JPS629119B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なステロイドホルモン誘導体−
抗腫瘍性物質結合体の製造方法に関する。詳しく
は、抗腫瘍性物質を特定のステロイドホルモンの
カルボン酸誘導体により変性することにより抗腫
瘍性物質の効果を改良し、かつ、毒性を低減せし
める変性方法に関する。 多くの医薬は、投与され、体内組織を移行中、
病源の臓器、細胞に到達することなく分解又は排
泄される割合が多く、病源の臓器、細胞に達し、
実際に作用する割合は著しく少ない。また、既知
の抗腫瘍剤の多くは、ガン細胞を破壊すると同時
に、正常細胞にも著しい影響を及ぼしている。こ
のため、長期投与が困難であり、ガン細胞を根絶
することが困難であると考えられている。選択的
にガン細胞のみに抗腫瘍剤を作用させることが出
来うるならば、治療上著しく有効である。 本発明者等は、既知の生理活性物質を選択的に
該当する臓器細胞に作用させる方法について鋭意
研究をおこなつた。この結果、生理活性物質、特
に、抗腫瘍性物質を特定のステロイドホルモン誘
導体で変性することにより得られたステロイドホ
ルモン誘導体−抗腫瘍性物質結合体が、この種の
目的のために著しく有効であることを見出した。 本発明の目的は、抗腫瘍性物質を特定のステロ
イドホルモン誘導体で変性することにより、抗腫
瘍効果を高め、毒性を低下させる方法を提供する
にある。 本発明の他の目的は、抗腫瘍性物質の変性又は
未変性の反応基に、特定のステロイドホルモン誘
導体を結合することにより、選択性を高める方法
を提供するにある。 本発明のステロイドホルモン誘導体−抗腫瘍性
物質結合体の製造方法は、一般式 （式中、Ｒはアシル基、R′はC₁〜C₄のアルキ
レン基、Ｘはハロゲン、アミノ基、水酸基、カル
ボキシル基又はその塩を示す） で表わされるエストラジオール誘導体のＸ基と抗
腫瘍性物質の変性又は未変性反応基とを結合する
ことにより、結合基−Ｏ−，−COO−，−CONH
−，−NH−又は

【式】を形成せしめ、一般式 （式中、Ｒ及びR′は前記と同じ、R″は−Ｏ
−，−COO−，−CONH−，−NH−又は

【式】 基を、Ｒは抗腫瘍性物質残基を、ｎは１又は２
の整数を示す） で表わされる化合物を得ることからなる。 本発明の製造方法により製造されるステロイド
ホルモン誘導体−抗腫瘍性物質結合体（以下、本
結合体と称す）は、特定の細胞と特異的に結合す
る特定のステロイドホルモン物質と該細胞に作用
する生理活性物質、すなわち、抗腫瘍性物質とを
特定の結合基を介して結合したものである。した
がつて、本結合体は、ステロイドホルモンに対し
てレセプターを有する細胞に、ステロイドホルモ
ンをキヤリヤーとして、生理活性物質、すなわ
ち、抗腫瘍性物質を特異的に送り込み、作用させ
るものである。したがつて、抗腫瘍性物質を必要
な体内組織の臓器、細胞に集中的に作用させるこ
とができる。 本結合体の特定のステロイドホルモンと生理活
性物質たる抗腫瘍性物質との組合せは、当該医学
分野の専門的知識に基づいて容易に考慮すること
ができる。すなわち、ステロイドホルモンに対し
てレセプターを有する細胞については良く知られ
ているところであるし、一方、抗腫瘍性物質と腫
瘍細胞との関係についても、多くの臨床データ、
薬理作用データが知られている。 本発明においては、この選択したステロイドホ
ルモンの17位のOH基を、

【式】基に変換し、これを選択した抗腫 瘍性物質と反応せしめて、結合基、−Ｏ−，−
COO−，−CONH−，−NH−又は

【式】を形成 せしめるものである。 また、抗腫瘍性物質の末端基又は、これを変換
してカルボキシ基又はカルボニルハライド基を末
端基としたものを該ステロイドホルモンの17位の
OH基と反応せしめて結合基−Ｏ−，−COO−，−
CONH−，−NH−又は

【式】を形成せしめても 良い。 ステロイドホルモンとしては、エストラジオー
ル骨格で、17位が異性体のα，β−配置のいずれ
をも包含する。 ３位の水酸基をアシルオキシ基（たとえば、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ又はベンゾイルオ
キシ基）等に変換したものは、特に好ましい。こ
の変換は酸ハライドを３位の水酸基と反応させる
ことにより容易におこなわれる。 この種のステロイドホルモンは、抗腫瘍性物質
と結合させる際に、あらかじめ、

【式】 基を導入した誘導体とする。この結合基を導入す
る位置は、ステロイドホルモンの活性部位が阻害
されないことが重要であり、ステロイド命名法に
よる高位の位置、特に、17位の位置であることが
好ましい。 かかるステロイドホルモン誘導体は、ステロイ
ドホルモンに導入結合剤を反応せしめて製造す
る。導入結合剤を用いる場合、これによつて新た
な毒性が生じるようなものであつてはならない。
すなわち、ステロイドホルモンの17位の水酸基と
エステル結合をつくる導入結合剤を反応させるも
のである。導入結合剤は、一般式

【式】 で示されるものであつて、Ｚは17位の水酸基の水
素原子と置換して、−Ｏ−結合となるハロゲン等
である。 一方、導入結合剤の他端Ｘは、抗腫瘍性物質の
反応基と結合しやすい基であることにより、容易
にステロイドホルモン誘導体−抗腫瘍性物質結合
体が得られるように選択する。このＸの選択にお
いては、抗腫瘍性物質の反応基又は、この反応基
の変性基と容易に反応するものを選択すれば良
い。かかるＸの選択は、当該分野の専門家にとつ
て容易に判断しうる。 本発明は、ステロイドホルモンの高位の水酸基
を

【式】に変換してから、抗腫瘍性物質 と結合せしめるものであり、該変更のための反応
条件は、ステロイド化学の専門家であれば容易に
判断しうるものである。 導入結合剤としては、たとえば、下記のものが
用いられる。 α−モノクロル酢酸、α−モノブロム酢酸、β
−モノブロムプロピオン酸、モノブロム酪酸など
の一般式、X′（CH₂）_oCOOH（ここに、X′はハロ
ゲン（Ｂ_r，Cl）等を示し、ｎは１〜４）を有す
る化合物又は、α−モノクロロアセチルクロライ
ド、α−モノブロモアセチルブロマイドなどの一
般式X′（CH₂）_oCOX″（ここに、X′はハロゲン
（Ｂ_r，Cl）等を示し、X″はハロゲン（Ｂ_r，Cl）
等を示し、ｎは１〜４）を有する化合物、又は、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸な
どの一般式HO（CH₂）_oCOOH又は、HOOC
（CH₂）_oCOOHを有する化合物又は、これらの酸
ハライド又は酸無水物又は、α−アミノ酢酸、β
−アミノプロピオン酸などの一般式H₂N
（CH₂）_oCOOHを有する化合物又は、メチルこは
く酸、メチルグルタル酸等が用いられうる。 この結合剤をあらかじめ抗腫瘍剤に結合せしめ
てから、ステロイドホルモンの17位の水酸基と反
応させて同様の化合物を得ることができる。 本願は既存の抗腫瘍性物質を効率よく該当する
細胞に送りこむことを目的としているから、既存
の抗腫瘍性物質から任意に選べる。即ち如何なる
抗腫瘍性物質でもよい。 抗腫瘍性物質をその作用から分類し本願で使用
され得るものの１例を列挙すると次のものがあげ
られる。 〔Ａ〕 アルキル化剤 〔〕 ナイトロジエンマスタード系物質 ３−｛Ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕フエニル｝アラニン ヒドロクロリド（メ
ルフアラン）、 ４−｛Ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕フエニル｝ブチリツクアシド（クロラムブ
チル）、 ５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，
４−ジオキソ−ピリミジン、 Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン−ホスホリツクアシドエステルジ
アミド（サイクロホスフアミド）、 トリス（2′−クロルエチル）−アミノヒドロ
クロリド（HN₃） Ｎ−（２−クロロエチル）−N′−（２−クロル
エチル）−N′，Ｏ−プロピレン−ホスホリツク
アシドエステルジアミド（イフオスフアミ
ド）、 ４−ヒドロパーオキシ−イソホスホアミド、
（40497−Ｓ） 〔〕 エチレンイミン（アジリジン） ２，４，６−トリエチレンイミノ−Ｓ−トリ
アゾン（トリエチレンメラミン）、 〔〕 ニトロソウレア系 １，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニ
トロソウレア・（BCNU）、 １−（２−クロロエチル）−３−（４−メチル
−シクロヘキシル）−１−ニトロソウレア・（メ
チル−CCNU）、 １−（４−アミノ−２−メチルピリミジン−
５−イル）メチル−３−（２−クロロエチル）−
３−ニトロソウレアヒドロクロリド．
（ACNU） ２−（N′−メチル−N′−ニトロソウレイド）
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド．（ス
トレプトゾトシン） メチル−２−〔N′−（２−クロロエチル）−
N′−ニトロソウレイド〕−２−デオキシ−Ｄ−
グルコピラノシド．（クロロゾトシン） １−（２−クロルエチル）−３−シクロヘキシ
ル−１−ニトロソウレア．（CCNU） 〔Ｂ〕 代謝拮抗剤 ４−アミノプテロイル−グルタミン酸、（アミ
ノプテリン） ４−アミノN¹⁰−メチルプテロイル−グルタミ
ン酸．（メソトレキセート） ６−メルカプトプリン．（６−MP） ６−メルカプトプリンリボヌクレオサイド．
（６−MPR） ２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−アザプリ
ン．（８−アザガニン） ０−ジアゾアセチル−Ｌ−セリン．（アゾセリ
ン） ６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン．
（DON） ５−フルオロウラシル．（５−FU） ５−フルオロウリジン．（FUR） ５−フルオロ−2′−デオキシウリジン．
（FUDR） １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル．〔フトラフール（FT−207）〕 シトシン−アラビノシド．（Ara−ｃ） N⁴−アシル−シトシン−アラビノシド ２，2′−アンヒドロ−１−β−アラビノ−フラ
ノシル−シトシンヒドロクロリド．（cyclo−ｃ） メチル−１−（５−フルオロ−1H−２−オキソ
−ピリミジン−４−イル）−β−Ｄ−グルコピラ
ンウロネート ５−アザシチジン． 〔Ｃ〕 抗生物質系 マイトマイシンＣ，ブレオマイシンA₂、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、ザルコマイシン、
ルビダゾン 〔Ｄ〕 植物由来抗腫瘍剤 ビンクリスチン、ビンブラスチン、メイタンシ
ン、VP−16，VM−26 ステロイドホルモン誘導体と抗腫瘍性物質との
結合は、上述のように、ステロイドホルモンの17
位の水酸基を上述の導入結合剤と反応せしめるこ
とにより、一般式 で示されるエストラジオール誘導体を製造し、こ
れを抗腫瘍性物質の反応基又は、この反応基の変
性基と反応せしめて、−Ｏ−，−COO−，−NH
−，

【式】−CONH−の結合型式により結合 をおこない、本結合体を製造するものである。 又、抗腫瘍性物質を上述の導入結合剤と反応せ
しめ、次いで、導入結合剤のカルボニルハライド
基をステロイドホルモンの17位の水酸基と反応せ
しめて、−Ｏ−，−COO−，−NH−，

【式】 −CONH−の結合型式により結合をおこない本結
合体を製造することもできる。 なお、上述の一般式（）において、Ｒはアシ
ル基、R′はC₁〜C₄アルキレン基であり、Ｘはハ
ロゲン、アミノ基、水酸基、カルボキシル基又は
その塩である。 抗腫瘍性物質の反応基又は、この変性基と上述
のステロイドホルモン誘導体のＸ基との反応条件
は、当該分野の専門家であれば容易に判断しうる
ものであるので詳細な説明を省略する。 具体的に反応条件の例を説明するならば、四塩
化炭素、クロロホルム，テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイド（DMSO）、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ピリジン、アセトン等の溶剤
中で触媒の存在又は非存在下でステロイドホルモ
ンの17位のOH基と上記の導入結合剤を反応させ
る。反応温度は−50℃から150℃、好ましくは、−
20℃〜100℃、反応時間は0.5〜48時間、好ましく
は１〜24時間で行なう。 触媒としては、酸例えばＰ−トルエンスルホン
酸、アミン例えばピリジン、トリエチルアミンな
どを用いてもよい。 次に、該反応生成物をDMSO，DMF，エーテ
ル，ピリジン，トルエン，四塩化炭素，クロロホ
ルム，テトラヒドロフラン（THF）等の溶剤中
触媒の存在又は非存在下で、所定の抗腫瘍剤性物
質と反応させる。 たとえば、反応温度は、通常−20及至100℃好
ましくは、−10乃至50℃であり、反応時間は、２
乃至100時間である。得られた反応生成物を常法
により精製することによつて、本発明の結合体が
得られる。触媒としてトリエチルアミン、BF₃、
酸類例えばパラトルエンスルホン酸などがあげら
れる。場合によつては抗腫瘍性物質に上記導入結
合剤を反応させ、しかる後にステロイドホルモ
ン、又はその誘導体の17位の水酸基とエステル結
合で結合しても同じ様な結果が得られる。 この種の製造法の詳細は、下記の実施例より容
易に理解される。勿論、該実施例は具体的一態様
を示すものに過ぎず、上述の反応において種々の
反応条件を考慮しうる。 このようにして得られた本発明の結合体は、赤
外吸収スペクトル、紫外吸収スペクトル、元素分
析、融点等の手段により構造を確認した。 さらに、本結合体の急性毒性、癌細胞へのとり
こみ試験、制癌試験をおこなつた結果、毒性が著
しく低く、かつ癌細胞へのとりこみが著しく、か
つ、御癌作用が著しいことが明らかとなつた。 本結合体を治療薬として使用する際には、既知
制癌剤と同様な任意慣用の方法で調製することが
出来る。例えば、経口投与用の錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル等は組成物中に結合剤、賦形剤、包
含剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤の如きものを
含有してもよい。又、経口用液体製剤は水性又は
油性懸濁液、溶液、シロツプ、振とう合剤であつ
てもよい。坐薬は親油性又は親水性基剤と安定
剤、分解剤、着色剤等を配合してもよい。注射液
は水性又は可溶化剤、栄養剤、安定剤、界面活性
剤、等が混入してもよい。又、場合により薬剤活
性を維持又は高めるため、許容範囲内でアルカ
リ、酸、塩類等が添加されることもある。このよ
うに目的に応じて製剤化された結合体、経口、経
皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸内、局所等の
諸経路によつて投与される。其の投与量は投与方
式及び治療の程度によつて異なるものであるが、
大略、次の通りである。成人に対し、経口投与１
日当り約0.1mg／Kg〜50mg／Kg。成人に対し、静
脈注射１日当り約0.01mg／Kg〜20mg／Kg。 実施例 １ ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテートの製造
方法 １，３，５（10）−エストラトリエン−３，17
β−ジオール10ｇを脱水THF400mlに溶解し、次
いで無水ピリジン8.8ｇを添加した。モノブロモ
アセチルブロマイド22.5ｇを四塩化炭素74ｇに溶
解した混合液をエストラジオール溶液に−５〜−
７℃で滴加し、混合物は一夜放置した。反応終了
後沈殿物を濾別除去、濾液より溶剤を蒸発した。
蒸発残をエ−テルに溶解し結晶化して、１，３，
５（10）−エストラトリエン−３，17β−ビス
（ブロモアセテート）16ｇを得た。この物２ｇを
メタノール900mlに溶解し、−５℃に冷却しながら
K₂CO₃0.24ｇのH₂O20ml溶液を滴下した。30分反
応後水1000mlを加え沈殿物を分離し乾燥した。こ
のものの元素分析値は、下記の通りであつた。 実験値％ Ｃ：61.0 Ｈ：6.5 Br：20.1 計算値％ Ｃ：61.07 Ｈ：6.41 Br：20.33 融点は182〜183℃であり、赤外吸収スペクトル
は、第２表の通りであつた。 同様の方法で、出発化合物を変えることにより
下記の誘導体を得た。 ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−モノブロモアセテート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−モノクロロアセテート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（β−モノブロモ）プロピオネ
