JPS62885B2 - - Google Patents
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- JPS62885B2 JPS62885B2 JP54033477A JP3347779A JPS62885B2 JP S62885 B2 JPS62885 B2 JP S62885B2 JP 54033477 A JP54033477 A JP 54033477A JP 3347779 A JP3347779 A JP 3347779A JP S62885 B2 JPS62885 B2 JP S62885B2
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- JP
- Japan
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- immunoglobulin
- producing
- solution
- added
- intravenously administrable
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
- Y10S530/831—Cohn fractions
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は静脈内投与可能な免疫グロブリンの製
造法に関する。
造法に関する。
ヒト免疫グロブリンは、主として無ガンマグロ
ブリン症、ウイルス性感染症（麻疹、風疹、ポリ
オ、肝炎など）及び細菌感染症の治療並びに予防
に単独で又は抗生物質と併用して使用されてい
る。
ブリン症、ウイルス性感染症（麻疹、風疹、ポリ
オ、肝炎など）及び細菌感染症の治療並びに予防
に単独で又は抗生物質と併用して使用されてい
る。
従来、臨床に供されている免疫グロブリンは、
ヒト価漿又は胎盤血を原料として、コーンのアル
コール分画等によつて製造されたものであるが、
これは静脈内に投与するとアナフイラキシ―様シ
ヨツク症状を惹起することを古くから知られてお
り、巳むを得ず筋肉内注射として用いられてき
た。
ヒト価漿又は胎盤血を原料として、コーンのアル
コール分画等によつて製造されたものであるが、
これは静脈内に投与するとアナフイラキシ―様シ
ヨツク症状を惹起することを古くから知られてお
り、巳むを得ず筋肉内注射として用いられてき
た。
このアナフイラキシ―様症状は、免疫グロブリ
ンの製造工程中あるいは保存中に生ずる凝集又は
一部変性したグロブリンによる抗補体作用の結果
であると考えられている。
ンの製造工程中あるいは保存中に生ずる凝集又は
一部変性したグロブリンによる抗補体作用の結果
であると考えられている。
しかしながら、筋肉内投与では、投与の際に疼
痛を伴うために大量投与ができないと共に、分子
量約16万のグリブリン分子は投与後長時間投与部
位にとどまるために、血中への移行が遅く少ない
という欠点があつた。
痛を伴うために大量投与ができないと共に、分子
量約16万のグリブリン分子は投与後長時間投与部
位にとどまるために、血中への移行が遅く少ない
という欠点があつた。
斯る理由から、静脈内投与可能な免疫グロブリ
ン製剤の開発が所望されており、そのため凝集又
は変性したグロブリンを分解乃至は除去して抗補
体作用の少ない免疫グロブリンを製造せんとする
研究がなされ、次の如き方法、すなわち、コーン
分画等により得られる免疫グロブリンを、 ペプシン、プラスミン、パパイン、細菌性プ
ロテアーゼ等を用いて酵素分解する方法、 酸、プロピオラクトン等により化学処理する
方法、 アミド化、アルキル化、Ｓ―スルホン化等に
よつて化学的誘導体とする方法、 ポリエチレングリコール等を用いて分別沈澱
する方法、 などが報告され、あるものは製品として市販され
ている。
ン製剤の開発が所望されており、そのため凝集又
は変性したグロブリンを分解乃至は除去して抗補
体作用の少ない免疫グロブリンを製造せんとする
研究がなされ、次の如き方法、すなわち、コーン
分画等により得られる免疫グロブリンを、 ペプシン、プラスミン、パパイン、細菌性プ
ロテアーゼ等を用いて酵素分解する方法、 酸、プロピオラクトン等により化学処理する
方法、 アミド化、アルキル化、Ｓ―スルホン化等に
よつて化学的誘導体とする方法、 ポリエチレングリコール等を用いて分別沈澱
する方法、 などが報告され、あるものは製品として市販され
ている。
しかしながら、上記方法のうち、の方法は抗
体活性の減弱及び血中半減期の短縮をきたし、ま
た及びの方法は抗体活性が低下するという欠
点を有している。そのため、グロプリンの本来の
性質を保持したまま、変性した不純物のみを除去
する方法の研究がなされ、の方法が提案された
が、この方法を実施するには多量のポリエチレン
グリコール等を必要とするため、経済的な方法と
は言い難い。
