JPS6289660A - ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は抗不整脈作用を有するピンドロールやプシロシ
ン、ブシロシビン等広範な４−置換インドール系医薬品
の合成中間体として有用な４−ヒドロキシインドールの
前駆体でめる４−オキソ−４，５，６，７−チトラヒド
ロインドールの製法に関する。

（従来技術） 従来知られている４−オキソ−４，５，６゜７−チトラ
ヒドロインドールの合成法の代表的なものとしては下記
のものがある。

（１）１．３−シクロヘキサンジオンとブロムピルビン
酸エステルを縮合させて得られる４−、オキソ−４，５
，６，７−チトラヒドロペンゾフランー３−カルボン酸
をアンモニア、尿素。

酢酸アンモニウム等と加熱する方法［Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、６５５．２０　（１９６２）、特開昭５９−
５１５９号公報１ （２）１．３−シクロヘキサンジオンとアミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタールを縮合させる方法［Ｊ、Ｏ
ｒｑ、Ｃｈｅｍ、４３゜３５４１　　　（１９７８）］ （３）１．３−シクロヘキサンジオンとエチルビニルエ
ーテルを電極酸化し、次いで生成物を炭酸アンモニウム
と処理する方法［Ｃｈｅｍ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ　　１６０３　（１９８０）コ（４）１
．３−シクロヘキサンジオンとクロロアセトアルデヒド
を水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下
に縮合させ、次いで酸処理により４−オキソ−４，５，
６，７−チトラヒドロペンゾフランとした後これをアン
モニアと反応させる方法［特開昭５９−２７８６９号公
報］ （５＞４−　（２−ピロリル）酪酸を閉環させる方法［
フランス特許第１５４０４８４号明細書、Ｃｈ　ｉｎ、
Ｔｈｅｒ、５．２７９　（１９７０）］（６）Ｎ−３−
オキソ−シクロへキシリデンエタノールアミンを脱水素
閉環させる方法［特開昭５９−１４４７５７号公報、特
開昭５９−１４４７５８号公報コ上号公報法のうち、（
１）、（２）、（３）の方法は１．３−シクロヘキサン
ジオンと反応さぜるＣ２単位として高価な試薬を必要と
するか試薬を大過剰に用いねばならない。（４）の方法
は高価な試薬を用いないという点では有利であるが、１
，３−シクロヘキサンジオンとクロロアセトアルデヒド
の縮合反応に長時間を要し、しかも比較的大量の溶媒を
必要とする。

（５）の方法は高価なピロールから数工程を経て４−（
２−ピロリル）酪酸を合成した上で環化せねばならず操
作が煩雑である。（６）の方法は脱水素に回収不可能な
高価な負金属化合物を用いねばならず、また気相脱水素
反応の条件が難しい、等それぞれ難点がある。また４−
オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロペンゾフランを
経由する（１）、（３）、（４）の方法では、これにア
ンモニアを反応させて４−オキソ−４，５，６，７−チ
トラヒドロインドールを得る反応に０．５〜２日間要す
るという欠点がある。

（発明の目的） 本発明は、容易に入手しうる原料を用いて一段階反応で
短時間に、しかも好収率で目的とする４−オキソ−４，
５，６，７−チトラヒドロインドールを製造する方法を
提供するものである。

（発明の構成） 本発明は、１．３−シクロヘキサンジオンと下記一般式
（ＩＩ＞又は一般式（Ｉｎ＞で表わされるハロアセトア
ルデヒド又はその誘導体ＸＣＨ２ＣＨＯ（ＩＩ＞ （但し、上記一般式（ＩＩ）、　　（Ｉｎ）において、
Ｘはハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子又は炭素数１〜３
の低級アルコキシ基もしくは低級アシルオキシ基、ＡＣ
はアセチル基を表わす）をアンモニアの存在下１２０℃
〜２００°Ｃで反応させることを特徴とする４−オキソ
−４，５，６゜７−チトラヒドロインドールの製法であ
る。

