JPS6254285B2

JPS6254285B2 -

Info

Publication number: JPS6254285B2
Application number: JP2712880A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Bonpei Yasui; Kazuya Sakai; Tooru Hamatake; Hisashi Nakagawa; Masahiro Kawasaki; Iwao Hashimoto; Yoneichi Kura; Naoki Umeda
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1987-11-13
Also published as: JPS56123917A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は2′―デオキシ―５―フルオロウリジン
誘導体を主成分とする新規な抗腫瘍剤組成物に係
り、その目的とするところは、消化器官からの吸
収がよく、制癌作用の発現を増大せしめた抗腫瘍
剤組成物を提供せんとするにある。 2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体に
は、制癌作用を有する医薬品として有用なものが
多く、就中、特に次の一般式（）で表わされる
新規化合物は極めて優れた制癌作用を有すること
が見出された（例えば、特願昭53―108955号）。〔式中、Ｒは置換基を有することがあるフエニ
ル基又はヘテロ環残基を示し、R₁及びR₂は同一
又は異つて、水素原子又はアルキルカルボニル基
を示す〕しかし、これらの化合物は水に難溶性乃至は不
溶性であつて、少量の界面活性剤等の溶解補助剤
の添加ではその溶解性は改善されない。従つて、
かかる化合物を特に経口的に投与した場合、消化
器官内において溶解していない状態で存するた
め、消化器官からの生体内への吸収に難点があ
り、ひいては薬理作用（制癌作用）の効果発現等
にも好ましくない影響を及ぼしている。これら化合物の溶解性、吸収の改善を計るため
には、医薬品粒子の粒径を物理的に小さくする方
法が考えられるが、粉砕や微細化工程においては
空中に微細粉末が飛散し、これらの量が微量であ
つても、その作用が制癌作用であることに鑑み
て、かかる操作は作業者に対する安全性の点から
工業上好ましくない。また、界面活性剤の使用も
考えられるが、これら自体毒作用を有するもので
あるから、多量の使用は避けなければならない。本発明者らは、かかる欠点を克服せんと鋭意研
究を行つた結果、2′―デオキシ―５―フルオロウ
リジン誘導体（）が、極めて毒性の低いポリエ
チレングリコールに溶解すること、そしてポリエ
チレングリコールに溶解した状態で経口的に投与
すると、消化器官からの吸収がよく、制癌作用の
発現が著しく増大することを見出し、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、前記一般式（）で表わ
される2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導
体及びポリエチレングリコールを含有する抗腫瘍
剤組成物を提供するものである。本発明組成物中の主たる薬効成分である（）
式の化合物において、Ｒで表わされるフエニル基
の置換基としては、例えば、アルキル基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、アシルアミノ基、ニトロ基、アラルキルオキ
シ基、アルキルスルホニルオキシ基、アルコキシ
カルボニルメトキシ基、ハロゲン原子又は―L₁
―Ｏ―R₃、―L₁―Ｏ―L₂―Ｏ―R₃（L₁及びL₂は
同一又は異つてアルキレン基を、R₃はアルキル
基）で表わされるものが挙げられ、これらは１又
は２以上が置換していてもよい。また、ヘテロ環
残基としては、例えば、フリル基、チオフエニル
基、ベンゾフラニル基、ピリジル基、ピラジニル
基、キノリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基
等が挙げられる。（）式で表わされる代表的化合物としては次
のものが例示される。

【表】

【表】本発明組成物に使用されるこれらの2′―デオキ
シ―５―フルオロウリジンの中の新規化合物は、
例えば次の方法によつて製造される。一般式（）（式中、R₁及びR₂は前記と同じ）で表わされる2′―デオキシ―５―フルオロウリジ
ンに一般式（）、Ｒ―CO―hal （）（式中halはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と
同じ）で表わされるアシルハライドを反応させる。一般式（）（式中、R′₄はフエニル基に置換する置換基
を、ｎは１〜３の整数を示す）で表わされる化合物の置換基R′₄を他の基に変換
する。の方法の例としては、アラルキルオキシ基又
はニトロ基を還元してそれぞれヒドロキシ基又は
アミノ基とする方法、アミノ基をアシルアミノ基
とする方法、ヒドロキシル基に置換又は非置換の
アルキルハライドを反応させてアルコキシ基とす
る方法等がある。また、ポリエチレングリコールとしては、市販
のポリエチレングリコール200，400及び600（何