ート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−（β−モノブロモ）プロピオネ
ート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（β−モノクロロ）プロピオネ
ート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（γ−モノブロモ）ブチレート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（γ−モノクロロ）ブチレート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−（γ−モノクロロ）ブチレート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（δ−モノブロモ）バレレート ３−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−（δ−モノクロロ）バレレート 実施例 ２ （２−１）３−アセトキシ−１，３，５，（10）
−エストラトリエン−17β−モノブロモアセテ
ートの製造方法 17β−ヒドロキシ−１，３，５，（10）−エスト
ラトリエン−３−アセテート10ｇを脱水THF400
mlに溶解し、次いで無水ピリジン10ｇを添加し
た。 モノブロモアセチルブロマイド15ｇを四塩化炭
素75ｇに溶解した混合液を上記の溶液に−５〜−
７℃で滴下し、混合物は一夜放置した。反応終了
後沈殿物を濾別除去し、濾液より溶剤を蒸発し
た。 蒸発残をエーテルに溶解し、結晶化して３−ア
セトキシ−１，３，５，（10）−エストラトリエン
−17β−モノブロモアセテート14ｇを得た。更に
再結晶した。このものの元素分析値は、 実測値％ Ｃ：61.0 Ｈ：6.19 Br：18.3 計算値％ Ｃ：60.7 Ｈ：6.20 Br：18.4 であり赤外線吸収において3600〜3200cm^-1の吸収
バンドが認められなくなつた。 同様の方法で出発原料を変えることにより、下
記の誘導体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−モノクロロアセテート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−モノクロロアセテート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−モノブロモアセテート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（β−モノブロモ）プロピオネ
ート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（β−モノクロロ）プロピオネ
ート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α（β−モノブロモ）プロピオネー
ト ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（γ−モノブロモ）ブチレート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（γ−モノクロロ）ブチレート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−（γ−モノブロモ）ブチレート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（δ−モノブロモ）バレレート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17β−（δ−モノクロロ）バレレート ３−アセトキシ−１，３，５，（10）−エストラ
トリエン−17α−（δ−モノブロモ）バレレート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−モノブロモアセテート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17α−モノクロロアセテート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−モノクロロアセテート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−（β−モノブロモ）プ
ロピオネート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−（β−モノクロロ）プ
ロピオネート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−（γ−モノブロモ）−ブ
チレート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５，（10）−
エストラトリエン−17β−（δ−モノブロモ）−バ
レレート （２−２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，
５，（10）−エストラトリエン−17β−モノブロモ
アセテートの製造方法 １，３，５（10）−エストラトリエン−３，17
β−ジオール10ｇ（36.7mM）をTHF100mlに溶
解させ、NaOH1.47ｇを含むNaOH溶液10mlを加
えた。約30分撹拌（室温）すると、系は透明にな
つた。80℃の湯浴上で、減圧濃縮していくと、シ
ロツプ状の状態を経て、白色結晶が析出した。残
つている水分を除去する為に、この結晶を100ml
のメタノールに溶解させ、80℃の湯浴上で３時間
減圧乾燥した。 得られた３−ソジウムオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−オールの全量を
100mlのTHFに溶解させ、ベンゾイルクロライド
5.5ｇ（39.1mM）を含むエチルエーテル溶液50ml
をこれに滴下し、室温で16時間撹拌を行つた。反
応終了後、生成された食塩を常法によつて分離
し、液を減圧乾固し、未反応のベンゾイルクロ
ライドを分解する為に、0.1N−NaOH溶液200ml
を加え、室温で撹拌した。15分後、Ｇ−３フイル
ターで、白色結晶を分離し、蒸留水で良く洗浄
し、乾燥した。次に再結晶を行なつた。 この再結晶したものをシリカゲル薄層クロマト
（TLC）にかけ、エチルアセテートとシクロヘキ
サンの50対30容比の混合溶媒を展開溶媒として用
い、移動率（Ｒ_f）を求め0.34なる値のメインス
ポツトを得た。このものについて元素分析値、融
点、赤外線吸収スペクトルを求めた。公知のデー
ターとよく一致することより17β−ヒドロキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−３−ベン
ゾエートが得られることを確認した。 １ 元素分析 実測値％ Ｃ：79.1 Ｈ：7.6 計算値％ Ｃ：79.68 Ｈ：7.44 ２ 融点 190〜194℃ 文献値（191〜196℃） ３ 赤外吸収スペクトルを第３表に示す。 次に、得られたこの結晶7.0ｇ（18.6ミリモ
ル）、ピリジン2.0ｇ（25.3ミリモル）をTHF100
mlに溶解させ、−５℃近辺まで冷却しながら30％
モノブロモアセチルブロマイド15.5ｇ（23.0ミリ
モル）をTHF50mlに溶解させたものをゆつくり
滴下した。−５℃のバス中で２時間反応させ、氷
浴上で４時間撹拌してから、冷蔵庫内で16時間静
置した。反応終了後、生成された白色沈殿をＧ−
４フイルターで別し、30℃の湯浴上で減圧乾固
し、エチルエーテル200mlを加え撹拌すると、白
色結晶5.3ｇが得られた。この粗結晶をさらに30
℃のメタノール50mlに溶解してから冷却して、
5.0ｇの白色結晶を得た。 この白色結晶のものをシリカゲル薄層クロマト
にかけエチルアセテートとシクロヘキサンの50対
30容比の混合溶媒を展開溶媒として用い、移動率
（Ｒ_f）を求め0.77なる値を得た。又このものの融
点は145〜146℃であつた。 原料の17β−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−３−ベンゾエートの移動率
（Ｒ_f）0.34より異なる点又赤外線吸収スペクトル
の3600〜3200cm^-1のバンドの消失していることよ
り３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノブロモアセテートが
得られたことを確認した。 同様の方法で出発化合物を変えることにより、
下記の誘導体を得た。 ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17α−モノブロモアセテート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノクロロアセテート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノクロロアセテート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（β−モノブロモ）プロ
ピオネート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（β−モノクロロ）プロ
ピオネート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（γ−モノブロモ）ブチ
レート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（γ−モノクロロ）ブチ
レート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（δ−モノブロモ）バレ
レート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（δ−モノクロロ）バレ
レート 実施例 ３ ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−ヘミサクシネートの製造方
法。 17β−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３−アセテート14ｇ、無水コハク酸
15ｇ、無水ピリジン140mlとを室温で混合撹拌し
ながら18時間反応し、次いで、1.5の氷水に注
加し、3N−塩酸で中和し、水で希釈し、析出晶
を濾過し、水洗、乾燥して、16.5ｇの３−アセト
キシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−17
β−ヘミサクシネートを得た。更に、再結晶した
ものについて赤外線吸収スペクトルを測定したと
ころ、3600〜3200cm^-1のバンドは認められなくな
つた。又、元素分析値を求めた。 実測値％ Ｃ：69.9 Ｈ：7.2 計算値％ Ｃ：69.6 Ｈ：7.2 同様の方法で、出発化合物を変えることによ
り、下記の誘導体を得た。 ３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−ヘミサクシネート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−ヘミサクシネート ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−ヘミマレエート 実施例 ４ ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノヒドロキシアセテ
ートの製造方法。 17β−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３−ベンゾエート２ｇを50mlの無水
THFに溶解させ、HOCH₂COOHを0.80ｇ加えた
溶液に、パラトルエンスルホン酸1.8ｇを加え、
80℃の浴上で16時間還流した。反応終了後、混合
液を冷却し、弱塩基性イオン交換樹脂（アンバー
ライトＡ−21）20ｇを用い、パラトルエンスルホ
ン酸及び未反応のHOCH₂COOHを分離し、淡黄
色の透明溶液を得た。THFを減圧除去し、白黄
色の結晶粉末2.0ｇを得た。１：１のエタノール
−エチルエーテル混合溶媒を用いて、再結晶化し
て白色結晶1.5ｇを得、元素分析、赤外吸収スペ
クトル等により、目的とする化合物、３−ベンゾ
イルオキシ−１，３，５（10）−エストラトリエ
ン−17β−モノヒドロキシアセテートであること
を確認した。このものの元素分析値は、下記の通
りであつた。 実測値％ Ｃ：75.0 Ｈ：6.8 Ｎ：0.1 計算値％ Ｃ：74.65 Ｈ：6.91 Ｎ：０ 赤外吸収スペクトルでは1730cm^-1，1230cm^-1の
エステル結合特性バンドを増大し、あきらかにエ
ステル結合が生成された事を示した。 同様の方法で出発原料を変えることにより、下
記の誘導体を得た。 ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17α−（モノヒドロキシ）アセ
テート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（β−モノヒドロキシ）
プロピオネート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（γ−モノヒドロキシ）
ブチレート ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノヒドロキシアセテート 実施例 ５ （５−１）３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔メチル−２−
｛N′−（２−クロロエチル）−α−N′−ニトロソ
ウレイド｝−２−デオキシ−Ｄ−グルクロノイ
ルオキシ〕アセテートの製造方法。 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテート3.31ｇを
（DMSO）50mlに溶解し、次いで、メチルＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−α−Ｄ−グルコサミン
ウロネート銀塩3.8ｇを加え光の遮断下、室温で
３日間反応させた。沈殿として生じたAgBrは、
Ｇ−４フイルターで２回別、更にアセトンで洗
滌後、液を70℃にて、シロツプ状にまで濃縮
し、次いで100mlの蒸留水を添加し、DMSOを除
去した。次に５℃に冷却し、一時間その状態を保
持して、得られる沈殿物を別し、残渣を水洗
後、石油エーテル、更にはエチルエーテルで洗浄
して室温で減圧乾燥を行ない5.31ｇの粉体を得
た。 次に、得られた化合物5.0ｇをTHF150mlに溶
解させ、内容量500mlのオートクレーブに仕込み
次いで10％Pd−炭素触媒5.0ｇを加え水素ガスで
内部ガスを置換した後、水素圧を0.3Kg／cm²ゲー
ジ圧に充填し、64時間撹拌を行つた。水添終了確
認は、シリカゲル薄層プレートにより原料のスポ
ツト消失を確認する事によつて行つた。反応終了
後、触媒を分離し、触媒を若干のTHFで洗浄
後、液を水浴上で減圧乾固した。石油エーテル
を加えて析出する結晶を分離乾燥した。水可溶性
不純物を除去する為この物を水に分散させ、残つ
た白黄色固体を分離乾燥し3.8ｇの化合物を得
た。 得られた化合物3.8ｇを、アセトニトリル150ml
と水20mlに分散させ、室温で30分撹拌を行つた。
このものに、２−クロロエチルイソシアネート
0.93ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了
時では、イソシアネート臭は消え、透明溶液にな
つた。反応終了後、30℃で減圧凝縮し、濃縮物に
水100mlを加え１時間撹拌すると白色結晶が生成
した。この結晶を別乾燥し（収率92.8％）、更
にシリカゲルカラムを用い、酢酸エチル45ml：シ
クロヘキサン45ml：エタノール10mlの混合溶媒で
展開すると収率40％で高純度の化合物が得られ
た。 次に、得られた化合物200mgを酢酸3.2mlとエタ
ノール６mlよりなる混合溶液に溶解して、５℃下
で撹拌しながらNaNO₂水溶液（水４ml、
NaNO₂344mg）を滴下し、更に16時間反応を行な
つた。反応終了後、30℃で、容積２mlに減圧濃縮
し、それに水50mlを加えると黄赤色の結晶が析出
した。結晶を別し乾燥した。（収率：91％）更
に、シリカゲルとカラムを用い、酢酸エチル50容
とシクロヘキサン50容よりなる展開液を通して精
製分取した。得られた結晶体は元素分析、赤外吸
収スペクトル、融点、測定を行い本結合体である
ことを確認した。 ＜元素分析＞ 実測値％ Ｃ：54.7 Ｈ：6.3 Ｎ：6.0 計算値％ Ｃ：55.00 Ｈ：6.26 Ｎ：6.43 ＜融点＞106〜120℃（分解） 赤外吸収スペクトルを第４表に示す。 （５−２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔メチル−２−
｛N′−（２−クロロエチル）−N′−ニトロソウレイ
ド｝−２−デオキシ−α−Ｄ−グルクロノイルオ
キシ〕アセテート ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−（モノヒドロキシ）アセ
テート4.2ｇをDMSO50mlに溶解し、次いで、メ
チルＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｄ−グ
ルコサミンウロネート銀塩3.8ｇを加え、遮光
下、室温で３日間反応させた。沈殿を別後、
液を70℃にて減圧下濃縮し、残渣に100mlの蒸留
水を添加し、DMSOを抽出した。系を５℃で１時
間静置させ、沈殿物を別後、水洗し、石油エー
テル、更にはエチルエーテルで洗浄した後、減圧
乾燥によつて、6.7ｇの粉体を得た。このもの
は、赤外吸収スペクトル、元素分析等によりで
ある事を確認した。 次に得られた化合物5.0ｇを、THF150mlに
溶解させ、内容量500mlのオートクレーブに仕込
み、次いで、10％Pd−炭素触媒5.0ｇを加え、水
素ガスで内部空気を置換した後、水素圧を0.3
Kg／cm²ゲージ圧に充填し、撹拌を行つた。水素添
加操作は、シリカゲル薄層プレートにより、原料
の消失の確認と、ニンヒドリン反応による生成
物の確認によつて行つた。反応終了後、触媒を分
離し、触媒を若干のTHFで洗浄後、液を水浴
上で減圧乾固した。石油エーテルを加えて析出す
る結晶を分離乾燥した、水可溶性不純物を除去す
る為この物を水に分散させ、残つた白黄色固体を
分離乾燥し、4.8ｇのを得た。 得られた化合物4.8ｇをアセトニトリル150ml
と水20mlに分散させ、室温で30分撹拌を行つた。
このものに２−クロロエチルイソシアネート1.0
ｇを加え室温で１時間撹拌した。反応終了時で
は、イソシアネート臭は消え、透明溶液であつ
た。30℃で減圧濃縮し、水100mlを加え撹拌する
と白色結晶が生成した。この結晶を別乾燥し、
更にシリカゲルカラムを用い、酢酸エチル45ml：
シクロヘキサン45ml：エタノール10mlの混合溶媒
で展開すると、高純度の化合物が2.4ｇ得られ
た。 次に得られた化合物253mgを酢酸3.2mlとエタノ
ール６mlよりなる混合溶液に溶解し、５℃下で撹
拌しながらNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344
mg）を滴下し、更に16時間反応を行つた。反応終
了後、30℃で容積２mlに減圧濃縮し、水50mlを加
えると黄赤色の結晶が析出した。シリカゲルとカ
ラムを用い、酢酸エチル50容とシクロヘキサン50
容なる展開液を通して分離精製した。得られた結
晶体は、元素分析、赤外吸収スペクトル等によ
り、目的とする化合物であることを確認した。 ＜元素分析＞ 実験値％ Ｃ：58.5 Ｈ：5.9 Ｎ：5.7 Cl：4.5 計算値％ Ｃ：58.61 Ｈ：5.85 Ｎ：5.54 Cl：4.68 （５−３）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔メチル−２−
｛N′−（クロロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝
−２−デオキシ−α−Ｄ−グルクロノイル〕アセ
テート β−エストラジオール３−アセテート誘導体
13.7ｇをDMSO50mlに溶解し、次いで、メチルＮ
−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｄ−グルコサ
ミンウロネート銀塩3.8ｇを加え光の遮断下、室
温で３日間反応させた。沈殿として生じたAgBr
は、Ｇ−４フイルターで２回別、更にアセトン
で洗浄後、液を70℃にて、シロツプ状にまで濃
縮し、次いで100mlの蒸留水を添加し、DMSOを
除去した。次に５℃に冷却し、一時間その状態を
保持して、得られる沈殿物を別し、残渣を水洗
後、石油エーテル、更にはエチルエーテルで洗浄
して室温で減圧乾燥を行ない5.9ｇの粉体を得
た。このものは、赤外吸収スペクトル、元素分析
等により、である事を確認した。 次に得られた化合物5.5ｇをTHF150mlに溶
解させ、内容量500mlのオートクレーブに仕込み
次いで10％Pd−炭素触媒5.0ｇを加え水素ガスで
内部ガスを置換した後、水素圧を0.3Kg／cm²ゲー
ジ圧に充填し、64時間撹拌を行つた。水添終了確
認は、シリカゲル薄層プレートにより原料のス
ポツト消失を確認する事によつて行つた。反応終
了後、触媒を分離し、触媒を若干のTHFで洗浄
後、液を水浴上で減圧乾固した。石油エーテル
を加えて析出する結晶を分離乾燥した。水可溶性
不純物を除去する為この物を水に分散させ、残つ
た白黄色固体を分離乾燥した処、4.2ｇのを得
た。 得られた化合物4.2ｇを、アセトニトリル150
mlと水20mlに分散させ、室温で30分撹拌を行つ
た。このものに、２−クロロエチルイソシアネー
ト0.93ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応終
了時では、イソシアネート臭は消え、透明溶液で
あつた。反応終了後、30℃で減圧濃縮し、濃縮物
に水100mlを加え１時間撹拌すると白色結晶が生
成した。この結晶を別乾燥し、更にシリカゲル
カラムを用い、酢酸エチル45ml：シクロヘキサン
45ml：エタノール10mlの混合溶媒で展開すると収
率40％で高純度の化合物が得られた。 次に、得られた化合物200mgを酢酸3.2mlとエ
タノール６mlよりなる混合溶液に溶解して、５℃
下で撹拌しながらNaNO₂水溶液（水４ml、
NaCO₂344mg）を滴下し、更に16時間反応を行な
つた。反応終了後、30℃で、容積２mlに減圧濃縮
し、それに水50mlを加えると黄赤色の結晶が析出
した。結晶を別し乾燥した。（収率：91％）更
に、シリカゲルとカラムを用い、酢酸エチル50容
とシクロヘキサン50容よりなる展開液を通して精
製分取した。得られた結晶体は元素分析、赤外吸
収スペクトル等の測定を行い結合体であること
を確認した。 ＜元素分析＞ 実験値％ Ｃ：55.0 Ｈ：5.9 Ｎ：6.0 Cl：26.9 計算値％ Ｃ：55.21 Ｈ：6.08 Ｎ：6.04 Cl：27.58 同様の方法で、出発化合物を変えることによ
り、下記の結合体を得た。 ３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔メチル−２−｛N′−
（２−クロロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−
２−デオキシ−α−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕
アセテート ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔メチル−２−｛N′−（２−クロ
ロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテー
ト ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔メチル−２−｛N′−（２−クロ
ロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテー
ト 実施例 ６ （６−１）３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔２−｛N′−（２−ク
ロロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−
デオキシ−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテ
ートの製造方法。 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテート3.465ｇ
をDMSO70mlに溶解し、ベンジル−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−α−Ｄ−グルコサミンウロネ
ート銀塩4.634ｇを加え光の遮断下、室温で３日
間反応させた。沈澱として生じたAgBrはＧ−４
フイルターで２回別し、更にアセトンで洗滌
後、液を70℃にて10mlに濃縮し、次いで、100
mlの蒸留水を添加し、DMSOを除去した。次に、
５℃に冷却し、一時間その状態に保持して得られ
る沈澱物を別し残渣を水洗後、石油エーテル、
更にはエチルエーテルで洗滌して室温で減圧乾燥
を行ない6.1ｇの粉体を得た。 次に得られた化合物3.5ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.0ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.8ｇをアセトニトリル30mlと
水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加えて溶解し、
次いで冷却して10〜20℃に保つてから２−クロロ
−エチルイソシアネート0.20mlを加え60分間撹拌
しながら反応させた。反応後、40℃で減圧乾固
し、蒸発残渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈澱
が得られた。沈澱物を分離して、エーテル、次い
で、酢酸エチルで洗滌し、更に水洗後減圧乾燥し
化合物を得た。 得られた化合物0.2ｇをエチルアルコール６ml
に溶解し、酢酸3.2mlを加えて５℃に保ち乍ら、
これにNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344mg）を
加え18時間撹拌下に反応させた。反応終了後、減
圧濃縮を行い、次いで、水50mlを加えて沈澱を生
じさせた。沈澱は、別し少量の水で洗滌してか
ら室温で減圧乾燥した。このものの精製は、シリ
カゲルカラム（100Mesh以上）を用い、シクロヘ
キサン50容と酢酸50容よりなる展開液を0.172
cm／minの速度で流し分画した。分画して得られ
た結晶物は、元素分析、赤外吸収スペクトル、融
点等により、本結合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：53.9 Ｈ：5.9 Ｎ：6.5 Cl：5.5 計算値％ Ｃ：54.33 Ｈ：6.09 Ｎ：6.56 Cl：5.54 融点 110〜115℃（分解） 赤外吸収スペクトルを第５表に示す。 （６−２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔２−｛N′−（２
−クロロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２
−デオキシ−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテ
ート ３−ベンゾイルオキシエストラジオール−17−
モノブロモアセテート 4.4ｇをDMSO70mlに
溶解し、次いでベンジルＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−α−Ｄ−グルコサミンウロネート銀塩
4.634ｇを加え光の遮断下、室温で３日間反応さ
せた。沈澱として生じたAgBrはＧ−４フイルタ
ーで２回別し、更にアセトンで洗滌後、液を
70℃にて10mlに濃縮し、次いで、100mlの蒸留水
を添加し、DMSOを除去した。次に、５℃に冷却
し、一時間その状態に保持して得られる沈澱物を
別し残渣を水洗後、石油エーテル、更にはエチ
ルエーテルで洗滌して室温で減圧乾燥を行ない
7.0ｇの粉体を得た。このものは赤外吸収スペク
トル、元素分析等により化合物であることを確
認した。 次に得られた化合物4.0ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.2ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.9ｇをアセトニトリル30mlと
水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加えて溶解し、
次いで冷却して10〜20℃に保つてから２−クロロ
−エチルイソシアネート0.20mlを加え60分間撹拌
しながら反応させた。反応後、40℃で減圧乾固
し、蒸発残渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈澱
が得られた。沈澱物を分離して、エーテル、次い
で、酢酸エチルで洗滌し、更に水洗後減圧乾燥し
化合物を得た。 得られた化合物0.2ｇをエチルアルコール６
mlに溶解し、酢酸3.2mlを加えて５℃に保ち乍
ら、これにNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344
mg）を加え18時間撹拌下に反応させた。反応終了
後、減圧濃縮を行い、次いで、水50mlを加えて沈
澱を生じさせた。沈澱は、別し少量の水で洗滌
してから室温で減圧乾燥した。このものの精製
は、シリカゲルカラム（100Mesh以上）を用い、
シクロヘキサン50容と酢酸50容よりなる展開液を
0.172cm／minの速度で流し分画した。分画して
得られた結晶物は、元素分析、赤外吸収スペクト
ルにより、結合体であることを確認した。 元素分析値は 実験値％ Ｃ：57.0 Ｈ：5.8 Ｎ：5.5 Cl：4.8 計算値％ Ｃ：58.10 Ｈ：5.65 Ｎ：5.65 Cl：4.77 （６−３）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔２−｛N′−（２−ク
ロロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デ
オキシ−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕プロピオネ
ート ３−アセトキシエストラジオール−17−（β−
モノブロモ）プロピオネート14.0ｇをDMSO70ml
に溶解し、次いでベンジルＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−Ｄ−グルコサミンウロネート銀塩
4.634ｇを加え光の遮断下、室温で３日間反応さ
せた。沈澱として生じたAgBrはＧ−４フイルタ
ーで２回別し、更にアセトンで洗滌後、液を
70℃にて10mlに浸縮し、次いで、100mlの蒸留水
を添加し、DMSOを除去した。次に、５℃に冷却
し、一時間その状態に保持して得られる沈澱物を
別し残渣を水洗後、石油エーテル、更にはエチ
ルエーテルで洗滌して室温で減圧乾燥を行ない
6.5ｇの粉体を得た。このものは赤外吸収スペク
トル、元素分析等により化合物であることを確
認した。 次に得られた化合物3.5ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.2ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.9ｇをアセトニトリル30ml
と水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加えて溶解
し、次いで冷却して10〜20℃に保つてから２−ク
ロロ−エチルイソシアネート0.20mlを加え60分間
撹拌しながら反応させた。反応後、40℃で減圧乾
固し、蒸発残渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈
澱が得られた。沈澱物を分離して、エーテル、次
いで、酢酸エチルで洗滌し、更に水洗後減圧乾燥
し化合物を得た。 得られた化合物0.2ｇをエチルアルコール６
mlに溶解し、酢酸3.2mlを加えて５℃に保ち乍
ら、これにNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344
mg）を加え18時間撹拌下に反応させた。反応終了
後、減圧濃縮を行い、次いで、水50mlを加えて沈
澱を生じさせた。沈澱は、別し少量の水で洗滌
してから室温で減圧乾燥した。このものの精製
は、シリカゲルカラム（100Mesh以上）を用い、
シクロヘキサン50容と酢酸50客よりなる展開液を
0.172cm／minの速度で流し分画した。分画して
得られた結晶物は、元素分析、赤外吸収スペクト
ル、融点等により、結合体であることを確認し
た。 元素分析値は 実験値％ Ｃ：54.8 Ｈ：6.1 Ｎ：6.1 Cl：5.0 計算値％ Ｃ：55.21 Ｈ：6.04 Ｎ：6.04 Cl：5.10 同様の方法で出発化合物を変えることにより、
下記の誘導体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−｛N′−（２−クロロエチ