本発明は下記反応式に示されるように、１゜３−シクロ
ヘキサンジオン（Ｉ＞にハロアセトアルデヒド（ｆｆ）
又はその誘導体（ｍ）をアンモニアの存在下に反応させ
て４−オキソ−４゜５．６．７−チトラヒドロインドー
ル（ＩＶ）を得る方法である。

［ （Ｉ）　　　　　　（ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ
）（ＩＶ） 上記反応式を更に詳述すると、本発明の反応条件下では
下記式（Ａ＞を主体とした反応経路で上記式（Ｂ）にお
いては、化合物（Ｉ）の酸性度とアルコキシドの塩基性
からステップ（Ｃ）及び（ｄ）はいずれも可逆反応と考
えられ、式（Ｂ）の律速段階はステップ（ｅ）と考えら
れる。一方式（Ａ＞の律速段階は明らかにステップ（ａ
＞である。式（Ｂ）のステップ（ｅ）は分子内反応であ
るため活性化エネルギーは式（Ａ）のステップ（ａ＞よ
りはるかに小ざく、従って低温下の反応では式（Ｂ）の
反応が優先するものと考えられる。よって式（Ａ＞の反
応を行うには十分な反応熱が必要であると予想され、果
たして本発明の如く、アンモニアの存在下１２０℃以上
の温度で化合物（Ｉ＞、　　（ＩＩ）を反応させること
によって予想以上の高収率で目的物（ＩＶ）を得ること
ができたものである。本発明において反応開始後１時間
程度の初期の段階では、前記式（Ｂ）の化合物（Ｖ）ｔ
３よび（ＶＩ）は全く生成していないことが本発明者ら
によって確認された。前述したようにこの化合物（ＶＩ
）とアンモニアとの反応から目的物（ＩＶ）を得るには
かなりの長時間を要することから、本発明の目的物であ
る化合物（ＩＶ）は上記化合物（Ｖ）及びＦ）を経て生
成しているのではないことは明らかである。

本発明において加えられるアンモニアはステップ（ｂ）
の試剤であると共に、ステップ（ａ）に必要な塩基とし
て作用している。この際化合物（ＩＩ）の代りにアンモ
ニアと反応して化合物（ＩＩ）を与える前記化合物（Ｉ
ＩＩ）を用いると更に良い収率が得られることも判った
。

本発明に用いられる原料化合物（ＩＩ）としては、工業
的に入手可能なりロロアセトアルデヒドやブロムアセタ
ール又は後記原料化合物（ＩＩＩ＞の一つである１、２
−ジブロムエチルアセテートから容易に得られるブロム
アセトアルデヒドがあり、特にブロムアセトアルデヒド
が反応性及び収率の点で優れている。化合物（ＩＩ＞は
純粋な状態で取扱うことが難しく、いずれも水溶液とし
て使用するのが好ましい。

本発明に用いられる原料化合物（ｍ）とじては、酢酸ビ
ニルより既知の方法で容易に合成できる１、２−ジハロ
ゲノエチルアセテート、１−アルコキシ−２−ハロゲン
エチルアセテート、１−アシルオキシ−２〜八〇ゲノエ
チルアセテートが挙げられ、これらのハロゲンとしては
塩素原子又は臭素原子がよく、１，２−ジハロゲノエチ
ルアセテートの場合ハロゲンは互に同一である方が好ま
しい。アルコキシ又はアシルオキシとしては炭素数１〜
３の低級アルコキシ又は炭素数１〜３の低級アシルオキ
シが好ましい。