体活性の減弱及び血中半減期の短縮をきたし、ま
た及びの方法は抗体活性が低下するという欠
点を有している。そのため、グロプリンの本来の
性質を保持したまま、変性した不純物のみを除去
する方法の研究がなされ、の方法が提案された
が、この方法を実施するには多量のポリエチレン
グリコール等を必要とするため、経済的な方法と
は言い難い。
そこで、本発明者らは上記欠点を有さない免疫
グロブリンを製造せんと鋭意研究を行つたとこ
ろ、免疫グロブリンを２価又は３価金属の塩類に
よる分別沈澱法及びヒト―IgGとポリヒドロキシ
高分子化合物との結合体を吸着剤として用いるア
フイニテイ―クロマトグラフイーを組合せて精製
すれば、効率よく抗補体作用物質を除去できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
グロブリンを製造せんと鋭意研究を行つたとこ
ろ、免疫グロブリンを２価又は３価金属の塩類に
よる分別沈澱法及びヒト―IgGとポリヒドロキシ
高分子化合物との結合体を吸着剤として用いるア
フイニテイ―クロマトグラフイーを組合せて精製
すれば、効率よく抗補体作用物質を除去できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
従つて、本発明は、免疫グロブリンを、その水
溶液に２価又は３価金属の塩類を加えてその上澄
液を採取する分別沈澱法、及びヒト―IgGとポリ
ヒドロキシ高分子化合物との結合体を吸着剤とし
て用いるアフイニテイ―クロマトグラフイーを任
意の順序で組合せて精製して静脈内投与可能な免
疫グロブリンを製造する方法である。
溶液に２価又は３価金属の塩類を加えてその上澄
液を採取する分別沈澱法、及びヒト―IgGとポリ
ヒドロキシ高分子化合物との結合体を吸着剤とし
て用いるアフイニテイ―クロマトグラフイーを任
意の順序で組合せて精製して静脈内投与可能な免
疫グロブリンを製造する方法である。
本発明の原料である免疫グロブリンとしては、
ヒトの血漿、胎盤等からアルコール分画、リバツ
ール分画、硫安分画等の公知の方法によつて得ら
れるもの、あるいは市販の筋注用免疫グロブリン
が使用される。
ヒトの血漿、胎盤等からアルコール分画、リバツ
ール分画、硫安分画等の公知の方法によつて得ら
れるもの、あるいは市販の筋注用免疫グロブリン
が使用される。
本発明方法は、例えば次の如くして実施され
る。
る。
すなわち、原料の免疫グロブリンを水又は塩の
水溶液に１〜20w／ｖ％になるように溶解し、こ
れに２価又は３価金属の塩類を10-5M〜10-2M濃
度で添加したのち、PHを５〜９に調整すると、凝
集又は変性した抗補体作用を有するグロブリンが
沈澱する。従つて、この沈澱物を常法、例えば遠
心分離、過等の方法で除去し、上澄液を採取す
る。
水溶液に１〜20w／ｖ％になるように溶解し、こ
れに２価又は３価金属の塩類を10-5M〜10-2M濃
度で添加したのち、PHを５〜９に調整すると、凝
集又は変性した抗補体作用を有するグロブリンが
沈澱する。従つて、この沈澱物を常法、例えば遠
心分離、過等の方法で除去し、上澄液を採取す
る。
ここで使用される２価又は３価金属の塩類とし
ては、例えばマグネシウム、カルシウム、バリウ
ム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、スズ、
鉛、鉄、銅、亜鉛等の金属の塩化物、硫酸塩、燐
酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩等が
挙げられる。
ては、例えばマグネシウム、カルシウム、バリウ
ム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、スズ、
鉛、鉄、銅、亜鉛等の金属の塩化物、硫酸塩、燐
酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩等が
挙げられる。
次いで、上で得られた上澄液を、ヒト―IgGと
ポリヒドロキシ高分子化合物との結合体と充填し
たカラムに通し、低濃度の塩類溶液もしくはグリ
シン溶液で溶出すると、凝集又は変性した抗補体
作用を有するグロブリンは担体のIgGと結合し、
抗補体作用物質を含まない免疫グロブリンが溶出
される。
ポリヒドロキシ高分子化合物との結合体と充填し
たカラムに通し、低濃度の塩類溶液もしくはグリ
シン溶液で溶出すると、凝集又は変性した抗補体
作用を有するグロブリンは担体のIgGと結合し、
抗補体作用物質を含まない免疫グロブリンが溶出
される。
ポリヒドロキシ高分子化合物としては、例えば
セフアロース（フマルマシア社製）等のアガロー
ス；セルロース；セフアデツクス（フマルマシア
社製）等のデキストラン；CPG（コーニング社
製）等のガラスビーズ等が使用される。こおもの
とヒト―IgGとの結合体は公知の方法、例えばブ
ロムシアンで活性化した当該高分子化合物にヒト