れも半井化学薬品株式会社製）等が好適に使用さ
れる。本発明の抗腫瘍剤組成物は、2′―デオキシ―５
―フルオロウリジン誘導体（）をポリエチレン
グリコールに溶解することによつて製造される。
この溶解法は一般に採用されている方法、例えば
室温あるいは加熱下に両者を撹拌混合することに
よつて行われる。2′―デオキシ―５―フルオロウ
リジン誘導体の粒子サイズは特に問題とされない
が、粉砕、篩過して使用するのがよい結果を与え
る。 2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体と
ポリエチレングリコールの配合量は、当該誘導体
が溶解する量のポリエチレングリコールを使用す
れば充分であるが、通常当該誘導体の10倍ないし
400倍位が好ましい。かくして得られる組成物は、そのままあるいは
水等で適当に希釈して経口投与することができ
る。また、この組成物は注射剤、坐剤等を製造す
るのに適しており、更にまた通常使用される賦形
剤、添加剤等に吸着させ、粉末、顆粒又は錠剤等
とすることもできる。本発明組成物の2′―デオキシ―５―フルオロウ
リジン誘導体は５―FUに比較して極めて毒性が
少なく、該組成物の投与量は、通常2′―デオキシ
―５―フルオロウリジン誘導体が１日10〜1000mg
になるような範囲が好ましい。次に、2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘
導体のポリエチレングリコールに対する溶解性及
び本発明により得られた抗腫瘍剤組成物の制癌作
用発現の増大効果、消化器官からの吸収の改善に
つき実験方法及び結果を示す。 (a) 溶解性測定実験 2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体を
遠沈管に50mg採り、これにポリエチレングリコー
ル0.5mlを加え、室温で振とう撹拌機（商品名、
THEROM―MIXER、TM―105型、サーモニク
ス株式会社製）を用いて５分間激しく振とうし、
５分間、3000r.p.m.で遠心分離した後、残留物の
有無を肉眼的に観察した。ここで残留物を認めな
い場合、結果を表―１に100mg／ml以上と表示し
た。残留物を認めた場合は、更にポリエチレングリ
コール1.5mlを加え、上記と同様に操作し、残留
物を認めない場合の結果を25mg／mlと表示した。残留物を認めた場合は、更にポリエチレングリ
コール３mlを加え、上記と同様の操作を行い、残
留物を認めない場合の結果を10mg／mlと表示し
た。残留物を認めた場合は、更にポリエチレングリ
コール7.5mlを加え、上記と同様の操作を行い、
残留物を認めない場合の結果を４mg／mlと表示し
た。残留物を認めた場合は、更にポリエチレングリ
コール7.5mlを加え、上記と同様の操作を行い、
残留物を認めない場合の結果を2.5mg／mlと表示
した。なお、2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘
導体の１％ツウイーン80溶液に対する溶解性の測
定は、2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導
体１mgに対し１％ツウイーン80溶液10mlを加え、
前記と同様の操作を行つた。その結果、残留物を
認めたので、表―１には0.1mg／ml以下と表示し
た。 (b) 制癌作用測定実験ザルコーマ180腫瘍細胞（ICR系雄性マウスの
腹腔内に継代培養されているもの）の約1000万個
を５週令のICR系雄性マウスの鼠径部皮下に移植
した。24時間後に、被検化合物を投与し始めた。
投与は１日１回、７日間、経口ゾンデにより強制
的に行なつた。なお連日、投与直前に各動物の体
重を測定した。被検化合物は１％ツウイーン80―
生理食塩液又はポリエチレングリコールに懸濁又
は溶解した形で、また対照群には各溶媒のみを、
各動物宛0.1ml／10ｇの同一容量を投与した。被
検化合物の投与量は、個々の化合物により異なる
が概ね１mg／Kgないし200mg／Kgの範囲であり、
同一化合物につき、投与量を３ないし12段階にわ
たり変え、各投与段階毎に１群のマウス（６匹か
ら成る）に被検化合物を投与した。なお、対照群
には18匹のマウスを用いた。移植から８日目にマウスをエーテル麻酔下に放
血することによつて致死せしめ、腫瘍組織を摘出
し、直ちに腫瘍重量を測定した。個々の化合物に
つき、投与量毎に、腫瘍重量の平均値（これをＴ
とする）及び対照群における腫瘍重量の平均値
（これをＣとする）を夫々求め、Ｔ／Ｃ値が0.5を
示す数値を読みとつて、表―１に示した。なお、
Ｔ／C0.5値が小さい程制癌作用が強いことを示
す。この実験から、ポリエチレングリコール200，
400，600を正常動物に10ml／Kg投与しても、何ら
毒性等の作用は認められなかつた。 (c) 吸収性測定実験動物は、体重約30ｇのICR系雄性マウスを１群
４匹として用いた。2′―デオキシ―５―フルオロ
ウリジン誘導体を１％ツウイーン80溶液又はポリ
エチレングリコールに懸濁又は溶解させ、該液を
容量0.3ml／30ｇ体重、用量0.5mMol／Kgの割合
で動物に経口投与した。投与後、直ちに動物の肛
門を瞬間接着剤（商品名、アロンアルフアー、東
亜合成化学株式会社製）を用いて閉じ、３時間後