ル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオキシ−
Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテート ３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔２−｛N′−（２−クロ
ロエチル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオ
キシ−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−｛N′−（２−クロロエチ
ル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオキシ−
Ｄ−グルクロノイルオキシ〕ブチレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−｛N′−（２−クロロエチ
ル）−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオキシ−
Ｄ−グルクロノイルオキシ〕バレレート、 実施例 ７ （７−１）３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔２−（N′−メチル
−N′−ニトロソウレイド）−２−デオキシ−Ｄ
−グルクロノイルオキシ〕アセテートの製造方
法。 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテート13.465ｇ
をジメチルスルホキシド（DMSO）70mlに溶解
し、次いで、ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−グルコサミンウロネート銀塩4.634
ｇを加え光の遮断下に、室温で、３日間反応させ
た。沈澱として生じたAgBrは、Ｇ−４フイルタ
ーで２回別し、更にアセトンで洗滌後、液を
70℃にて10mlに濃縮し、次いで100mlの蒸留水を
添加しDMSOを除去した。次に、５℃に冷却し、
一時間その状態に保持して得られる沈澱物を別
し、残渣を水洗後、石油エーテル、更にはエチル
エーテルで洗滌し、室温で減圧乾燥を行ない6.1
ｇの粉体を得た。 次に得られた化合物3.5ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し、60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処20ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.8ｇをアセトニトリル30mlと
水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加へて溶解し、
次いで冷却して10〜20℃に保つてからメチルイソ
シアネート0.16mlを加え60分間撹拌しながら反応
させた。反応後、40℃で減圧乾固し、蒸発残渣に
水50mlを加え撹拌すると白色沈澱が得られた。沈
澱物を分離して、エーテル、次いで、酢酸エチル
で洗滌し、更に水洗後、減圧乾燥し化合物（融点
130〜137℃）を得た。 得られた0.2ｇをエチルアルコール６mlに溶解
し、酢酸3.2mlを加へて５℃に保ち乍ら、これに
NaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344mg）を加え18
時間撹拌下反応させた。反応終了後、減圧濃縮を
行い、次いで水50mlを加えて沈澱を生じさせた。
沈澱は別し、少量の水で洗滌してから室温で減
圧乾燥した。このものの精製はシリカゲルカラム
（100Mesh以上）を用い、シクロヘキサン50容と
酢酸50容よりなる展開液を0.172cm／minの速度
で流し分画した。分画して得られた結晶物は、元
素分析、赤外吸収スペクトル、融点等により、本
結合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：57.3 Ｈ：6.3 Ｎ：6.9 計算値％ Ｃ：56.9 Ｈ：6.1 Ｎ：7.1 融点は109〜115℃ 赤外吸収スペクトルを第６表に示す。 （７−２）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔２−（N′−メチル
−N′−ニトロソウレイド−２−デオキシ−Ｄ−
グルクロノイルオキシ〕アセテート ３−アセトキシエストラジオール−17−モノグ
ロムアセテート13.8ｇをジメチルスルホキシド
（DMSO）70mlに溶解し、次いで、α−ベンジル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルコサ
ミンウロネート銀塩4.634ｇを加え光の遮断下
に、室温で、３日間反応させた。沈澱として生じ
たAgBrは、Ｇ−４フイルターで２回別し、更
にアセトンで洗滌後、液を70℃にて10mlに濃縮
し、次いで100mlの蒸留水を添加しDMSOを除去
した。次に、５℃に冷却し、一時間その状態に保
持して得られる沈澱物を別し、残渣を水洗後、
石油エーテル、更にはエチルエーテルで洗滌し、
室温で減圧乾燥を行ない6.5ｇの粉体を得た。こ
のものは赤外吸収スペクトル、元素分析等により
化合物であることを確認した。 次に得られた化合物3.5ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し、60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.1ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.9ｇをアセトニトリル30ml
と水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加へて溶解
し、次いで冷却して10〜20℃に保つてからメチル
イソシアネート0.16mlを加え60分間撹拌しながら
反応させた。反応後、40℃で減圧乾固し、蒸発残
渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈澱が得られ
た。沈澱物を分離して、エーテル、次いで、酢酸
エチルで洗滌し、更に水洗後、減圧乾燥し化合物
を得た。 得られた0.2ｇをエチルアルコール６mlに溶
解し、酢酸3.2mlを加えて５℃に保ち乍ら、これ
にNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344mg）を加え
18時間撹拌下反応させた。反応終了後、減圧濃縮
を行い、次いで水5.0mlを加えて沈澱を生じさせ
た。沈澱は別し、少量の水で洗滌してから室温
で減圧乾燥した。このものの精製はシリカゲルカ
ラム（100Mesh以上）を用い、シクロヘキサン50
容と酢酸50容よりなる展開液を0.172cm／minの
速度で流し分画した。分画して得られた結晶物
は、元素分析、赤外吸収スペクトル等により、結
合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：50.0 Ｈ：7.2 Ｎ：7.4 計算値％ Ｃ：51.34 Ｈ：6.95 Ｎ：7.49 であつた。 （７−３）３−プロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−17β−〔２−（N′−
メチル−N′−ニトロソウレイド）−２−デオキシ
−Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテート ３−プロピオニルオキシエストラジオール−17
−モノブロムアセテート14.0ｇをジメチルスルホ
キシド（DMSO）70mlに溶解し、次いで、α−ベ
ンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グ
ルコサミンウロネート銀塩4.634ｇを加え光の遮
断下に、室温で、３日間反応させた。沈澱として
生じたAsBrは、Ｇ−４フイルターで２回別
し、更にアセトンで洗滌後、液を70℃にて10ml
に濃縮し、次いで100mlの蒸留水を添加しDMSO
を除去した。次に、５℃に冷却し、一時間その状
態に保持して得られる沈澱物を別し、残渣を水
洗後、石油エーテル、更にはエチルエーテルで洗
滌し、室温が減圧乾燥を行ない6.5ｇの粉体を得
た。このものは赤外吸収スペクトル、元素分析等
により化合物であることを確認した。 次に得られた化合物3.5ｇをTHF70mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス５ml／分を通し、60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.2ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.9ｇをアセトニトリル30ml
と水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加えて溶解
し、次いで冷却して10〜20℃に保つてからメチル
イソシアネート0.16mlを加え60分間撹拌しながら
反応させた。反応後、40℃で減圧乾固し、蒸発残
渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈澱が得られ
た。沈澱物を分離して、エーテル、次いで、酢酸
エチルで洗滌し、更に水洗後、減圧乾燥し化合物
を得た。 得られた0.2ｇをエチルアルコール６mlに溶
解し、酢酸3.2mlを加へて５℃に保ち乍ら、これ
にNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344mg）を加え
18時間撹拌下反応させた。反応終了後、減圧濃縮
を行い、次いで水5.0mlを加えて沈澱を生じさせ
た。沈澱は別し、少量の水で洗滌してから室温
で減圧乾燥した。このものの精製はシリカゲルカ
ラム（100Mesh以上）を用い、シクロヘキサン50
容を酢酸50容よりなる展開液を0.172cm／minの
速度で流し分画した。分画して得られた結晶物
は、元素分析、赤外吸収スペクトル等により、結
合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：51.0 Ｈ：7.2 Ｎ：7.0 計算値％ Ｃ：52.17 Ｈ：7.13 Ｎ：7.30 であつた。 （７−４）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔２−（N′−メ
チル−N′−ニトロソウレイド｝−２−デオキシ−
Ｄ−グルクロノイルオキシ〕アセテート ３−ベンゾイルオキシエストラジオール−17−
モノブロムアセテート14.4ｇをジメチルスルホキ
シド（DMSO）70mlに溶解し、次いで、α−ベン
ジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グル
コサミンウロネート銀塩4.634ｇを加え光の遮断
下に、室温で、３日間反応させた。沈澱として生
じたAgBrは、Ｇ−４フイルターで２回別し、
更にアセトンで洗滌後、液を70℃にて10mlに濃
縮し、次いで100mlの蒸留水を添加し、DMSOを
除去した。次に、５℃に冷却し、一時間その状態
に保持して得られる沈澱物を別し、残渣を水洗
後、石油エーテル、更にはエチルエーテルで洗滌
し、室温で減圧乾燥を行ない、7.0ｇの粉体を得
た。このものは赤外吸収スペクトル、元素分析等
により化合物であることを確認した。 次に得られた化合物4.0ｇをTHF7.0mlに溶か
し、10％Pd−炭素触媒3.5ｇを加え、激しく撹拌
しながら水素ガス15ml／分を通し、60時間反応し
た。反応終了後、触媒をＧ−４フイルターで分離
し、少量のメタノールで洗滌後、液を室温で減
圧乾固した。乾固物に石油エーテルを加えて析出
する結晶を分離乾燥した。水可溶性不純物を除去
するためにこの物を水に分散させ残つた白黄色固
体を分離乾燥した処2.2ｇの化合物を得た。 得られた化合物0.9ｇをアセトニトリル30ml
と水２mlよりなる混合溶媒に40℃で加えて溶解
し、次いで冷却して10〜20℃に保つてからメチル
イソシアネート0.16mlを加え60分間撹拌しながら
反応させた。反応後、40℃で減圧乾固し、蒸発残
渣に水50mlを加え撹拌すると白色沈澱が得られ
た。沈澱物を分離して、エーテル、次いで、酢酸
エチルで洗滌し、更に水洗後、減圧乾燥し化合物
を得た。 得られた0.2ｇをエチルアルコール６mlに溶
解し、酢酸3.2mlを加えて５℃に保ち乍ら、これ
にNaNO₂水溶液（水４ml、NaNO₂344mg）を加え
18時間撹拌下反応させた。反応終了後、減圧濃縮
を行い、次いで水5.0mlを加えて沈澱を生じさせ
た。沈澱は別し、少量の水で洗滌してから室温
で減圧乾燥した。このものの精製はシリカゲルカ
ラム（100Mesh以上）を用い、シクロヘキサン50
容と酢酸50容よりなる展開液を0.172cm／minの
速度で流し分画した。分画して得られた結晶物
は、元素分析、赤外吸収スペクトル、融点等によ
り、結合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：56.0 Ｈ：6.6 Ｎ：6.5 計算値％ Ｃ：55.86 Ｈ：6.58 Ｎ：6.74 であつた。 同様の方法で出発化合物を変えることにより下
記の結合体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−（N′−メチル−N′−ニト
ロソウレイド）−２−デオキシ−Ｄ−グルクロノ
イルオキシ〕プロピオネート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−（N′−メチル−N′−ニト
ロソウレイド）−２−デオキシ−Ｄ−グルクロノ
イルオキシ〕ブチレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔２−（N′−メチル−N′−ニト
ロソウレイド）−２−デオキシ−Ｄ−グルクロノ
イルオキシ〕バレレート、 実施例 ８ （８−１）３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔４｛ｐ−（ビス（２
−クロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタノイ
ルオキシ〕アセテートの製造方法。 シルバ−４−｛ｐ−（ビス（２−クロロエチル）
アミノ）フエニル｝ブチレート（クロラムブチル
−銀塩）200mgを10mlのジメチルスルホキシド
（DMSO）を溶解分散させた。完全には溶解せ
ず、白色のコロイド状であつた。次いで、３−ヒ
ドロキシ−１，３，５（10）−エストラトリン−
17β−モノブロムアセテート190.8mgを加え、64
時間光を遮断して撹拌を行つた（室温）。64時間
後、沈澱は黄緑色に変化していた。アセトンを少
量加え、Ｇ−４フイルターでこの沈澱を分離し
た。光をうけて、黄緑色から黒緑色に沈澱は変色
した。液は、無色透明であつた。80℃の湯浴上
で、すみやかにDMSOを減圧除去し、ついで水
100mlを加えると、白色結晶が析出した。この物
を１時間放置してDMSOを除去し、Ｇ−４フイル
ターでこの結晶を分別し、蒸留水で充分洗浄後、
デシケーター中で、減圧乾固した。粗収量330.5
mgであつた。 粗結合体330.5mgをシクロヘキサン50容：酢酸
エチル10容よりなる混合溶媒に溶かし、シリカゲ
ル40ｇをつめたカラムの中へ注ぎ込み、ゆつくり
分離させた。高純度の結合体188.2mg（収量62.86
％）が得られた。このものの元素分析、融点、赤
外吸収スペクトルは以下の如くである。 元素分析値 実験値％ Ｃ：66.0 Ｈ：7.0 Ｎ：2.3 Cl：11.0 計算値％ Ｃ：66.22 Ｈ：6.98 Ｎ：2.27 Cl：11.52 融点は 室温（25℃）で半熔融状であつた。 赤外吸収スペクトルを第７表に示した。 （８−２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタノ
イルオキシ〕アセテートの合成 １，３，５（10）−エストラトリエン−３，17
β−ジオール10ｇをTHF100mlに溶解し、
NaOH1.47ｇを含む水溶液10mlを加え、室温で30
分間撹拌した。次いで、80℃の浴上で減圧下に蒸
発乾固し、水分を出来うる限り除去した。残留物
を再度無水THFに溶解し、ベンゾイルクロリド
5.5ｇを含むエチルエーテル溶液50mlを滴下し、
室温で16時間反応した。反応終了後、生成した食
塩を常法により分離し、液を減圧下に蒸発乾固
し、未反応のベンゾイルクロリドを除去するため
に、0.1N−NaOH溶液200mlを加え、室温で15分
間撹拌した。得られた白色結晶をＧ−３フイルタ
ーで分離し、蒸留水で良く洗浄し、デシケーター
中で減圧乾燥した。シリカゲルによる薄層クロマ
トグラフイー分析では、エチルアセテート：シク
ロヘキサン50：30容量比の展開溶媒でRf0.34のメ
