nitrogen-substituerte forbindelser uavhengig utviser signifikant evne til å øke myokardial kontraktilkraft og er anvendbare kardiotone midler.

Som anvendt her, angir uttrykket (C-^-C^) alkyl, og alkyl-delen av alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfiny1-, alkylsulfonyl-og carbalkoxygruppene, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Illustrative eksempler på en (C^-C^)alkylgruppe er methyl, ethyl, isopropyl, butyl og sek. butyl. Uttrykket halogen angir en fluor-, klor-, brom-eller jodgruppe.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel 1 hvori R, er en hydrogen-, methyl- eller ethylgruppe. Også foretrukket er de forbindelser av formel 1 hvori R2er en eventuelt substituert pyridylgruppe. Mer foretrukne er forbindelser av formel 1 hvori R2er en usubstituert pyridylgruppe. Mest foretrukne er de forbindelser av formel 1 hvori R^er en methylgruppe og hvori R2er en 4-pyridylgruppe.

Som eksempler på forbindelser av formel 1 kan nevnes følgende: 4-methyl-5-(4-pyridylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon;

4- ethyl-5-(3-pyridylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon;

5- [4-(2-methylpyridyl)carbonyl]-2(3H)-thiazolon;

4-isopropyl-5-(2-furanylacetyl)-2(3H)-thiazolon;

4-ethyl-5-(2-pyridinylacetyl)-2(3H)-thiazolon og 4-propyl-(5-thienylcarbonyl)2(3H)-thiazolon.

Forbindelsene av formel 1 kan fremstilles på en hvilken som helst måte etter standard teknikker som analogt sett er kjent innen faget. Eksempelvis kan forbindelsene av formel 1 fremstilles ved en Friedel-Crafts acylering av et thiazolon av formel 3 hvori R^er som ovenfor definert. Acyleringsreagenset kan være et syrehalogenid av formel 4

hvori R2er som ovenfor definert og X er en bromgruppe eller fortrinnsvis en klorgruppe. I tillegg kan det acylerende reagens ved Friedel-Craft-reaksjonen være den frie syre eller syreanhydrid svarende til syrehalogenidet av formel 4. Blan-dede syreanhydrider kan også anvendes. Friedel-Craft-reaksjonen er velkjent innen faget og er blitt gjennomgått av P.H. Gore i "Friedel-Crafts and Related Reactions", G.A. Olah, editor, Vol. III, Del 1, Interscience Publications, New York, 1964.

Friedel-Crafts-reaksjonen utføres ved forblanding av

ca. 1 molar ekvivalent av det egnede thiazolon av formel 3

med ca. 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis 2 til 3 molar ekvivalenter av en Lewis-syre-katalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere; et klorert aromat slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid; nitrobenzen; eller et klorert hydrocarbon slik som carbontetraklorid, ethylenklorid, methylenklorid, kloroform eller fortrinnsvis tetraklorethan. Ca. 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molar ekvivalenter av det egnede syrehalogenid av formel 4 tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av thiazolon, Lewis-syre og løsningsmiddel, og reaksjonen tillates å for-løpe i fra en halv time til 100 timer, fortrinnsvis fra 1

time til 10 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis ca. 60 til ca. 150°C, helst 100 - 120°C. Fortrinnsvis fjernes

løsningsmidlet ved destillasjon. Det resulterende hetero-cyclo- eller acetyl-thiazolon kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre, fortrinnsvis ved behandling av reaksjonsblandingen med is-vann og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon og løsningsmiddeltjerning, eller ved behandling av den avkjølte reaksjonsblanding med saltsyre og etterfølgende oppsamling av det faste produkt ved filtrering. Rensing kan utføres f.eks. ved omkrystallisering, fortrinnsvis fra ethanol.

Lewis-syre-katalysatorer egnet for bruk ved de her be-skrevne Friedel-Craf ts-reaks joner, er f. eks. et metall slik som aluminium, serium, kobber, jern, molybden, wolfram eller sink; en Bronstead-syre slik som en fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogensyre, slik som saltsyre eller hydrogenbromid; halogensubstituerte eddiksyrer slik som klor-eddiksyre eller trifluoreddiksyre; eller et metallisk halo-genid slik som et borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, beryl-liumklorid, kobberklorid, jern(III)-bromid, jern(III)-klorid, kvikksølv(II)-klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid.

Tiazolonene av formel 3 er generelt tilgjengelige

eller kan lett fremstilles etter standard laboratorieprose-dyrer. Eksempelvis fremstilles 4-methy1-2(3H)-thiazolon ved omsetning av kloraceton og kaliumthiocyanat i nærvær av vandig natriumbicarbonat ved prosedyren ifølge Tcherniac, J. Chem. Soc, 115, 1071 (1919).