に動物を致死せしめ、胃噴門から肛門までの消化
器官を摘出した。これを塩酸酸性下、30mlメタノ
ール中で磨砕し、20分間振とう後、2000r.p.m、
５分間遠心分離した。この上清につき薄層クロマ
トグラフイーを行ない（スポツト量；20μｌ、担
体；キーゼルゲル60F₂₅₄；メルク社製、厚さ；
0.25mm、展開溶媒；酢酸エチル）、TLC―スキヤ
ナー（CS―910型、島津製作所製）により定量を
行なつた。以下、得られた値を投与群スキヤナー
面積値という。また、正常動物の消化器官を上記と同様に摘出
し、これを塩酸酸性下、30mlメタノール中で、投
与量に対応する2′―デオキシ―５―フルオロウリ
ジン誘導体を加え、以下上記と同様の操作を行な
つて、定量した。以下、得られた値を100％スキ
ヤナー面積値という。腸官内残存率は次式により
算出した。腸内残存率＝投与群スキヤナー面積／１００％スキヤナ
ー面積×100（％）以上(a)〜(c)の試験結果を表―１に示す。なお、表―１の2′―デオキシ―５―フルオロウ
リジン誘導体は次のものを示す。化合物（）：３―（３―メチルベンゾイル）―
2′―デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５
―フルオロウリジン化合物（）：３―（３―フルオロベンゾイル）
―2′―デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―
５―フルオロウリジン化合物（）：３―（２，３―ジメトキシベンゾ
イル）―2′―デオキシ―3′，5′―Ｏ―アセチル
―５―フルオロウリジン化合物（）：３―（４―ブトキシベンゾイル）
―2′―デオキシ―3′，5′―Ｏ―アセチル―５―
フルオロウリジン化合物（）：３―（３―メチルベンゾイル）―
2′―デオキシ―５―フルオロウリジン

【表】上記表―１に示した結果から、本発明によつて
得られた2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘
導体とポリエチレングリコールとの組成物は、溶
解性の改良、制癌作用の発現の増大、吸収性の改
善の点において優れた効果を有することが明らか
である。次に2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導
体の代表的製法を示す参考例及び本発明の実施例
を挙げて説明する。参考例１ 2′―デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５
―フルオロウリジン1.0ｇとトリメチルアミン
0.76mlを、乾燥ジオキサン10mlに溶解した後氷冷
する。ベンゾイルクロリド0.65ｇを加えた後、室
温に60分間、45℃に30分間保つ。生成した結晶を
去し、液を減圧下濃縮する。油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；クロロ
ホルム―メタノール99：１）で精製する。油状精
製物をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、激し
く撹拌させた水300ml中に滴下すると沈澱が生成
する。これを取し、十分に水洗を行なつた後、
減圧下室温で乾燥させると、３―ベンゾイル―
2′―デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―
フルオロウリジンの粉末1.04ｇ（収率79.1％）が
得られる。本品の吸収スペクトルは、本品の構造
を支持する。赤外吸収スペクトル；ν^{ＣＨＣｌ３} _Ｃ＝Ｏ 1748，17
15，
1665cm^-1 紫外吸収スペクトル；λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ 253nm 参考例２３―（２―ベンジルオキシベンゾイル）―2′―
デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フル
オロウリジン2.5ｇ（0.046モル）を150mlの酢酸
に溶解し、0.6ｇの５％パラジウム―カーボンを
加えて、常圧下浴温50〜55℃で接触還元を行う。
反応後、触媒を去し、液を減圧下に留去す
る。残渣をクロロホルムに溶解し水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、のち硫酸ナトリウムを去
し、液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホルム）
で分離精製し、次いで得られた粉末をジメチルス
ルホキシド―エタノールに溶解し、撹拌下氷水中
へ注加し、析出する粉末を取し、デシケーター
中、五酸化リンで乾燥し３―（２―ヒドロキシベ
ンゾイル）―2′―デオキシ―3′，5′―ジ―Ｏ―ア
セチル―５―フルオロウリジンの白色の粉末を収
率35.0％で得る。元素分析値：C₂₀H₁₉FN₂O₉として理論値（％）：Ｃ，53.34；Ｈ，4.25；Ｎ，6.22 実測値（％）：Ｃ，53.46；Ｈ，4.17；Ｎ，5.91 UVλ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ：260nm 参考例３３―（４―ニトロベンゾイル）―2′―デオキシ