インスポツトを示した。この粗結晶をエチルアセ
テート、エチルエーテルより結晶化し、白色結晶
8.6ｇを得た。融点、元素分析、IRスペクトルに
より該生成物が17β−ヒドロキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−３−ベンゾエートであ
ることを確認した。次いで、この化合物7.0ｇを
無水THFに溶解し、ピリジン2.0ｇを加え、−５
℃に冷却した。30％モノブロモアセチルブロミド
−四塩化炭素溶液15.5ｇをTHF50mlに溶解させ
たものを上記の混合物に、ゆつくりと滴下した。
滴下後、混合物を−５℃で２時間、次いで氷浴上
で４時間撹拌後に冷蔵庫中に16時間静置し反応さ
せた。反応終了後、生成した白色沈澱をＧ−４フ
イルターで別し、30℃の湯浴上で減圧下に蒸発
乾固し、エチルエーテル200mlを加えて撹拌した
結果、白色結晶5.3ｇを得た。 このものの元素分析値、及び融点は下記の通り
であつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：64.3；Ｈ：5.8；Br：15.7 計算値％ Ｃ：64.23；Ｈ：5.75；Br：15.8 融点145〜146℃ シリカゲル薄層クロマトグラフイー分析では、
エチルアセテート：シクロヘキサン50：30容量比
の展開溶媒を用いた場合、Rf＝0.77のシングルス
ポツトを示した。 赤外吸収スペクトル測定結果は、水酸基の特性
バンドが消失しており、３−ベンゾイルオキシ−
１，３，５（10）−エストラトリニン−17β−モ
ノブロモアセテートが得られていることを確認し
た。 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 2920，1735，1728，1595，1579，1490，1448，
1412，1382，1286，1280，1260，1210，1200，
1170，1145，1095，1075，1019，1004，897，
780，700，680、 得られた３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−モノブロモアセ
テート182.3mg、シルバ−４−｛ｐ（ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタノエイト
148.5mgを５mlのDMSOに分散溶解させ、光のし
や断下において、室温で３日間反応させた。反応
終了後、生成した臭化銀を別し、水400mlを加
え、白色沈澱物を遠心分離により分離し、沈澱物
を50mlのアセトンに溶解させ、Ｇ−４フイルター
を用いて不溶性成分を除去した。 液を減圧乾燥し、油状物165mgを得た。 シリカゲルによる薄層クロマトグラフイー分析
では、エチルアセテート：シクロヘキサン10：50
の容量比の展開溶媒でRf0.44のメインスポツトを
示した。生成物中に未反応物が残存しているの
で、エチルアセテート：シクロヘキサン10：50の
容量比の混合溶媒を用いて、シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフイーにより、生成物を精製し
た。得られた精製物は20℃で粘稠な油状物質であ
り、元素分析値、赤外吸収スペクトルは下記の通
りであつた。これにより、３−ベンゾイルオキシ
−１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−
〔４−｛ｐ（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フ
エニル｝ブタノイルオキシ〕アセテートであるこ
とを確認した。 元素分析値 実測値％ Ｃ：68.5；Ｈ：6.60；Ｎ：1.99； Cl：9.79 計算値％ Ｃ：68.33；Ｈ：6.53；Ｎ：1.94； Cl：9.86 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 2920，2860，1755，1735，1612，1582，1516，
1491，1450，1420，1380，1355，1260，1224，
1210，1174，1145，1079，1022，1005，960，
915，890，800，740，705、 得られた油状物質をエーテル：酢酸エチル85：
15容量比の混合溶媒を用いて再結晶を繰返したと
ころ融点110.5〜111.5℃の結晶が得られた。 （８−３）３−プロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−17β−〔４−｛ｐ
（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝
ブタノイルオキシ〕アセテートの合成 １，３，５（10）−エストラトリエン−３−17
β−ジオール10ｇをTHF100mlに溶解し、
NaOH1.47ｇを含む水溶液10mlを加え室温で30分
間撹拌した。次いで80℃の浴上で減圧下に蒸発乾
固し、水分を出来うる限り除去した。残留物を再
度無水THFに溶解させ、プロピオニルクロリド
3.40ｇを含む無水THF溶液50mlを滴下し、室温
で16時間反応した。反応終了後、生成した食塩を
常法により分離し、液を減圧下に蒸発乾固し、
エタノールより再結晶することにより、白色結晶
９ｇを得た。元素分析、赤外吸収スペクトルによ
り、該生成物が、17β−ヒドロキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−３−プロピオネートで
あることを確認した。次いで、この化合物7.0ｇ
を無水THF70mlに溶解し、ピリジン3.0ｇを加
え、−５℃に冷却した。30％モノブロモアセチル
ブロミド−四塩化炭素溶液17.3ｇをTHF50mlに
溶解させたものを上記の混合物に、ゆつくりと滴
下した。滴下後、混合物を−５℃で２時間、次い
で冷蔵庫中で16時間かけて反応させた。反応終了
後、生成した白色沈澱を別し、30℃の湯浴上で
減圧下に蒸発乾固し、エチルエーテル200mlを加
えて撹拌した結果、白色結晶6.0ｇを得た。 さらに液を濃縮することにより白色結晶3.5
ｇを得た。この結晶をさらにエーテル−アルコー
ル混合溶媒より再結晶した。生成物の元素分析値
は下記の通りであつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：61.50；Ｈ：6.50；Br：17.9 計算値％ Ｃ：61.43；Ｈ：6.45；Br：17.78 生成物の赤外吸収スペクトルにおいて、水酸基
の特性バンドが完全に消失していることより、生
成物は３−プロピオニルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−モノブロモアセ
テートであることを確認した。 次いで、この化合物1.0ｇ、シルバ−４−｛ｐ−
（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝
ブタノエート0.91ｇを50mgのDMSOに分散溶解
し、光のしや断下において、室温で３日間反応さ
せた。反応終了後、生成した臭化銀を別し、水
４を加え、遠心分離により分離し、沈澱物を50
mlのアセトンに白濁沈澱物を溶解させ、Ｇ−４フ
イルターを用いて不溶性成分を除去し、液を減
圧乾燥し、油状物質1.3ｇを得た。 この生成物をエチルアセテート：シクロヘキサ
ン10：50容量比の混合溶媒を用いてシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフイーにより精製した。
得られた精製物は、20℃で粘稠な油状物質であ
り、元素分析値は下記の通りであつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：67.1；Ｈ：7.0；Ｎ：2.1； Cl：11.0 計算値％ Ｃ：66.0；Ｈ：6.99；Ｎ：2.08； Cl：10.56 2916，2840，1750，1740，1610，1512，1488，
1441，1415，1379，1361，1270，1210，1200，
1170，1140，1068，1004，956，931，885，817，
793，735cm^-1 赤外吸収スペクトルは上記の通りである。生成
物は、３−プロピオニルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタノ
イルオキシ〕アセテートであることを確認した。 （８−３）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス（２
−クロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタノイル
オキシ〕アセテートの合成 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテート1.0ｇと
シルバ−４−｛ｐ（ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フエニル｝ブタノエイト0.9ｇを50mlの
DMSOに溶解し、暗室中で、25℃で３日間反応さ
せた。反応終了後、生成したAgBrを別し、水
４を加え白濁沈澱物を遠心分離により分離し
た。沈澱物を50mlのアセトンに溶解し、Ｇ−４フ
イルターにて不溶性成分を除去し、液を減圧乾
燥し、油状物質1.2ｇを得た。この生成物をエチ
ルアセテート：シクロヘキサン10：50容量比の混
合溶媒を用いてシリカゲルによるカラムクロマト
グラフイーにより精製した。この精製物は、20℃
で高粘度の油状物質であり、元素分析値は、下記
の通りであつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：66.0；Ｈ：6.9；Ｎ：2.0； Cl：10.9 計算値％ Ｃ：65.64；Ｈ：6.84；Ｎ：21.3； Cl：10.79 生成物の赤外吸収スペクトルにおいて、水酸基
の特性バンドが完全に消失しており、生成物が３
−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラトリ
エン−17β−〔４−｛ｐ（ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フエニル｝ブタノイルオキシ〕アセ
テートであることを確認した。 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 2915，2840，1750，1740，1610，1512，1488，
1442，1415，1378，1360，1270，1210，1200，
1170，1140，1068，1005，956，931，885，817，
793，735、 （８−５）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔３−｛ｐ（ビス
（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝アラニ
ルオキシ〕アセテート 200ml三角フラスコにメルフアラン6.1ｇとジオ
キサン40ml、水20mlを加え1N−NaOH20mlを滴下
し、溶解させる。氷水浴下、ｔ−ブチルカルボネ
ート4.8ｇを加え３時間撹拌後一夜放置した。35
℃の湯浴上で、溶媒を減圧除去させた。残渣に水
20mlと酢酸エチル50mlを加え撹拌下NaHSO₃溶液
でPH４〜３に調整した。酢酸エチル層をさらに水
洗し、酢酸エチルを留去して、９ｇの褐色粘液
を得た。 200mlのナスフラスコに2.5ｇとDMF30mlを
加え撹拌しのNat塩とした。次いで、30℃の
湯浴上で、DMFと水を減圧留去させた。 のナスフラスコ中にDMFを20ml加え、次い
で、３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−モノブロモアセテート
3.1ｇを添加し、40℃で１時間、室温で４時間撹
拌し、一夜放置した。TLCによつて反応の終了
を確認した。35℃の湯浴上でDMFを減圧除去
し、再度水50ml、酢酸エチル30mlを加え、抽出操
作を行つた。酢酸エチルによる抽出を再度行な
い、酢酸エチル層を集め水洗後、減圧乾燥し、４
ｇの粗を得た。シリカゲルによるクロマトグラ
フイーで精製を行ない（シクロヘキサン／酢酸エ
チル／エタノール：80／18.9／1.1vol）、３ｇの白
色固形物を得た。 ３ｇを酢酸エチル50mlに溶かし、氷水浴下
HClガスを吹き込み脱ｔ−ブトキシカルボニル化
を行つた。希NaHCO₃水を系に加え、HClガスを
撹拌後中和し、酢酸エチル層を水洗後、酢酸エチ
ルを減圧除去し、２ｇの目的物を得た。酢酸エ
チル／エタノールで再結晶後元素分析、ニンヒド
リン反応、IRスペクトル等により構造を確認し
た。 TLC：シリカゲル／酢酸エチルRf0.50 ニンヒドリン反応：上記スポツト 陽性 元素分析： 実験値 C65.0 H6.7 N4.0 Cl8.9 計算値 C66.57 H6.42 N3.88 Cl9.82 IR：νNH 吸収バンド有り3400cm^-1 （８−６）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔５−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ−２，４−ジオキソ−ピリミ
ジン−１−イル〕アセテート ３−アセトキシ−１，３，５（10）エストラト
リエン−17β−モノブロモアセテート5.0ｇを50
mlのDMFに溶解した溶液を、５−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノウラシル2.5ｇ及びトリエチ
ルアミン1.5ｇを50mlに室温で溶解した溶液に
徐々に加え、室温で24時間反応させた。反応終了
後、50℃の湯浴上でDMFを減圧除去し、得られ
た残渣に水500mlを加え、室温で撹拌した。この
結果白黄色沈澱が析出した。遠心分離により、結
晶を分離し、同量の水で２回洗浄した後、遠心分
離により結晶を集め、減圧下に乾燥した。 シリカゲルによるクロマトグラフイー（エチル
アセテート／シクロヘキサン：50／50vd）によ
り、精製し、元素分析、IRスペクトル、UVスペ
クトルによつて、本品が目的とする化合物である
事を確認した。 元素分析 実験値％ C60.5 H6.1 N6.8 Cl12.1 計算値％ C59.41 H6.11 N6.93 Cl11.72 同様の方法で、出発化合物を変えることによ
り、下記の結合体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フエニル｝ブタノイルオキシ〕プ
ロピオネート， ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フエニル｝ブタノイルオキシ〕ブ
チレート ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔４−｛ｐ（ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フエニル｝ブタノイルオキシ〕バ
レレート、 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１
−イル〕アセテート。 実施例 ９ （９−１）３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−
２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕ア
セテートの製造方法。 ５−フルオロ−２，４−ジオキソ−ピリミジン
（５−Fu）100mgを５mlの蒸留水に分散させKOH
水溶液（水10ml、KOH50.8mg）をゆつくり添加
した。添加後30分撹拌を行なうとPH８〜９程度の
透明な液となつた。次いで光の遮断下で、
AgNO₃2.6％水溶液を滴下１時間反応させてから
沈澱を別し水洗後減圧乾燥して５−Fuの銀塩
を得た（収率93.4％）。５−Fu−銀塩130mgと３
−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラトリ
エン−17β−モノブロモアセテート215mgを
DMSO10mlに入れ光遮断にて２日間反応させ沈澱
物は除去後、液を減圧濃縮し、更に水を加えて
沈澱を析出させた。沈澱物は良く水洗してから乾
燥し、更にシリカゲルカラムを用い、酢酸エチル
50容とシクロヘキサン50容よりなる混合溶媒を展
開剤として精製分取した。得られたものは赤外吸
収スペクトル、元素分析、紫外吸収スペクトル、
融点、等により、本結合体であることを確認し
た。 収率 89.4％ 元素分析 実験値％ Ｃ：64.6，Ｈ：6.5，Ｎ：5.9 計算値％ Ｃ：65.14，Ｈ：6.10，Ｎ：6.33 融点は282〜286℃（熔融分解）であつた。赤外
吸収スペクトルを第８表に示した。 （９−２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ
−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕ア
セテートの合成 １，３，５（10）−エストラトリエン−３，17
β−ジオール1.0ｇをTHF100mlに溶解し、
NaOH1.47ｇを含む水溶液10mlを加え、室温で30
分間撹拌した。次いで、80℃の浴上で減圧下に蒸
発乾固し、水分を出来うる限り除去した。残渣を
再度無水THFに溶解し、ベンゾイル クロリド
5.5ｇを含むエチルエーテル溶液50mlを滴下し、
室温で16時間反応した。反応終了後、生成した食
塩を常法により分離し、液を減圧下に蒸発乾固
し、未反応のベンゾイル クロリドを除去するた
めに、0.1N−NaOH溶液200mlを加え、室温で15
分間撹拌した。得られた白色結晶をＧ−３フイル
ターで分離し、蒸留水で良く洗浄し、デシケータ
−中で減圧乾燥した。シリカゲルによる薄層クロ
マトグラフイー分析では、エチルアセテート：シ
クロヘキサン50：30の容量比の展開溶媒でRf0.34
のメインスポツトを示した。この粗結晶をエチル
アセテート、エチルエーテルより結晶化し、8.6
ｇの白色結晶を得た。融点、元素分析、赤外吸収
スペクトルにより、該生成物が17β−ヒドロキシ
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３−ベ
ンゾエートであることを確認した。次いで、この
化合物7.0ｇを無水THFに溶解し、ピリジン2.0ｇ
を加え、−５℃に冷却した。30％モノブロモアセ
チルブロミド−四塩化炭素溶液15.5ｇをTHF50
mlに溶解させたものを上記の混合物に、ゆつくり
と滴下した。滴下後混合物を−５℃で２時間、次
いで氷浴上で４時間撹拌後に冷蔵庫中に16時間静
置した。反応終了後、生成した白色沈澱をＧ−４
フイルターで別し、30℃の湯浴上で減圧下で蒸
発乾固し、エチルエーテル200mlを加えて、撹拌
した結果、白色結晶5.3ｇを得た。 このものの元素分析値、及び融点は下記の通り
であつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：64.3；Ｈ：5.8；Br：15.7 計算値％ Ｃ：64.23；Ｈ：5.75；Br：15.8 融点 145〜146℃ シリカゲル薄層クロマトグラフイー分析では、
エチルアセテート：シクロヘキサン50：30容量比
の展開溶媒を用いた場合、Rf＝0.77のシングル
スポツトを示した。 赤外吸収スペクトル測定結果は、水酸基の特性
バンドが消失しており、３−ベンゾイルオキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−モ
ノブロモアセテートが得られていることを確認し
た。 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 2920，1735，1728，1595，1579，1490，1448，
1412，1382，1286，1280，1260，1210，1200，
1170，1145，1095，1075，1019，1004，897，
780，700，680。 得られた化合物5.0ｇを50mlのDMFに溶解した
溶液を５−フルオロウラシル（５−Fu）1.29ｇ
及びトリエチルアミン1.5ｇをDMF50mlに室温で
溶解した溶液に徐々に加え、室温で24時間反応さ
せた。反応終了後、50℃の湯浴上でDMFを減圧
下に除去し、得られた残渣に水500mlを加え、室
温で撹拌した。この結果、白黄色沈澱が析出し
た。遠心分離により、結晶を分離し、同量の水で
２回洗浄した後、遠心分離機によつて結晶を集
め、減圧下に乾燥した。次いでエタノール100ml
を加え、可溶性成分を減圧下乾燥し、白色結晶
4.5ｇを得た。この生成物のシリカゲルによる薄
層クロマトグラフイー分析では、エチルアセテー
ト：シクロヘキサン50：50容量比を展開溶媒を用
いた場合、Rf0.32にメインスポツトを示した。粗
結晶をエチルアセテート／シクロヘキサン系溶剤
から再結晶した。 この生成物の融点は、205〜208℃であり、薄層
クロマトグラフイー分析では、前記の条件下にお
いて、Rf0.32のシングルスポツトを示した。この
生成物の元素分析値は下記の通りである。 元素分析 実測値％ Ｃ：67.0；Ｈ：5.62；Ｎ：5.0 計算値％ Ｃ：67.2；Ｈ：5.60；Ｎ：5.06 赤外吸収スペクトルは下記の通りであり、目的
とする３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−
２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセ
テートが得られたことを確認した。 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 3400，3180，3060，2910，2860，1748，1728，
1700，1685，1660，1595，1578，1487，1446，
1415，1377，1338，1259，1240，1205，1168，
1142，1054，1018，995，969，890，786，772，
709，702。 （９−３）３−プロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−17β−〔５−フルオ
ロ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕
アセテートの合成 １，３，５（10）−エストラトリエン−３，17
β−ジオール10ｇをTHF100mlに溶解し、
NaOH1.5ｇを含む水溶液10mlを加え室温で１時
間撹拌した。次に80℃の浴上で減圧下に蒸発乾固
し、水分を出来るだけ除去した。残渣を再度無水
THFに溶解し、プロピオン酸クロリド5.6ｇを含
むエチルエーテル溶液50mlを滴下し、室温で20時
間反応させた。反応後生成した食塩を常法により
分離し、液を減圧下に蒸発乾固し、未反応のプ
ロピオン酸クロリドを除去するために0.1N−
NaOH溶液210mlを加え25℃で30分間撹拌し白色
結晶を分離し、水洗後、減圧乾燥した。元素分
析、赤外吸収スペクトルより17β−ヒドロキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−３−プロ
ピオネートである事を確認した。この化合物7.1
ｇを無水THFに溶解し、ピリジン2.5ｇを加え−
５℃に冷却した。このものに３％モノブロモアセ
チルブロミド−四塩化炭素溶液16ｇをTHF55ml
に溶解したものを滴下し、−５℃で３時間、更に
氷浴上で３時間撹拌し、冷蔵庫中に１日放置し
た。 反応終了後生成した白色沈澱を別し、30℃の
湯浴上で減圧下に蒸発乾固し、エチルエーテルか
ら再結晶し、白色結晶4.7ｇを得た。 生成物の赤外吸収スペクトルを調べた結果3600
〜3200cm^-1のバンドが消失していた。 この結果より、３−プロピオニルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン−17β−モノブ
ロモアセテートが得られたことが確認された。こ
の３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−モノブロモアセテート
2.84ｇ、５−Fu−銀塩1.5ｇをDMSO50mlに分散
溶解させ、光のしや断下、室温で48時間反応させ
た。反応終了後、Ｇ−４フイルターを用いて、生
成したAgBrを別し、液を80℃の浴上で減圧
下に除去した。残渣にアセトン50mlを加え、再び
Ｇ−４フイルターを用いて別し、不溶性物質を
分離し、再び減圧下に濃縮した。得られた高粘度
のシロツプ状残留物に蒸留水100mlを加え、１時
間撹拌した結果白色結晶が析出した。得られた結
晶をＧ−４フイルターで別し、蒸溜水で良く洗
浄し、DMSOを除去した。 結晶をデシケーター中で、減圧下に蒸発乾固
し、粗結晶3.0ｇを得た。粗結晶をシクロヘキサ
ン：エチルアセテート50：50容量比の混合溶媒中
に溶解し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイーをおこない精製した。この生成物の元素
分析値、融点、赤外吸収スペクトルは下記の通り
であつた。これにより目的化合物であることが確
認された。 元素分析 実測値％ Ｃ：66.00；Ｈ：6.18；Ｎ：5.65 計算値％ Ｃ：65.00；Ｈ：6.22；Ｎ：5.62 融点：190〜198℃ 赤外吸収スペクトル（cm^-1）IRバンド 3400，3201，3060，2920，1742，1720，1695，
1608，1587，1489，1465，1431，1410，1378，
1340，1240，1205，1170，1145，998，893，
785。 （９−４）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−
２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセ
テートの合成 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−モノブロモアセテート2.8ｇ、
５−Fu−銀塩1.5ｇをDMSO50mlに分散溶解さ
せ、暗室で３日間反応させた。反応混合物をＧ−
４フイルターで過し、AgBrを除き、液を80
℃の浴上で減圧乾燥した。残渣にアセトン50mlを
加え再度Ｇ−４フイルターで別し、不溶物を分
離し、再度濃縮し、次に減圧乾燥した。これに蒸
留水100mlを加え、２時間撹拌して白色沈澱物を
得た。この沈澱物をエチルアセテート／エチルエ
ーテル混合溶媒を用い再結晶した。この再結晶化
をもう一度行ない白色結晶2.4ｇを得た。この生
成物の融点は201〜204℃であり元素分析値は、下
記の通りであつた。 元素分析値 実測値％ Ｃ：64.9 Ｈ：5.90 Ｎ：5.65 計算値％ Ｃ：64.44 Ｈ：5.99 Ｎ：5.78 元素分析値にＮがあることにより、３−アセト
キシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−17
β−〔５−フルオロ−２，４−ジオキソ−ピリミ
ジン−１−イル〕アセテートが得られたことが確
認された。 （９−５）３−アセトキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−２
−デオキシウリジン−３−イル〕アセテート ３−アセトキシ−１，３，５（10）エストラト
リエン−17β−モノブロモアセテート5.0ｇを100
mlのDMSOに溶解した溶液に、５−フルオロ−
2′−デオキシウリジン−３−銀塩3.8ｇを添加
し、60℃の温浴上で４時間厳しく撹拌した。次い
で室温で48時間遮光下で反応させると、コロイド
状白黄色沈澱が析出し、このものは、光により暗
緑色に変化した。沈澱をＧ−４フイルターで分離
し、液を60℃の湯浴上で減圧下除去した。残渣
に水200mlを加え、１時間撹拌すると、白黄色固
体が得られた。遠心分離により固体を集め、水で
２回洗浄し、減圧乾燥して、７ｇの粗結晶物を得
た。このものをシリカゲルによるクロマトグラフ
イーで精製し、主生成物を３ｇ得た（酢酸エチ
ル／エタノール50／50）。 元素分析およびIR、UVスペクトルにより目的
とする化合物であることを確認した。 元素分析値 実験値％ C65.0 H6.4 N4.5 F3.0 計算値％ C64.43 H6.21 N4.70 F3.19 同様の方法で出発化合物を変えることにより、
下記の結合体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕プロピオネート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キシ−ピリミジン−１−イル〕ブチレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕バレレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロウリジン−３−
イル〕アセテート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシル−３−イル〕アセテ
ート。 実施例 10 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジ
オキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテートの
製造方法。 ５−フルオロ−２，４−ジオキソ−ピリミジン
（５−Fu）100mgを３mlのジメチルホルムアミド
に分散溶解させ、次いで、トリエチルアミン85.6
mgを加え、５℃で30分間撹拌した。この溶液に３
−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）トリ
エン−７β−モノブロモアセテート302mgを、ジ
メチルホルムアミド３mlに溶解させた溶液を滴下
し、同温度で１時間撹拌した。次いで室温で22時
間撹拌した。反応終了后、生成した有機塩を別
し、液を80℃の湯浴上で減圧乾固した。白色の
細かい結晶が析出した。これに蒸留水20mlを加
え、室温で１時間撹拌后、冷却し、白色結晶を
別し、デシケーター中で減圧乾固し、150mgの結
晶を得た。得られた結晶を１：１のメチルアルコ
ール−エーテル混合ソルベントから再結晶し、
120mgの白色結晶を得た。得られた化合物のシリ
カゲル薄層クロマトグラフイー分析の結果では
Rf0.24（エチルアセテート／シクロヘキサン50／
50容量比）を示し、硫酸による発色法又はヨウ素
による発色法に於ても単一なスポツトを示した。
このものは、赤外吸収スペクトル、元素分析、融
点等により、本結合体である事を確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：65.5 Ｈ：6.2 Ｎ：6.2 計算値％ Ｃ：65.14 Ｈ：6.10 Ｎ：6.33 融点は、282〜285℃（熔融分解）であつた。赤
外吸収スペクトルを第９表に示した。 同様の方法で出発化合物を変えることにより、
下記の結合体を得た。 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕アセテート、 ３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−２，
４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテー
ト、 ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４
−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテート ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕プロピオネート ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕ブチレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２，４−ジオ
キソ−ピリミジン−１−イル〕バレレート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロウリジン−３−
イル〕アセテート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−２−デオキシ
ウリジン−３−イル〕アセテート、 ３−アセトキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−〔５−フルオロ−１−（２−テト
ラヒドロフリル）−２，４−ジオキソ−ピリミジ
ン−３−イル〕アセテート、 ４−デオキシ−４−〔３−アセトキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン−17β−オキシ
カルボニルメチル〕アミノ−２−オキソ−ピリミ
ジン−１−イル−β−Ｄ−アラビノピラノシド、 ４−デオキシ−４−〔３−アセトキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン−17β−オキシ
カルボニルメチル〕アミノ−２，2′−アンヒドロ
−１−イル−β−Ｄ−アラビノピラノシド、 実施例 11 （11−１）ビス〔３−ヒドロキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−オキシカルボ
ニルメチル〕−４−アミノ−N¹⁰−メチルプテロ
イル−グルタメートの製造方法。 シルバ−４−アミノ−N¹⁰−メチルプロテイル
−グルタメート（メソトレキセート銀塩）200mg
を５mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に分散