―IgGを作用させることにより容易に製造され
る。
セフアロース（フマルマシア社製）等のアガロー
ス；セルロース；セフアデツクス（フマルマシア
社製）等のデキストラン；CPG（コーニング社
製）等のガラスビーズ等が使用される。こおもの
とヒト―IgGとの結合体は公知の方法、例えばブ
ロムシアンで活性化した当該高分子化合物にヒト
―IgGを作用させることにより容易に製造され
る。
また、溶出溶媒に使用される塩類としては、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属；アンモ
ニウム等の塩化物、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、蟻
酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩等が挙げられる。ま
た、溶出液は0.001〜0.5M、特に0.03〜0.06Mの
濃度で用いるのが好ましい。
トリウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属；アンモ
ニウム等の塩化物、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、蟻
酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩等が挙げられる。ま
た、溶出液は0.001〜0.5M、特に0.03〜0.06Mの
濃度で用いるのが好ましい。
本発明方法において、分別沈澱を行つて得た上
澄液中には、これに使用した金属イオンが含まれ
ているので、例えば透析、イオン交換クロマト法
等によつてこれを除去する。この除去操作はアフ
イニテイ―クロマトグラフイーの前及び後の何れ
でもよい。実際には、当該上澄液を内液とし、ア
フイニテイ―クロマトグラフイーで用いる溶出液
を外液として透析を行い、この内液をアフイニテ
イ―クロマトグラフイーに付すのが便利である。
澄液中には、これに使用した金属イオンが含まれ
ているので、例えば透析、イオン交換クロマト法
等によつてこれを除去する。この除去操作はアフ
イニテイ―クロマトグラフイーの前及び後の何れ
でもよい。実際には、当該上澄液を内液とし、ア
フイニテイ―クロマトグラフイーで用いる溶出液
を外液として透析を行い、この内液をアフイニテ
イ―クロマトグラフイーに付すのが便利である。
本発明において目的の免疫グロブリンを得るに
は、上記の分別沈澱とアフイニテイ―クロマトグ
ラフイーの両者を組合せることが必須であり、そ
の一方では充分にその目的は達成されないが、こ
の組合せの順序は任意でよい。
は、上記の分別沈澱とアフイニテイ―クロマトグ
ラフイーの両者を組合せることが必須であり、そ
の一方では充分にその目的は達成されないが、こ
の組合せの順序は任意でよい。
また、アフイニテイ―クロマトグラフイーに使
用したカラムは、塩濃度を高めた溶出液で洗浄す
れば、カラムに吸着した抗補体作用物質が溶出除
去されるので、このカラムは次のアフイニテイ―
クロマトグラフイーに使用できる。
用したカラムは、塩濃度を高めた溶出液で洗浄す
れば、カラムに吸着した抗補体作用物質が溶出除
去されるので、このカラムは次のアフイニテイ―
クロマトグラフイーに使用できる。
叙上の如く、本発明は安価な試薬及び吸着剤を
用いて経済的に極めて純粋な免疫グロブリンを製
造することができる工業的に有利な方法である。
用いて経済的に極めて純粋な免疫グロブリンを製
造することができる工業的に有利な方法である。
次に参考例及び実施例を挙げて説明する。
参考例
アフイニテイ―クロマトグラフイー用吸着剤の
調製法： セフアロース4B10mlに水10mlを加え、20℃に
て撹拌下これに臭化シアン２ｇを加え、5Nの水
酸化ナトリウムを用いてPHを11に保つた。５分後
に吸引過により反応液を除去し、PH8.0の0.1M
ホウ酸緩衝液で充分洗浄後、同緩衝液に懸濁させ
た。上記懸濁液にヒト―IgG200mgの水溶液を加
え、５℃で一夜撹拌した後グリシン200mgを加
え、更に１時間撹拌した。反応後内容物をガラス
フイルター上に取し、生理食塩水で充分に洗浄
すると、ヒト―IgG―セフアロース結合体が得ら
れた。
調製法： セフアロース4B10mlに水10mlを加え、20℃に
て撹拌下これに臭化シアン２ｇを加え、5Nの水
酸化ナトリウムを用いてPHを11に保つた。５分後
に吸引過により反応液を除去し、PH8.0の0.1M
ホウ酸緩衝液で充分洗浄後、同緩衝液に懸濁させ
た。上記懸濁液にヒト―IgG200mgの水溶液を加
え、５℃で一夜撹拌した後グリシン200mgを加
え、更に１時間撹拌した。反応後内容物をガラス
フイルター上に取し、生理食塩水で充分に洗浄
すると、ヒト―IgG―セフアロース結合体が得ら
れた。
実施例 １
(a) ヒト胎盤より、Taylorらの方法〔J.Am.