―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリ
ジン0.5ｇを酢酸：メタノール（１：１）の溶液
40mlに溶解し、５％パラジウム―カーボン0.2ｇ
を加えて常温常圧で接触還元を行う。反応後、触
媒を去し、液を減圧下に留去する。残渣に水
を加えて再び減圧下に留去する。（この操作を３
度くり返す）。残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナ
トリウムを去、液を減圧下留去し、残渣をエ
タノールから再結晶して融点120℃を示す３―
（４―アミノベンゾイル）―2′―デオキシ―3′，
5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリジンの
白色結晶を収率31.9％で得る。元素分析値：C₂₀H₂₀FN₃O₈1/2H₂Oとして理論値（％）：Ｃ，52.40；Ｈ，4.62；Ｎ，9.17 実測値（％）：Ｃ，52.76；Ｈ，4.34；Ｎ，9.30 UVλ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ：339nm 参考例４３―（３―ヒドロキシベンゾイル）―2′―デオ
キシ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロ
ウリジン1.35ｇ（0.003モル）と炭酸カリウム1.2
ｇを100mlの乾燥アセトンに加え、これにブロム
酢酸エチルエステル1.0ｇを加えて還流撹拌下に
２時間反応する。冷却後、不溶物を去し、液
を減圧下に留去する。残渣を分取薄層クロマトグ
ラフイー（キーゼルゲルFG₂₅₄タイプ60、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール39：１）で目的物
を分離精製し、得られた目的物を少量のジメチル
スルホキシド―エタノールに溶解し、氷水中へ撹
拌下に加えて析出する粉末を取し、乾燥して融
点58〜81℃を示す３―（３―エトキシカルボニル
メトキシベンゾイル）―2′―デオキシ―3′，5′―
ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリジンの白色
粉末0.75ｇ（46.9％）を得る。元素分析値：C₂₄H₂₅FN₂O₁₁として理論値（％）：Ｃ，53.73；Ｈ，4.70；Ｎ，5.22 実測値（％）：Ｃ，53.65；Ｈ，4.72；Ｎ，4.89 UVλ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ：260nm 参考例５ 5′―Ｏ―アセチル―2′―デオキシ―５―フルオ
ロウリジン0.50ｇおよびトリメチルクロルシラン
0.38ｇの乾燥アセトニトリル20ml懸濁液に、室温
で撹拌下トリエチルアミン0.73mlの乾燥アセトニ
トリル溶液を徐々に滴下した。１時間後、トリエ
チルアミン0.48mlについで４―ブトキシベンゾイ
ルクロリド0.44ｇを加え、50―60℃で30分間放置
した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄。酢酸エチル層を分
離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油
状残渣を80％メタノールに溶解し50―60℃で１時
間放置。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
を用い、４％メタノール―クロロホルムを溶出溶
媒として精製した。目的物に対応するフラクシヨ
ンを集め、濃縮し、油状残渣をエタノールから結
晶化させることにより、融点128―130℃を示す３
―（４―ブトキシベンゾイル）―2′―デオキシ―
５―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリジン0.53ｇ
（56.2％）を得た。紫外線吸収スペクトル：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ 288nm，核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO―
d₆）： 7.98と7.06（各々、2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
phenyl）、8.10（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz、C₆―
Ｈ）、6.12（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，C′₁―Ｈ）、
4.30―3.92（6H，ｍ，C′₃―Ｈ，C′₄―Ｈ，
C′₅―Ｈ，および―OCH₂―）、2.38―2.20
（2H，ｍ，C′₂―Ｈ）、5.1（1H，broad―ｓ，
D₂O添加によつて消失、3′―OH）、1.88―
1.32（4H，ｍ，―CH₂CH₂―）、0.92（3H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH₂CＨ _３）、2.06（3H，
ｓ，COCH₃）元素分析値：C₂₂H₂₅FN₂O₈ 計算値（％）：Ｃ，56.89；Ｈ，5.43；Ｎ，6.03 実測値（％）：Ｃ，56.95；Ｈ，5.44；Ｎ，5.98 実施例１３―（３―フルオロベンゾイル）―2′―デオキ