本発明において原料化合物（ｍ）としては、合成上の容
易さと収率及び刺激性の点から１，２−ジハロゲノエチ
ルアセテートがよく、殊に、１．２−ジハロゲノエチル
アセテートと１−アシルオキシ−２−ハＩ」ゲノエチル
アセテートとの混合物が特に好ましい。上記１．２−ジ
ハロゲノエチルアセテートとして好ましいものはハロゲ
ンが臭素である１、２−ジブロモエチルアセテートであ
る。また上記混合物の場合の好ましい例は、１．２−ジ
ブロモエチルアセテートと２−ブロム−１，１−エタン
ジオールジアセテートの混合物であり、これらモル比が
１：２〜２：１のものが特に好ましい。

原料化合物（１）としては、酢酸ビニル以外のビニルエ
ステルから得られる同様の化合物群も用いることができ
る。

本発明において、原料化合物（ＩＩ＞又は（Ｉ［Ｉ）の
使用量は、１，３−シクロヘキサンジオンに対して１〜
５当邑、好ましくは１．１〜１．５当量の範囲が適当で
ある。

本発明に用いられるアンモニアはアンモニアガス、Ｓア
ンモニア水のいずれも使用できるが、アンモニアガスを
用いる方が反応の初期温度及び溶媒量を任意に決定でき
るので有利である。

アンモニアの使用量は１．３−シクロヘキサンジオンに
対して５〜３０当量、好ましくは５〜１０当量の範囲が
適当である。

本発明を実施するに際しては、原料化合物（Ｉ＞及び（
ＩＩ＞又は（ＩＩＩ）を水又は水とアルコール類、エー
テル類、炭化水素類等の均−又は二層系溶媒に加え、ア
ンモニア存在下で加熱することによって達成される。

上記溶媒のアルコール類としてはメタノール。

ブタノール等、エーテル類としてはテトラヒドロフラン
、ジオキサン等、炭化水素類としてはトルエン、ヘキサ
ン等がある。特に水又は水−アルコール類の溶媒が反応
の円滑性、収率の点で優れている。本発明においては水
を用いない反応系、例えばアルコール類のみの溶媒で行
うと収率が著しく低下する傾向がある。溶媒としてケト
ン類（アセトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、ハ
ロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン等）を用いると副
反応が多くなり、またカルボン酸類（酢酸等）では反応
系を酸性に傾けるため好ましくない。

本発明において目的物の収率は前記反応機構から推測さ
れるように反応温度に大きく左右される。反応の初期温
度が高いことは好ましく、また加温速度が早い方が好収
率を与える。しかしながら、あまり高い温度では化合物
（ＩＩ）の分解を促進するため収率の低下は免れない。

本発明における好適な反応温度は１２０〜２００’Ｃ１
特に１３５〜１５０’Ｃの範囲である。

反応はアンモニアの揮散を防ぐため密封容器中加圧下に
行うのがよく、反応時間は通常１〜７時間で十分である
。

反応に際して、アンモニアと共に炭酸アンモニウムや酢
酸アンモニウム等のアンモニアの有機酸塩又は無機酸塩
を併用したり、他の塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム。

トリエチルアミン等を副生するハロゲン化水素酸や酢酸
等の除酸剤として用いることができる。

反応後目的物である４−オキンー４．５，６゜７−チト
ラヒドロインドールは、反応物の溶媒抽出によって高純
度で単離できる。更に再結晶、クロマトグラフィー等の
慣用の精製手段によって純粋の４−オキソ−４，５，６
，７−チトラヒドロインドールとすることができる。

（発明の効果） 本発明は原料として容易に入手可能な化合物を用いて一
段階反応でしかも短時間で目的物を好収率に得ることが
できるので工業的製法として非常に有利である。