Chem.68 459（1972）参照〕に従つてアルコ
ール分画したコーンの分画＋を約５％の水
溶液とした。この溶液10ml（グロブリン540mg
を含有）に２％硫酸亜鉛水溶液10μｌを加え、
0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液３滴を加え
た。析出した沈澱を遠心分離により除去し、上
澄液を0.04M食塩水に対して透析すると、456
mg（回収率85％）のグロブリン（抗補体価
25C′H50）を含有する溶液が得られた。
Chem.68 459（1972）参照〕に従つてアルコ
ール分画したコーンの分画＋を約５％の水
溶液とした。この溶液10ml（グロブリン540mg
を含有）に２％硫酸亜鉛水溶液10μｌを加え、
0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液３滴を加え
た。析出した沈澱を遠心分離により除去し、上
澄液を0.04M食塩水に対して透析すると、456
mg（回収率85％）のグロブリン（抗補体価
25C′H50）を含有する溶液が得られた。
(b) 上記溶液（グロブリン456mgを含有）を
0.04M食塩水で20mlに希釈した。参考例の方法
で製造したIgG―セフアロースアフイニテイー
カラム（90mgのIgGを含有している５mlのセフ
アロース4B、1.5×３cm）を0.04Mの食塩水で
平衡化し、前記グロブリン溶液を添加し、吸着
させ、更に0.04M食塩水で溶出し、通過液を２
mlずつ分取した。フラクシヨン３〜11を集める
と、抗補体価5C′H80を有する免疫グロブリン
350mg（回収率77℃）が得られた。
0.04M食塩水で20mlに希釈した。参考例の方法
で製造したIgG―セフアロースアフイニテイー
カラム（90mgのIgGを含有している５mlのセフ
アロース4B、1.5×３cm）を0.04Mの食塩水で
平衡化し、前記グロブリン溶液を添加し、吸着
させ、更に0.04M食塩水で溶出し、通過液を２
mlずつ分取した。フラクシヨン３〜11を集める
と、抗補体価5C′H80を有する免疫グロブリン
350mg（回収率77℃）が得られた。
実施例 ２
実施例１と同様のコーンの分画＋を生理食
塩水に約５％になるように溶解した。上記溶液10
ml（グロブリンを520mg含有）に２％塩化アルミ
ニウム水溶液0.2mlを加え、燐酸ナトリウム水溶
液によりPHを7.0に調整した。析出した沈澱を遠
心分離により除去し、上澄液を0.04M食塩水に対
して透析すると、416mg（回収率80％）のグロブ
リン（抗補体価30C′H50）を含有する溶液が得ら
れた。以下実施例１(b)の方法により抗補体作用の
ない免疫グロブリン溶液を得た。
塩水に約５％になるように溶解した。上記溶液10
ml（グロブリンを520mg含有）に２％塩化アルミ
ニウム水溶液0.2mlを加え、燐酸ナトリウム水溶
液によりPHを7.0に調整した。析出した沈澱を遠
心分離により除去し、上澄液を0.04M食塩水に対
して透析すると、416mg（回収率80％）のグロブ
リン（抗補体価30C′H50）を含有する溶液が得ら
れた。以下実施例１(b)の方法により抗補体作用の
ない免疫グロブリン溶液を得た。
尚、上記実施例中の抗補体価は、Kobat及び
Mayerの方法〔Experimental Immunochemistry
（2nd edition）、C.C.Thomas Publisher（1961）
参照〕に従いヒツジ赤血球を用いて溶血度を測定
し、この溶血度の値からC′H50を求めた。
Mayerの方法〔Experimental Immunochemistry
（2nd edition）、C.C.Thomas Publisher（1961）
参照〕に従いヒツジ赤血球を用いて溶血度を測定
し、この溶血度の値からC′H50を求めた。
実施例 ３
(a) 実施例１と同様のコーンの分画＋より得
られるグロブリン1080mgを0.04M食塩水40mlに
溶解し、同食塩水で平衡化したIgG―セフアロ
ースアフイニテイ―カラム（igG180mgを含
有、５ml）に添加して更に同食塩水を流し非吸
着蛋白を流出させた。通過液及び流出液を集め
ると、抗補体26C′H50のグロブリン887mg（回
収率82％）を含有する溶液が得られた。
られるグロブリン1080mgを0.04M食塩水40mlに
溶解し、同食塩水で平衡化したIgG―セフアロ
ースアフイニテイ―カラム（igG180mgを含
有、５ml）に添加して更に同食塩水を流し非吸
着蛋白を流出させた。通過液及び流出液を集め
ると、抗補体26C′H50のグロブリン887mg（回
収率82％）を含有する溶液が得られた。
(b) 上記溶液（グロブリンを887mg含有）に２％
硫酸亜鉛水溶液170μｌを加え、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液でPHを7.0に調整した。析出し
た沈澱を遠心分離によつて除去し、上澄液を生
理食塩水に対して透析すると抗補体価7C′H50
を有するグロブリン770mg（回収率87％）が得
られた。
硫酸亜鉛水溶液170μｌを加え、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液でPHを7.0に調整した。析出し
た沈澱を遠心分離によつて除去し、上澄液を生
理食塩水に対して透析すると抗補体価7C′H50
を有するグロブリン770mg（回収率87％）が得
られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 免疫グロブリンを、その水溶液に２価又は３
価金属の塩類を加えてその上澄液を採取する分別
沈澱法、及びヒト―IgGとポリヒドロキシ高分子
化合物との結合体を吸着剤として用いるアフイニ
テイ―クロマトグラフイーを任意の順序で組合せ
て精製することを特徴とする静脈内投与可能を免
疫グロブリンの製造法。 ２ 分別沈澱法が、免疫グロブリン水溶液に２価
又は３価金属の塩類を10-5〜10-2M濃度で加え、
PHを５〜９に調整し、その上澄液を採取する方法
である特許請求の範囲第１項記載の静脈内投与可
能な免疫グロブリンの製造法。 ３ ポリヒドロキシ高分子化合物がアガロース、
セルロース、デキストラン又はガラスビーズであ
る特許請求の範囲第１項記載の静脈内投与可能な
免疫グロブリンの製造法。 ４ アフイニテイ―クロマトグラフイーにおける
溶出液がアルカリ金属、アルカリ土類金属もしく
はアンモニウムの塩類溶液又はグリシン溶液であ
る特許請求の範囲第１項記載の静脈内投与可能な
免疫グロブリンの製造法。 ５ 溶出液の濃度が0.001〜0.5Mである特許請求
の範囲第４項記載の静脈内投与可能な免疫グロブ
リンの製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3347779A JPS55124719A (en) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Preparation of immune globulin administrable by intravenous injection |
| US06/131,539 US4256631A (en) | 1979-03-22 | 1980-03-18 | Process for the preparation of immunoglobulin for intravenous administration |
| GB8009141A GB2044775B (en) | 1979-03-22 | 1980-03-18 | Process for the preparation of immunoglobulin for intravenous administration |
| DE3010801A DE3010801C2 (de) | 1979-03-22 | 1980-03-20 | Verfahren zur Herstellung von Immunglobulin zur intravenösen Verabreichung |
| SE8002192A SE8002192L (sv) | 1979-03-22 | 1980-03-21 | Forfarande for framstellning av immunoglobulin for intravenos administration |
| FR8006417A FR2451745A1 (fr) | 1979-03-22 | 1980-03-21 | Procede de preparation d'immunoglobuline pour administration par voie intraveineuse |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3347779A JPS55124719A (en) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Preparation of immune globulin administrable by intravenous injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55124719A JPS55124719A (en) | 1980-09-26 |
| JPS62885B2 true JPS62885B2 (ja) | 1987-01-10 |
Family
ID=12387617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3347779A Granted JPS55124719A (en) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Preparation of immune globulin administrable by intravenous injection |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256631A (ja) |
| JP (1) | JPS55124719A (ja) |
| DE (1) | DE3010801C2 (ja) |
| FR (1) | FR2451745A1 (ja) |
| GB (1) | GB2044775B (ja) |
| SE (1) | SE8002192L (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2846412A1 (de) * | 1978-10-25 | 1980-05-08 | Behringwerke Ag | Mittel zur behandlung allergischer reaktionen |
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