シ―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウ
リジンを遠沈管に50mg採り、これにポリエチレン
グリコール400 0.5mlを加え、室温で振とう撹拌
機（商品名、THERMO―MIXER，TM―105
型、サーモニクス株式会社製）を用いて５分間激
しく振とうして溶解させ、経口投与用液剤とし
た。かくして得られた組成物は無色澄明の粘性の
液で、残留物は認められなかつた。実施例２実施例１で得られた組成物を−20℃の冷凍庫中
で１日凍結保存した後、室温下で徐々に液状物と
し、振とう撹拌機を用いて１分間激しく振とうし
た。かくして得られた組成物は無色澄明の粘性の
液で、沈澱物を認めない。また、上記組成物１μ
ｌ採り、キーゼルゲル60F₂₅₄（メルク社製、厚さ
0.25mm）の薄層にスポツトし、クロロホルム・メ
タノール混液（35：２）を展開溶媒として用い約
15cm展開した。薄層膜を風乾後、次いで酢酸エチ
ルを展開溶媒として用いて二次元展開法により同
様に展開した。波長254nmの螢光検査灯（F1―
3S型、東京光学機械株式会社製）を用いて観察
したが、分解物は認められなかつた。実施例３３―（３―メチルベンゾイル）―2′―デオキシ
―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリ
ジンを遠沈管に20mg採り、これにポリエチレング
リコール400 ２mlを加え、室温で振とう撹拌機
（商品名、THERMO―MIXER、TM―105型、サ
ーモニクス株式会社製）を用いて激しく振とうし
て溶解させたのち、激しく振とうしながら徐々に
水１mlを加えて１日室温下で放置し、経口投与用
液剤とした。かくして得られた組成物は無色澄明
の粘性の液で、残留物は認められなかつた。実施例４３―（３―メチルベンゾイル）―2′―デオキシ
―3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―５―フルオロウリ
ジンを遠沈管に20mg採り、これに90％ポリエチレ
ングリコール400溶液５mlを加え、室温で振とう
撹拌機（商品名、THEROM―MIXER、TM―
105型、サーモニクス株式会社製）を用いて激し
く振とうして溶解させ、経口投与用液剤とした。
かくして得られた組成物は無色澄明の粘性の液
で、残留物は認められなかつた。実施例５３―（３―メチルベンゾイル）―2′―デオキシ
―５―フルオロウリジンを遠沈管に20mg採り、こ
れにポリエチレングリコール400 １mlを加え、室
温で振とう撹拌機（商品名、THEROM―
MIXER、TM―105型、サーモニクス株式会社
製）を用いて、激しく振とうして溶解させたの
ち、激しく振とうしながら徐々に水１mlを加えて
１日室温下で放置し、経口投与用液剤とした。か
くして得られた組成物は無色澄明の粘性の液で、
残留物は認められなかつた。実施例６３―（３―メチルベンゾイル）―2′―デオキシ
―５―フルオロウリジンを遠沈管に20mg採り、こ
れにポリエチレングリコール400 ２mlを加え、室
温で振とう撹拌機（商品名、THEROM―
MIXER、TM―105型、サーモニクス株式会社
製）を用いて、激しく振とうして溶解させたの
ち、激しく振とうしながら徐々に水８mlを加えて
１日室温下で放置し、経口投与用液剤とした。か
くして得られた組成物は無色澄明の液で、残留物
は認められなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ｒは置換基を有することがあるフエニ
ル基又はヘテロ環残基を示し、R₁及びR₂は同一
又は異つて、水素原子又はアルキルカルボニル基
を示す〕で表わされる2′―デオキシ―５―フルオロウリジ
ン誘導体及びポリエチレングリコールを含有する
ことを特徴とする抗腫瘍剤組成物。２ 2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体
が、（）式中Ｒが置換基を有するフエニル基で
表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記
載の抗腫瘍剤組成物。３ 2′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体
が、（）式中Ｒが１又は２以上のアルキル基、
アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、
アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、アラルキ
ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アル
コキシカルボニルメトキシ基、ハロゲン原子又は
―L₁―Ｏ―R₃、―L₁―Ｏ―L₂―Ｏ―R₃（L₁及び
L₂は同一又は異つてアルキレン基を、R₃はアル
キル基）で置換されたフエニル基で表わされる化
合物である特許請求の範囲第２項記載の抗腫瘍剤
組成物。４ポリエチレングリコールが、ポリエチレング
リコール200、ポリエチレングリコール400又はポ
リエチレングリコール600である特許請求の範囲
第１〜３項の何れかの項記載の抗腫瘍剤組成物。