Forbindelsene av formel 1 er kardiotone midler som er anvendbare ved behandling av hjertesvikt. Disse forbindelser kan også anvendes ved behandling av enhver annen tilstand som krever øket myokardial kontraktilkraft.

Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som kardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1 - 100 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intra-duodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastard-hund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lår- arterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene), innføring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og å admini-strere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte interkostale rom, og en perikardial krone dannes for å under-støtte hjertet. En Walton-Brodie spenningsmåler syes til den høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myokardial kontraktilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan an-bringes rundt roten av den oppstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt frem-kalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,25 - 2 mg/kg/minutt av propranalolhydroklorid (4 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,18 mg/kg/minutt til blodet som perfuserer hjertet. Etter administrering av hvert av disse hjertedepressive midler, øker det høyre atriale trykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer kardiotonisk aktivitet.

Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte

for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmsøytiske preparater til en pasient som behandles enten topisk, oralt eller parente-ralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av admini-strert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjertesvikt og administreringsmåten.

For topisk, oral eller parenteral administrering er

den kardiotonisk effektive mengde av forbindelse og den mengde som kreves for å øke den myokardiale kontraktile kraft, fra

0,1 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag opp til 400 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag opp til 120 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag.

For oral administrering kan en enhetsdosering inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg av aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 235 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdosering inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 210 mg. Gjen-tatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringgmåte.

Som anvendt her, er uttrykket "pasient" ment å omfatte varmblodige dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som sauer, hester, kveg, gris, hunder, katter, rotter, mus og primater, innbefattende mennesker.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller,

tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. smøre-midler og inert fyllstoff, slik som lactose, sucrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablett-baser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombina-sjon med bindemidler slik som akasia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magne-siumstearat.

For parenteral administrering kan forbindelsene admini-stres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løs-ningsmidler, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumsoljer, og de av animalsk, vegetabilsk eller synte-tisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mine-ralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og be-slektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som pro-pylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidon foretrukne væskeformige bærer, særlig for injiserbare løsninger.

Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forsinket frigjørelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som biodedbrytbare poly-merer eller syntetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, en silikon-gummmi fremstilt av Dow-Corning Corporation.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

4- methyl- 5-( 4- pyridinylcarbonyl)- 2( 3H)- thiazolon

En blanding av 100 ml methylenklorid, 11,5 g (0,1 mol) 4-methy1-2(3H)-thiazolon og 39,9 g (0,3 mol) aluminiumklorid ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 12,5 g (0,1 mol) isonicotinoylklorid i 50 ml methylenklorid ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble opp-varmet til 115°C i 3 timer og ble deretter avkjølt og behandlet med vann. Vandig natriumbicarbonat ble tilsatt for å justere surheten på blandingen til pH = 6. Etter filtrering for å fjerne de faste aluminiumsalter ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble deretter om-krystallisert fra methanol under dannelse av renset tittel-forbindelse med smeltepunkt 255 - 57°C.

På lignende måte, men under anvendelse av nicotinoyl-klorid, furoylklorid eller 2-thienylacetylklorid i stedet for isonicotinoylklorid, ble følgende forbindelser erholdt: 4-methyl-5-(3-pyridinylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon 4-methyl-5-(2-furoyl)-2(3H)-thiazolon eller 4-methyl-5-(2-thienylacetyl)-2(3H)-thiazolon.

Eksempel 2

Eksempel 3

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av thiazoloner av : formel hvori R, er hydrogen eller en (C^-C^)-alkylgruppe og R2er en pyridyl- eller pyridylmethyl-gruppe, eventuelt substituert med et medlem fra gruppen bestående av (C^-C^)-alkyl, (C1-C4)-alkoxy, (C^-C^)-alkylthio, (C^-C^)-alkylsul-finyl, (C^-C4) -alkylsulf onyl, carboxy, carb-(C^-C4)-alkoxy, halogen, trifluormethyl og cyano, eller hvoriR2er furanyl, furanylmethyl, thienyl eller thienylmethylgruppe,karakterisert vedat fra 1 til 10 molar-ekvivalenter av et syrehalogenid av formel hvori R2er som ovenfor definert og X er en brom- eller klorgruppe, tilsettes til en blanding bestående hovedsakelig av en forbindelse av formel hvori R^er som ovenfor definert, fra 1 til 10 molarekvi-valenter av en Lewis-syrekatalysator og et egnet løsnings-middel, hvoretter reaksjonen tillates å forløpe i fra 1 til 10 timer ved en temperatur på fra 60 til 150°C, hvoretter produktet isoleres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R, er hydrogen, methyl eller ethyl.v=

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R. er pyridyl eller substituert pyridyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat R^er pyridyl eller substituert pyridyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er en 4-pyridylgruppe.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat R 2 er en 4-pyridylgruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er en methylgruppe og R2er en 4-pyridylgruppe.