JPS629575B2 - - Google Patents

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JPS629575B2
JPS629575B2 JP57185899A JP18589982A JPS629575B2 JP S629575 B2 JPS629575 B2 JP S629575B2 JP 57185899 A JP57185899 A JP 57185899A JP 18589982 A JP18589982 A JP 18589982A JP S629575 B2 JPS629575 B2 JP S629575B2
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JP
Japan
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phenyl
liters
brucine
hemiphthalate
solution
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JP57185899A
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JPS58113139A (ja
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Shiiruzu Muua Baanaado
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PFIZER
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PFIZER
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Publication date
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Publication of JPS629575B2 publication Critical patent/JPS629575B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛剤の合成において有用な中間体で
ある（Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノールヘ
ラセミ５―フエニル―２―ペンタノールを光学分
割する過程に関するものである。特に本過程はラ
セミ５―フエニル―２―ペンタノールをエステル
化しヘミフタラートエステルとなし、続いてエス
テルを（＋）―ブルシンで処理し、（Ｓ）―５―
フエニル―２―ペンチルブルシンヘミフタラート
塩を分離し、上記塩を分解し（Ｓ）―５―フエニ
ル―２―ペンチルヘミフタラートを再生し、上記
エステルを（Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノ
ールへ加水分解する過程よりなる。
アルコール類をヘミフタラートエステルに変換
し続いて上記エステルを光学活性の塩と、ジアス
テレオマー塩を形成させることによる光学分割は
Wilenにより“Topics in Stereochemistry”
｛AllingerとEliel編集、Wiley―Intersci―ence，
N.Y.，第６巻，141頁（1971）｝に記載されてい
る。
ラセミ５―フエニル―２―ペンタノールの製造
は３―フエニルピロピルマグネシウムブロマイド
とアセトアルデヒドの反応で行い、Roblinらによ
り報告されている、J.Am.Chem・Soc.57，151―
159（1935）。
それは鎮痛剤であるdl―５，６，6a，―ベー
タ，７，８，９―アルフア，10，10a，―アルフ
ア―アクタヒドロ―１―アセトキシ―９―ヒドロ
キシ―６―ベータ―メチル―３―（１―アルフア
―メチル―４―フエニルブトキシ）ベンゾ〔Ｃ〕
キノリンの合成に有用な中間体である。上記化合
物の製法と鎮痛剤としての使用法は米国特許第
4260764号（1981年４月７日発行）中に記載され
ている。
今回ラセミ５―フエニル―２―ペンタノールを
（Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノールへ光学
分割する簡便で有効な方法を発見した。この過程
はラセミ５―フエニル―２―ペンタノールのヘミ
フタラートエステルを合成し、それらから（Ｓ）
―５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラートを
その（＋）―ブルシン塩として分離し、続いてPH
調整により上記塩からブルシン部分を除き、ヘミ
フタラートエステルの加水分解により（Ｓ）―５
―フエニル―２―ペンタノールを回収する。
この過程の第一段階であるラセミ５―フエニル
―２―ペンタノールのヘミフタラートエステルの
形成は、上記５―フエニル―２―ペンタノールを
無水フタル酸でエステル化することにより容易に
達成される。エステル化反応はラセミ５―フエニ
ル―２―ペンタノールと無水フタル酸を等モルづ
つ約90゜から約155℃の温度で反応させることに
より実施する。過剰の５―フエニル―２―ペンタ
ノールを用いることもできるが経済的およびエス
テル回収の容易さなどの理由で一般的には避け
る。
エステル化反応は、もし望むならば反応不活性
溶媒存在下でも実施される；即ち反応基質あるい
は生成物とどんな認められる程度も反応しない溶
媒。代表的な溶媒はベンゼンおよびトルエンのよ
うな芳香族炭化水素である。
エステル化反応は触媒として酸あるいは塩基存
在下でも行える。触媒量の硫酸、塩酸およびｐ―
トルエンスルホン酸のような脱水酸は、90゜―98
℃の温度において十分な収率で反応が進行し、反
応時間を減じ、必要とするエネルギー量を最少に
することができるので特に有用である。酢酸ナト
リウムあるいはピリジンのような塩基の使用に関
しても同じである。ここで使用する用語“触媒
量”とは使用する無水フタル酸の0.1―0.5重量％
の酸あるいは塩基を意味する。ピリジンは触媒同
様溶媒としても用いることができ、無水フタル酸
１モル当り２モルまでのピリジンを溶媒として用
いると反応時間をも最少限にできる。