溶解させ、３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−モノブロモアセテート
235mgを加えた。光を遮断下室温で２日間撹拌を
行つた。反応終了後、生じたAgBrをＧ−４フイ
ルターで分離し、液は80℃ですみやかに減圧濃
縮した。次いで油状の物質に、蒸留水を加える
と、すみやかに黄色沈澱が析出した。さらに１時
間撹拌すると、DMSOは、ほぼ完全に水層に移行
した。Ｇ−４フイルターで分離後、沈澱を蒸留水
で良く洗浄し、デシケーター中で減圧乾固を行な
つた。粗収量258.5mg、理論値322.2mg、粗収率
80.23％であつた。 この粗結晶200mgを25mlのテトラヒドロフラン
（THF）に溶解させ、蒸留水10mlを加え、イオン
交換樹脂ダイアイオンWA−20（交換容量
2.5meq／ml：d0.60ｇ／cc）1.2ｇ（50×
10^-4mole）を加え、約１時間室温で撹拌を行な
つた。溶液のPHは６〜７から７〜８に変化した。
Ｇ−４フイルターで樹脂を分離し、水浴上で減圧
濃縮し、THFを除去した。次いで、残つている
水分を、凍結乾燥により乾燥した。乾燥物は、黄
色粉末状で200mg得られた。このものは、赤外吸
収スペクトル、元素分析、ニンヒドリン反応、融
点等により本結合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：66.2 Ｈ：6.5 Ｎ：9.8 計算値％ Ｃ：66.75 Ｈ：6.49 Ｎ：10.38 融点は 183〜194℃であつた。 赤外吸収スペクトルは第10表の通りであつた。 （11−２）ビス〔３−アセトキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−オキソカルボニ
ルメチル〕−４−アミノ−N¹⁰−メチルプロテイル
グルタメート メソトレキセート銀塩200mgを５mlのジメチル
スルホキシド（DMSO）に分散溶解させ、エスト
ラジオール−17−モノブロムアセテート260mg
を加えた。光を遮断下室温で２日間撹拌を行つ
た。反応終了後、生じたAgBrをＧ−４フイルタ
ーで分離し、液は80℃ですみやかに減圧濃縮し
た。次いで油状の物質に、蒸留水を加えると、す
みやかに黄色沈澱が析出した。さらに１時間撹拌
すると、DMSOは、ほぼ完全に水層に移行した。
Ｇ−４フイルターで分離後、沈澱を蒸留水で良く
洗浄し、デシケーター中で減圧乾固を行なつた。
粗収量218.6mgであつた。 精 製 粗結晶200mgを25mlのテラヒドロフラン
（THF）に溶解させ、蒸留水10mlを加え、イオン
交換樹脂ダイアイオンWA−20（交換容量
2.5meq／ml：d0.60ｇ／cc）1.2ｇ（50×
10^-4mole）を加え、約１時間室温で撹拌を行な
つた。溶液のPHは６〜７から７〜８に変化した。
Ｇ−４フイルターで樹脂を分離し、水浴上で減圧
濃縮し、THFを除去した。次いで、残つている
水分を、凍結乾燥により乾燥した。乾燥物は、黄
色粉末状で190mg得られた。このものは、赤外吸
収スペクトル、元素分析、ニンヒドリン反応、融
点等により結合体であることを確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：65.9 Ｈ：6.5 Ｎ：10.2 計算値％ Ｃ：66.39 Ｈ：6.42 Ｎ：9.99 （11−３）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−（６−ジアゾ−
５−オキソ−Ｌ−ノルロイシルオキシ）アセテー
ト ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノブロモアセテート
0.1ｇをDMSO5ml中に溶解し、６−ジアゾ−５−
オキソ−Ｌ−ノルロイシンAg塩55.9mgを添加
し、遮光下で、40℃１時間撹拌を行つた。次い
で、室温遮光下で24時間反応をした。反応終了後
100mlの水中にDMSO溶液を注ぎ、冷蔵庫内で１
時間放置した。生じた沈澱を遠心分離によつて集
め、再度冷水によつてDMSOを抽出し、沈澱を減
圧乾燥して110mgの粗反応物を得た。シリカゲル
によるクロマトグラフイー（酢酸エチル／エタノ
ール50／50）で、50mgの白色粉体を得た。元素分
析、IRスペクトル等の測定およびニンヒドリン
反応による呈色より、目的とする化合物である事
を確認した。 元素分析値 実験値％ C66.9 H6.3 N7.0 計算値％ C67.46 H6.30 N7.16 同様の方法で出発化合物を変えることにより、
下記の結合体を得た。 ビス〔３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−オキソカルボニルメチ
ル〕−４−アミノプテロイルグルタメート、 ３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β（Ｏ−ジアゾアセチル−Ｌ−セリ
ルオキシ）アセテート、 実施例 12 （12−１）３−グリコロイル−１，２，３，
４，６，11−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリ
ヒドロキシ−10−メトキシ６，11−ジオキソ−
１−ナフタセニル−3′−（３−ヒドロキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−
オキシカルボニルメチル）アミノ−2′，3′，
6′−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピ
ラノシドの製造方法。 ３−グリコロイル−１，２，３，４，６，11−
ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒドロキシ−10
−メトキシ−６，11−ジオキソ−１−ナフタセニ
ル−3′−アミノ−2′，3′，6′−トリデオキシ−α
−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシドヒドロクロリド
（塩酸ドキソルビシン）100mgを５mlのDMFに溶
解し、氷冷下で10％トリエチルアミン−DMF溶
液600mgを加え、15分撹拌后、さらに同温度で、
10％の３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エス
トラトリエン−17−β−モノブロモアセテート１
ｇを加え撹拌を行つた。30分后10％トリエチルア
ミン−DMF溶液400mgを加え、氷冷下６時間室温
にて24時間反応させた。反応系は、白色沈澱を含
む暗赤色であつた。白色沈澱をＧ−４フイルター
で別し、200mlの酢酸エチルで洗浄した後、
液に水200mlを加え、濃塩酸によりPH１〜２に調
整し、１時間撹拌を行なうと、エチルアセテート
層が明赤色透明に変化し、水層は薄赤色透明とな
つた。エチルアセテート層を分離し、水層に200
mlのエチルアセテートを加え、さらに抽出を行
い、この操作をさらに１回繰り返した。エチルア
セテート層を集め（600ml）、200mlの蒸留水で３
回洗浄し、エチルアセテート層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥后、水浴上で減圧乾燥した。得られた
粗結晶をエチルアセテート40容、シクロヘキサン
40容、エチルアルコール20容の混合溶媒10mlに溶
解させ、同溶媒を展開溶媒として、CLC−３型
遠心クロマトグラフイ（シリカゲル）により、分
離精製を行つた。精製物23.1mgが得られ、このも
のについて元素分析、赤外吸収スペクトル、紫外
吸収スペクトル、融点の測定を行い、目的物であ
る事を確認した。 元素分析値 実験値％ Ｃ：65.1 Ｈ：6.0 Ｎ：1.7 計算値％ Ｃ：65.90 Ｈ：6.19 Ｎ：1.64 融点は17〜120℃であつた。赤外吸収スペクト
ルは第11表に示した。 （12−２）３−グリコロイル−１，２，３，
４，６，11−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒ
ドロキシ−10−メトキシ−６，11−ジオキソ−１
−ナフタセニル−3′−（３−ベンゾイルオキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−オ
キシカルボニルメチル）イミノ−2′，3′，6′−ト
リデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシド
の製造法。 塩酸ドキソルビシン100mgを５mgのDMFに溶解
させ、10％トリエチルアミンのDMF溶液600mgを
滴下し、室温で15分間撹拌した。 次に50％３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−モノブロモアセ
テートのDMF溶液を300mg加え更に15分間撹拌し
た。更に10％のトリエチルアミンのDMF溶液を
200mg加え、室温で20時間撹拌した。反応の進行
に伴つて、白色沈澱物が析出して来た。反応終了
後、300mlの蒸留水、400mlのエチルアセテートを
加え、濃塩酸でPH３に調整し、よく撹拌し、エチ
ルアセテート層を分離した。 水層に400mlのエチルアセテートを加え更に抽
出を行つた。この操作をもう一度くり返し、エチ
ルアセテート層を集め、（1200ml）、蒸留水で２回
洗浄した。溶液のPHは6.7〜７になつた。このエ
チルアセテート層に無水硫酸ナトリウムを加え、
脱水後、40℃の浴上で減圧乾固し、暗赤色結晶
108.7mgを得た。 この結晶をエチルアセテート：シクロヘキサ
ン：エチルアルコールの45：45：20容比の混合溶
媒20mlに溶解した。この溶媒を抽出溶媒として、
シリカゲルによるカラムクロマトグラフイーを行
い、精製した。収量は45.1mgであつた。このもの
は、前記の混合溶媒を用いたシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー分析で、Ｒ_f値0.4を示した。更に 元素分析値 実測値％ Ｃ：67.9 Ｈ：6.0 Ｎ：1.5 計算値％ Ｃ：67.5 Ｈ：5.9 Ｎ：1.5 融点は130〜140℃、赤外吸収スペクトルは下表
に示した。 表 IRバンド（cm^-1） 3420，2940，2915，2860，1730，1720，1615，
1578，1490，1440，1410，1375，1280，1260，
1208，1100，1080，1060，1018，795，705 （12−３）３−グリコロイル−１，２，３，
４，６，11−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒ
ドロキシ−10−メトキシ−６，11−ジオキソ−１
−ナフタセニル−3′−（３−アセトキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン−17β−オキシ
カルボニルメチル）イミノ−2′，3′，6′−トリデ
オキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシドの製
造方法。 塩酸ドキソルビシン100mgを５mlのDMFに溶解
させ、10％トリエチルアミンのDMF溶液を600mg
滴下し、室温で15分間撹拌をした。次いで、50％
３−アセトキシ−１，３，５（10）エストラトリ
エン−17β−モノブロモアセテートのDMF溶液
を200mg加え、さらに15分間撹拌した。さらに10
％トリエチルアミンDMF溶液を200mg加え室温で
20時間撹拌した。反応終了後、300mlの蒸留水、
400mlのエチルアセテートを加え、濃塩酸でPHを
約３に調整し、よく撹拌し、エチルアセテート層
を分離した。水層をさらに400mlのエチルアセテ
ートで２回抽出処理を施し、エチルアセテート層
を集め（1200ml）、300mlの蒸留水で２回洗浄を行
つた。エチルアセテート層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムを加え脱水後40℃で減圧乾燥し、暗赤色
結晶120mgを得た。 得られた粗結晶を、エチルアセテート：シクロ
ヘキサン：エチルアルコール45：45：20容の混合
溶媒を用い、シリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフイーにより精製分離した。収量55mgであつ
た。このものの元素分析値は 実測値％ Ｃ：64.0 Ｈ：6.0 Ｎ：1.6 計算値％ Ｃ：65.6 Ｈ：6.1 Ｎ：1.6 であつた。赤外吸収スペクトルは下表に示した。 表 IRバンド（cm^-1） 3400，2940，2910，2840，1740，1720，1615，
1575，1490，1440，1410，1375，1345，1280，
1255，1225，1200，1110，1075，1010，985，
950，865，800，755 （12−４）３−グリコロイル−１，２，３，
４，６，11−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒ
ドロキシ−10−メトキシ−６，11−ジオキソ−１
−ナフタセニル−3′−（３−プロピオニルオキシ
−１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−
オキシカルボニルメチル）イミノ−2′，3′，6′−
トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシ
ドの製造方法。 塩酸ドキソルビシン100mgを５mlのDMFに溶解
させ、10％トリエチルアミンのDMF溶液を600mg
滴下し、室温で15分間撹拌した。次いで50％濃度
の３−プロピオニルオキシ−１，３，５（10）エ
ストラトリエン−17β−モノブロモアセテートの
DMF溶液220mgを加え室温で16時間撹拌した。反
応終了後、蒸留水を300ml加え、HClでPHを３近
辺に調整し、400mlのエチルアセテートで、３回
抽出した。エチルアセテート層（1200ml）を300
mlの蒸留水で２回洗浄した。エチルアセテート層
を分離し無水硫酸ナトリウムで脱水後、40℃で減
圧乾燥し、130mgの暗赤色結晶を得た。 得られた粗結晶をエチルアセテート：シクロヘ
キサン：エチルアルコール45：45：20容の混合溶
媒を用い、シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フイーにより精製分離した。収量50mgであつた。
このものの元素分析値は、 実測値％ Ｃ：65.0 Ｈ：6.1 Ｎ：1.5 計算値％ Ｃ：65.9 Ｈ：6.3 Ｎ：1.5 であつた。赤外吸収スペクトルを下表に示した。 表 IRバンド（cm^-1） 3400，2940，2910，2840，1740，1725，1615，
1575，1490，1440，1410，1375，1345，1280，
1255，1225，1200，1110，1080，1010，985，
950，865，805，750 同様にして３−グリコロイル−１，２，３，
４，６，11−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒ
ドロキシ−10−メトキシ−６，11−ジオキソ−１
−ナフタセニル−3′−（３−ブチリルオキシ−
１，３，５（10）エストラトリエン−17β−オキ
シカルボニルメチル）イミダ−2′，3′，6′−トリ
デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシドを
得た。 （12−５）３−アセチル−１，２，３，４，
６，−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒドロキ
シ−10−メトキシ−６，11−ジオキソ−１−ナフ
タセニル−3′−〔３−プロピオニルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン−17β−オキシ
カルボニルメチル）アミノ−2′，3′，6′−トリデ
オキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシド ダウノルビシン塩酸塩50mgを２ｇのジメチルス
ルホキシド（DMSO）に溶解させ、トリエチルア
ミン10.02％ジメチルホルムアミド（DMF）溶液
98.7mgを加え、氷冷下１時間撹拌を行つた。次い
で、３−プロピオニルオキシエストラジオール−
17−モノブロムアセテート9.98％DMF溶液を443
mg加え、30分間撹拌し、更に前記トリエチルアミ
ン溶液400mgを４回に分けて10分毎に添加した。
氷冷下１時間撹拌し、次いで室温で撹拌を続けた
処約１時間後には沈澱が析出しはじめた。さらに
48時間室温で撹拌を行つた。反応終了後、不溶物
をＧ−４フイルターで別後液に水200mlを加
え、0.1NHClでPH１に調整し、酢酸エチル150ml
×３回で抽出を行つた。抽出液は100mlの水２回