（実施例） 実施例１ 容量　２００ｄｌの耐圧ガラス管中に１，３−シクロヘ
キサンジオン１．１２０をとり、２５重母％アンモニア
水７ｍｌとメタノール５ｄを加えて溶かした。これに１
．２−ジブロムエチルアセテート２．９５Ｃｌを加えて
密封しスターラー付油浴で加熱攪拌しながら１４５℃で
７時間反応させた。反応後反応液からメタノールを減圧
下で留去させ、残漬を温酢酸エチルで抽出し、該溶媒を
減圧下に留去して目的物４−オキソ−４，５，６，７−
チトラヒドロインドール０．９８Ｃ］を得た（収率７２
．４％）。このものはガスクロマトグラフィー分析（カ
ラム：０Ｖ−２２５（５％）／クロモソルブＷ　　ＡＷ
−ＤＭＣ３、以下ＧＣ分析という）により純度９２．４
％であることが分った。また水から再結晶したものは融
点１８９．８〜１９１．０℃であり既知標品と一致した
。

実施例２ 容Ｗｉ　ＩＮのオートクレーブに１，３−シクロヘキサ
ンジオン５６．ＯＣ］、水５００７　、メタノール２５
Ｍを入れ、更に１，２−ジブロムエチルアセテート１４
７．５　ｑを加えて密封し、１３５℃の油浴に浸けて加
熱攪拌した。内温が８０℃になった時アンモニアガスを
導入しオートクレーブの内圧を５．０〜５．５気圧に保
持した。５分後に内温か１３５℃に達してから該温度で
３０分間アンモニアガスの導入を続けこの間オートクレ
ーブの内圧を６．０気圧に保った。その後アンモニアガ
スの導入を断ち、同温度で２時間３０分間反応を継続さ
せた。アンモニアの全導入量は５１．２Ｑであった。反
応後反応液を冷却し減圧下に濃縮してこれを６０℃の温
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
該食塩水中に溶出した生成物を酢酸エチルで抽出回収し
、これら抽出液を脱水後活性倹約１０を加えて濾過した
。濾液を減圧下に濃縮して目的物４−オキソ−４゜５．
６．７−チトラヒトロインドール４８．３ｑを得た（収
率７１．６％）。ＧＣ分析によりこのものの純度は９７
．４％であった。

実施例３ １ｇ　４号フラスコ中に酢酸ビニル１４８ｍｆ！と氷酢
酸３５（７！をとり、５〜１０℃で臭素７８ｍｌ１を滴
下した。更に室温で１時間攪拌後、水４００Ｗ１１−四
塩化炭素４０Ｍ中に反応液を投入し層分離した後、水層
から四塩化炭素５０ｄによる抽出を３回行った。四塩化
炭素層を合わせ、水（１００ｄＸ　２回）、飽和重曹水
（１００ｍ１Ｘ　１回）、飽和食塩水（５０戒×１回）
の順による洗浄を行った後脱水し濾過した。濾過後の四
塩化炭素を減圧下に留去させ、残漬を減圧上蒸留して１
．２−ジブロムエチルアセテートと２−ブロム−１，１
−エタンジオールジアセテートの混合物（モル比１．５
　　：　　１　　　）　　２７４．７４ＣＩを１９Ｉこ
　（ｂｐ８０〜１２５°Ｃ／３５Ｔｏｒｒ＞。

上記混合物から８３．ＯＣ］を採取して各辺１でのオー
トクレーブに入れ、これに１，３−シクロヘキサンジオ
ン３８．６５　Ｑ、水３９０７及びメタノール１３０ｍ
１を加えて密封し、１３５℃の油浴に浸けて加熱攪拌し
た。内温か８０℃になった時アンモニアガスを導入しオ
ートクレーブの内圧を５．０〜５．５気圧に保った。３
分後に内温か１３５℃に達してから該温度で４５分間ア
ンモニアガスの導入を続はオートクレーブの内圧を５．
５気圧に保った。その後アンモニアガスの導入を断ち、
同温度で４時間１５分間反応を継続した。アンモニアの
全導入量は３６．２　ｇであった。

反応後反応液を冷却し実施例２と同様の後処理を行い４
−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロインドール３
５．３６ｇを得た（収率７５．９％）。