で水洗後、芒硝で脱水し、抽出液を減圧下で乾固
し暗赤色の固体50.2mgを得た。次にこのものをシ
クロヘキサン45容：酢酸エチル45容：エタノール
10容よりなる混合溶媒４mlに溶解し、次いで日立
工機株式会社製CLC−３型遠心クロマトグラフ
イー（シリカゲル）により分離精製を行なつた。
精製物15.0mgが得られ、このものについて元素分
析、赤外吸収スペクトル、紫外吸収スペクトル、
融点等の測定を行い、結合体であることを確認
した。 元素分析 実験値％ Ｃ：66.9，Ｈ：6.2，Ｎ：1.6 計算値％ Ｃ：66.74，Ｈ：6.24，Ｎ：1.59 （12−６）３−アセチル−１，２，３，４，６
−ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒドロキシ−
10−メトキシ６，11−ジオキソ−１−ナフタセニ
ル−3′−〔３−ベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−17β−オキシカルボニ
ルメチル〕アミノ−2′，3′，6′−トリデオキシ−
α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシド ダウノルビシン塩酸塩50mgを２ｇのジメチルス
ルホキシド（DMSO）に溶解させ、トリエチルア
ミン10.02％ジメチルホルムアミド（DMF）溶液
98.7mgを加え、氷冷下１時間撹拌を行つた。次い
で、３−ベンゾイルオキシエストラジオール−17
−モノブロムアセテート9.98％DMF溶液を504mg
加え、30分間撹拌し、更に前記トリエチルアミン
溶液400mgを４回に分けて10分毎に添加した。氷
冷下１時間撹拌し、次いで室温で撹拌を続けた処
約１時間後には沈澱が析出しはじめた。さらに48
時間室温で撹拌を行つた。反応終了後、不溶物を
Ｇ−４フイルターで別後液に水200mlを加
え、0.1NHClでPH１に調整し、酢酸エチル150ml
×３回で抽出を行つた。抽出液は100mlの水２回
で水洗後、芒硝で脱水し、抽出液を減圧下で乾固
し暗赤色の固体60.0mgを得た。次にこのものをシ
クロヘキサン45容：酢酸エチル45容：エタノール
10容よりなる混合溶媒４mlに溶解し、次いで日立
工機株式会社製CLC−３型遠心クロマトグラフ
イー（シリカゲル）により分離精製を行なつた。
精製物25.0mgが得られ、このものについて元素分
析、赤外吸収スペクトル、紫外吸収スペクトル、
等の測定を行い、結合体であることを確認し
た。 元素分析 実験値％ Ｃ：68.0，Ｈ：6.1，Ｎ：1.5 計算値％ Ｃ：68.72，Ｈ：6.04，Ｎ：1.48 同様の方法で、出発化合物を変えることによ
り、下記の結合体を得た。 ３−アセチル−１，２，３，４−６，11−ヘキ
サヒドロ−３，５，12−トリヒドロキシ−10−メ
トキシ−６，11−ジオキソ−１−ナフタセニル−
3′−〔３−ヒドロキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−17β−オキシカルボニルメチル〕ア
ミノ−2′，3′，6′−トリデオキシ−α−Ｌ−リキ
ソ−ヘキサピラノシド。 実施例 13 ２，４−ビス（エチレンイミノ）−６−（３−ベ
ンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β−オキシカルボニルメチルオキ
シエチル）アミノ−Ｓ−トリアジンの製造方
法。 ３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−モノヒドロオキシアセテ
ート５ｇを50mlのTHFに溶解し、−５℃に冷却す
る。次いで13.3ミリモルのBF₃を含んだエチルエ
ーテル溶液10mlを徐々に加え、次に冷却した。
２，４，６−トリエチレンイミノ−Ｓ−トリアジ
ン1.36ｇをTHF5mlに溶解させた溶液を徐々に添
加し、完全に添加してから２時間、−５℃で撹拌
を行つた。さらに、水浴上（18℃）で４時間撹拌
を行つた。反応終了后、氷浴で冷却しながら
0.01N−NaOHで、ゆつくりBF₃を分解し、溶液
のPHが８〜９になる様に調整した。この溶液を水
浴上で減圧濃縮し、黄色の固体を得た。この固体
を取り出し、酢酸エチル200ml、水100mlの混合系
で抽出操作を行つた。この操作をもう１回繰り返
し、酢酸エチル層を水浴上で、減圧乾固し、粗結
晶6.0ｇを得た。過剰の３−ベンゾイルオキシ−
１，３，５（10）−エストラトリエン−17β−モ
ノヒドロオキシアセテートを除去し、精製するた
めに、水35容、ｎ−プロパノール65容を用いてカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル）を行つ
た。メインスポツトを示す固体1.0ｇについて、
元素分析、赤外線吸収スペクトル、分子量測定を
行つた。 沸点上昇法（ニトロベンゼン）による分子量測
定で645なる分子量を得た。（理論値637） 元素分析値 実測値％ Ｃ：65.9 Ｈ：6.0 Ｎ：14.0 計算値％ Ｃ：67.71 Ｈ：6.58 Ｎ：13.17 更に赤外線吸収スペクトルにおいてアジリジニ
ルリングのＣ−Ｈ伸縮バンドである3080cm^-1が認
められた。以上の測定より本結合体が得られたこ
とが証明された。 実施例 14 製剤化例 処方例 １ ビス〔３−ベンゾイル−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−17β−オキシカルボニルメチ
ル〕−４−アミノ−N¹⁰−メチルプテロイル−グ
ルタメート 50部 マンニツト 35 ソルビツト 25 カルボキシメチルセルローズ ５ ステアリン酸マグネシウム ５ タルク 40 上記組成物をよく混和し粉状にしたものを圧縮
して直径10mmの錠剤とした。 処方例 ２ ３−ベンゾイル−１，３，５（10）−エストラ
トリエン−17β〔４｛ｐ−（ビス（２−クロロ
エチル）アミノ）フエニル｝ブタノイルオキ
シ〕アセテート 100部 乳 糖 500部 蔗糖脂肪酸エステル 10 デンプン 100 水（CMC−Na1％含有） 100 上記組成の混合物を作り混練したのちエツクペ
レツターにより押出して顆粒状とした。これを乾
燥し、10メツシユと24メツシユの間で選別して経
口投与用顆粒剤とした。 処方例 ３ 処方例２で得られた顆粒剤を市販のカプセル容
器に充てんして0.5ccカプセルとした。 処方例 ４ ３−グリコロイル−１，２，３，４，６，11−
ヘキサヒドロ−３，５，12−トリヒドロキシ−
10−メトキシ６，11−ジオキソ−１ナフタセニ
ル−3′−（３−ベンゾイル−１，３，５（10）−
エストラトリエン−17β−オキシカルボニルメ
チル）アミノ−2′，3′，6′−トリデオキシ−α
−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシド 0.2部 非イオン界面活性剤 3.0 生理食塩水 96.8 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 実施例 15 本結合体について急性毒性、腫瘍細胞へのとり
こみ試験、抗腫瘍性試験をおこなつた。 (1) 急性毒性 急性毒性はICR−JCL系マウス（４週令）を用
い、１群８匹を透明なポリケージに入れ、試料を
生理食塩水に溶解又は分散したものを注射筒を用
いて所定の量腹腔内投与経路にて投与した。投与
後、中毒症状の観察を続け７日間までの経時的死
亡率を求めLD₅₀値をリツチフイールド−ウイル
コツクソン（Litchfield−Wilcoxon）図計算法に
より算出した。 (2) エストロゲン感受性を有する細胞への本結合
体のとりこみ試験 腫瘍細胞への本結合体のとりこみは日本生化学
編生化学実験講座〔ホルモン（上）〕、（東京化学
同人、217〜252頁 1977年４月25日発行）に記載
されている方法によつた。 即ちウサギの子宮細胞に3H標識エストラジオ
ールを結合させた。次に抗腫瘍性物質単体、又は
各種の本結合体をこの系に添加し、遊離して来る
3H−エストラジオールの量より3H−エストラジ
オールの結合量を計算した。結果は試料を0.10，
100nM濃度添加したとき結合3Hエストラジオー
ル％で示した。この数字が小さくなるほどエスト
ロゲン感受性の細胞にとりこまれることを示唆し
ている。 (3) 抗腫瘍性試験（in vivo） 人の乳癌細胞をヌードマウス（BALB／Ｃ−
nu／nu）（生後５週令）の腹腔内に移殖し増殖を
行つた。７日後に、この細胞１×10³個を前記検
体ヌードマウスの腋下部皮下に移殖して固型腫瘍
とした。移殖後24時間目より、本発明の結合体と
生理食塩水の所定量と、場合によつては乳剤（ポ
リソルベート80）を用いて研和し、良く分散させ
たものを投与した。腹腔内注射（ip）は所定の量
で、隔日に10回投与し、移殖後25日目に腫瘍を摘
出し、本発明の結合体の投与群10皮の平均腫瘍重
量並びに対照群の10匹の平均腫瘍重量より、次の
式から腫瘍増殖抑制率を求めた。 腫瘍増殖抑制率（％） ＝（１−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量
）×100 本結合体の各種のものについて上記(1)，(2)，(3)
試験を行なつた。結果を第１表に示す。 急性毒性試験においては、抗腫瘍性物質単体と
該結合体とでは後者の方が毒性が低く、少くとも
1/2以下である。エストラジオールのOH基をア
シル化したものは更に毒性が低下している。 エストロゲン感受性を有する細胞への本結合体
のとりこみは抗腫瘍性物質単体よりはるかにすぐ
れている。又抗腫瘍性試験（in vivo）において
も本結合体はそれぞれの結合前の抗腫瘍性物質よ
り同量の投与量において腫瘍増殖抑制率が大き
い。即ち抗腫瘍性のすぐれていることを示す。特
にエストラジオールのOH基をアシル化したもの
は好ましい結果を示している。

【表】 赤外吸収スペクトル 第２表 IRバンド（cm^-1） 3460，2920，1725，1615，1580，1494，1395，
1297，1286，1245，1225，1182，1148，1130，
994，960，918，872，812，782， 第３表 IRバンド（cm^-1）3550，1724，1595，1579，
1492，1445，1260，1215，1210，1060，698， 第４表 IRバンド（cm^-1） 3460，3380，2960，2930，2850，1750，1735，
1630，1571，1530，1482，1430，1305，1267，
1180，1080，965，900，870，795，760 第５表 IRバンド（cm^-1） 3460，3380，2960，2930，2850，1750，1735，
1630，1530，1482，1430，1305，1267，1180，
1080，1050，1010，965，900，870，795，760 第６表 IRバンド（cm^-1） 3400，2930，1750，1737，1625，1575，1525，
1492，1482，1480，1300，1260，1220，1170，
1080，1050，970，760， 第７表 IRバンド（cm^-1） 3420，2920，2840，1750，1740，1612，1582，
1516，1450，1380，1350，1280，1250，1210，
1175，1142，1070，1000，960，917，867，810，
800，740. 第８表 IRバンド（cm^-1） 3320，3060，2920，2860，1745，1725，1690，
1670，1610，1580，1500，1445，1420，1380，
1284，1245，1210，1134，1000，975，919，
870，817，785，690，670. 第９表 IRバンド（cm^-1） 3320，3060，2920，2860，1745，1725，1690，
1670，1610，1580，1500，1445，1420，1380，
1284，1245，1210，1134，1000，975，919，
870，817，785，690，670. 第10表 IRバンド（cm^-1） 3350，2920，1735，1600，1505，1440，1280，
1200.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはアシル基、R′はC₁〜C₄のアルキ
   レン、Ｘはハロゲン、アミノ基、水酸基、カルボ
   キシル基又はその塩を示す） で表わされるエストラジオール誘導体と、 ビス（２−クロロエチル）アミノ基、N′−（２
   −クロロエチル）−N′−ニトロソウレイド基、
   N′−メチル−N′−ニトロソウレイド基若しくは
   エチレンイミノ基を有する抗腫性物質、ウラシ
   ル、ピリミジン、シトシン、アデニン、グアニ
   ン、プリン若しくはウリジンを有する抗腫瘍性物
   質、アミノ酸誘導体抗腫瘍性物質又は抗生物質系
   抗腫瘍性物質より選ばれた抗腫瘍性物質とを反応
   することにより、 一般式 （式中、Ｒ及びR′は前記と同じ、R″は−Ｏ
   −，−COO−，−CONH−，−NH−又は−Ｎ−基
   を、Ｒは前記抗腫瘍性物質の残基を、ｎは１又
   は２の整数を示す） で表わされる化合物を得ることを特徴とするステ
   ロイドホルモン誘導体−抗腫瘍性物質結合体の製
   造方法。 ２ ビス（２−クロロエチル）アミノ基を有する
   抗腫瘍性物質が、 ３−｛ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕
   フエニル｝アラニン、 ４−｛ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕
   フエニル｝ブチリツクアシド、 ５−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−２，
   ４−ジオキソ−ピリミジン、 Ｎ−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−N′，０−
   プロピレン−ホスホリツクアシドエステルジアミ
   ド、 トリス（２−クロロエチル）アミノヒドロクロ
   リド又は、 メチル−ビス（２−クロロエチル）アミノヒド
   ロクロリドである特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。 ３ N′−（２−クロロエチル）−N′−ニトロソウ
   レイド基又はN′−メチル−N′−ニトロソウレイ
   ド基を有する抗腫瘍性物質が、 １，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニト
   ロソウレア、 １−（２−クロロエチル）−３−（４−メチル−
   シクロヘキシル）−ニトロソウレア、 １−（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５
   −イル）メチル−３−（２−クロロエチル）−３−
   ニトロソウレアヒドロクロリド、 ２−（N′−メチル−N′−ニトロソウレイド）−
   ２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド、 １−（２−クロロエチル）３−シクロヘキシル
   −１−ニトロソウレア又は メチル−２−〔N′−（２−クロロエチル）−N′−
   ニトロソウレイド〕−２−デオキシ−Ｄ−グルコ
   ピラノシドである特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。 ４ エチレンイミノ基を有する抗腫瘍性物質が
   ２，４，６−トリエチレンイミノ−Ｓ−トリアジ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ５ ウラシル、ピリミジン、シトシン、アデニ
   ン、グアニン、プリン又はウリジンを生理活性骨
   格として有する抗腫瘍性物質が ５−フルオロウラシル、 ５−フルオロウリジン、 ５−フルオロ−2′−デオキシウリジン、 １−（2′−テトラヒドロフルフリル）−５−フル
   オロウラシル、 ６−メルカプトプリン、 ６−メルカプトプリンリボヌクレオサイド，シ
   トシンアラビノシド又は ２，2′−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノ−
   フラノシルシトシンヒドロクロリドである特許請
   求の範囲第１項記載の製造方法。 ６ アミノ酸誘導体の抗腫瘍性物質が、 ４−アミノプテロイル−グルタミン酸、 ４−アミノ−N¹⁰−メチルプテロイルグルタミ
   ン酸 Ｏ−ジアゾアセチル−Ｌ−セリン又は ６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ７ 抗生物質系抗腫瘍性物質が、ダウノルビシ
   ン、ドキソルビシン、ブレオマイシンA₂、ザル
   コマイシン又はマイトマイシンＣである特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。