ＧＯ分析による純度は９７．７％であった。

実施例４ 容量　２００ａｌｌの耐圧ガラス管中に１，３−シクロ
ヘキサンジオン１．１２ｑをとり４０重量％クロロアセ
トアルデヒド水溶液２．４ｄ、２５重量％アンモニア水
４，２ｍｌ、メタノール５ｄを順次加えて密封し攪拌し
ながら１４５℃で７時間反応させた。

反応後の処理は実施例１と同様にして目的物０．６８Ｃ
ｌを得た（収率５０．４％）。ＧＣ分析による純度は８
１．３％であった。

実施例５ 容量２００ｄの耐圧ガラス管中に２５重四％アンモニア
水２１ｍ１をとり、６０℃以下で１，２−ジブロムエチ
ルアセテート８．８５　ＣＩを加えて溶かしブロムアセ
トアルデヒドのアンモニア水溶液とした。これに１．３
−シクロヘキサンジオン３．３６にｌとメタノール１５
ｄを加えて密封し１３５℃で５時間反応させた。反応後
の処理は実施例１と同様にして目的物２．４１　Ｇを得
た（収率５９．５％）。ＧＣ分析による純度は９２．７
％であった。

実施例６ 還流器付フラスコにブロムアセタール９４．６ＣＪ及び
水１０ｈｅの混合物と酸性イオン交換樹脂（「ダイヤイ
オンＰＫ−２２８４三菱化成社製）１０ｇを加えて４時
間還流した。冷却後樹脂を濾別し、更に水３００ｍ１で
洗浄した。濾液を１，３−シクロヘキサンジオン４４．
８ｑとメタノール２０Ｍを含む容量１ｇのオートクレー
ブに加えて密封し１３５°Ｃの油浴につけて加熱攪拌し
た。

内温か９０℃になった時アンモニアガスを導入しオート
クレーブの内圧を５．０〜５．５気圧に保持した。７分
後に内温が１３５°Ｃに達してから該温度で３０分間ア
ンモニアガスの導入を続はオートクレーブの内圧を６．
０気圧に保った。その後アンモニアガスの導入を断ち、
同温度で２時間３０分間反応を継続した。アンモニアの
全導入量は４０．３０であった。反応後反応液を冷却し
、実施例２と同様の後処理を行って４−オキソ−４゜５
．６．７−チトラヒドロインドール３０．９９　ＣＩを
得た（収率５７．４％）。ＧＣ分析による純度は９２．
２％であった。

実施例７ １．２−ジブロムエチルアセテート２．９５ＣＪの代り
に１，２−ジクロロエチルアセテート１．８８ｇを用い
た以外は実施例１と同様にして目的物０．７３０を得た
（収率５４，１％）。ＧＯ分析による純度は７３．８％
であった。

実施例８〜１０ １．２−ジブロムエチルアセテートの代りに表１の一般
式（ＤＩ）の化合物を用い、反応を１３５℃、５時間行
った以外は実施例１と同様にして表１の結果を得た。

一ニ 註　Ｍｅ：メチル基、Ｐｒ：プロピル基比較例１ 反応温度を１００℃とした以外は実施例４と同様に行っ
たところ目的物０．２７ｑ　（収率２０％）が得られ、
このものの純度は７９．３％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １，３−シクロヘキサンジオンと下記一般式（II）又は
   一般式（III）で表わされるハロアセトアルデヒド又は
   その誘導体をアンモニアの存在下１２０℃〜２００℃で
   反応させることを特徴とする４−オキソ−４，５，６，
   ７−テトラヒドロインドールの製法。 一般式（II） ＸＣＨ＿２ＣＨＯ 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、上記一般式（II）、（III）において、Ｘはハ
   ロゲン原子、Ｙはハロゲン原子又は炭素数１〜３の低級
   アルコキシ基もしくは低級アシルオキシ基、ＡＣはアセ
   チル基を表わす）