触媒量以上の酸の使用は利点がないだけでな
く、以下に示す様に使用する（＋）―ブルシンの
量を最小にする為にまず除かなければならないの
で避ける。
触媒量の酸あるいは塩基の使用はエステルと
（＋）―ブルシンの反応からなる次の段階へは何
の影響も与えない。多量の酸の使用はもちろん他
の方法で必要とされる以上の（＋）―ブルシンを
必要とする。これは経済的理由で好ましくない。
エステル化段階において触媒量より多い酸ある
いは塩基の使用はそれらの除去を必要とする、例
えば適当な塩基あるいは酸による中和、続いて既
知の方法によりエステルを抽出する。
エステル化反応の最良の結果は溶媒非存在下で
得られる。反応混合物を90―95℃に加熱すると
ほゞその温度で発熱が起こる。発熱が起こつた
ら、温度は上がるにまかせるが、しかし155℃以
下には保ち、もし必要なら外部を冷却する。発熱
に続いて反応を約１時間130゜―140゜に保ち撹拌
する。約50℃に冷却後アセニトリルのような反応
不活性溶媒を加え、反応混合物を溶解する。その
溶液は全過程の次の段階に直接使用する。
全過程の第二の段階は（＋）―ブルシンによる
処理によりラセミヘミフタラートの（＋）―ブル
シン塩を形成する段階である。反応はアセトニト
リルのような反応不活性溶媒中、約20℃から還流
温度の温度で実施する。一般的には、この温度範
囲の上側が塩形成を促進するのでジアステレオマ
ー塩形成に有利である。より高い温度ももちろん
使用できるが何の利点も与えないように思われ
る。
ブルシンとヘミフタラートエステルのモル比が
約１：１から0.8：１の値のとき実際的で経済的
な（Ｓ）―アルコールエステルの回収が達成され
るけれども、好ましくは等モル比の割合で使用す
る。
塩形成が完全にあるいは実質的に完全になつた
ら（それは透明あるいはほとんど透明な溶液の生
成により示される）、イソプロピルエーテルのよ
うな溶媒を加え（Ｓ）―アルコールヘミフタラー
トのブルシン塩を沈殿させる。実際上は（特に大
規模製造のためには）沈殿溶媒をブルシン塩溶液
に、温度範囲の上限で加え、添加完了に続いて反
応液を冷却し、（Ｓ）―アルコールエステルのブ
ルシン塩を沈殿させ、それは適当な方法で回収す
る（例えば、過）。
（Ｓ）―アルコールヘミフタラートのブルシン
塩は分解しブルシン（更に使用する為回収する）
および（Ｓ）―アルコールヘミフタラートを再生
する。便利な方法としては、上記ブルシン塩、ト
ルエン（あるいは他の適した水と混和しない溶
媒）および水の混合物のPHを約1.2から1.8に調整
する。ブルシンを酸付加塩（例えばブルシン塩酸
塩）として含む水相を分離し、それよりPHを約
11.5に調整することによりブルシンを回収する。
（Ｓ）―アルコールのヘミフタラートエステルは
トルエン相から標準的方法で回収され、もし望む
ならそれよりトルエンの留去により回収する。
（Ｓ）―アルコールエステルのブルシン塩をフ
リーのエステルそれから（Ｓ）―あるいはキラル
アルコールへ変換する段階に、トルエン以外の溶
媒も使用できる。その溶媒は水と混和せず、ヘミ
フタラートエステルおよびアルコール自身の為の
溶媒でなければならない。代表的なそのような他
の溶媒は、ｎ―ヘキサン、ベンゼン、キシレン、
イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、ｎ
―ブタノール、酢酸エチルおよびクロロホルムで
ある。
実際上は、ヘキサン溶液をアルカリ金属水酸化
物（例えば水酸化カリウムあるいはナトリウム）
水溶液で処理し、ヘキサン溶液中で直接ヘミフタ
ラートエステルをけん化するのが好都合であり、
再生した（Ｓ）―アルコールを溶媒を留去するこ
とにより回収する。
この分野に精通する者はヘミフタラートエステ
ルは水素化リチウムアルミニウム還元によりアル
コールに変換できることがわかるだろう。更にブ
ルシン塩は、ナトリウムあるいはカリウムエトキ
シドのようなアルコキシドで直接処理でき、目的
のアルコールが生じる。
実施例 １ ５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラート 無水フタル酸（21.53Kg、145.28モル）とラセ
ミ５―フエニル―２―ペンタノール（23.86Kg、
145.27モル）を撹拌し、90℃に加熱する。温度は
徐々に上昇し130℃となる（発熱は90℃よりいく
ぶん高い温度で起こる）。発熱が起つた時温度は
放置しても155℃以上には上昇しない。発熱に続
き、反応物を１時間130゜―140℃に保ち、その後
室温で1.5時間反応させる。50℃に冷却した後125
リツトルのアセトニトリルで希釈する。表題化合
物の溶液は次の段階に直接使用する。
実施例 ２ （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンチルブルシン
ヘミフタラート 80.2リツトルのアセトニトリルに溶解した
（＋）―ブルシン（57.55Kg、145.27モル）を、前
の実施例で得たエステルのアセトニトリル溶液に
加え、混合物を55―60℃に加熱する。この温度を
保ちながら、イソプロピルエーテル（620リツト
ル）を一定の流れで加える。イソプロピルエーテ
ルの添加後、更に10分間反応液を加熱する。溶液
を徐々に23℃まで冷却すると45―55℃で結晶性物
質が沈殿を始め、16時間粒状にして、過により
回収し、アセトニトリル（29リツトル）とイソプ
ロピルエーテル（116.6リツトル）の混合物で洗
浄した後55℃で風乾する（33Kg）。高度に光学分
割された物質の〔アルフア〕ＣＨＣｌ３ Ｄは＋40.0であ
る。それはアセトニトリル―イソプロピルエーテ
ルから再結晶されたものである（組生成物33Kgに
対し、132.5リツトルのアセトニトリルおよび303
リツトルのイソプロピルエーテルを使用し、精製
された表題化合物を26Kg回収する）。
実施例 ３ （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノール 前記の実施例の（Ｓ）―ブルシン塩（10.0Kg、
14.2モル）を121リツトルのトルエンおよび143.8
リツトルの水に混合する。撹拌しながら約６リツ
トルの3NHClを加えることによりPHを1.7に調整
する。水層を分離し、２×37.85リツトルのトル
エンで抽出する。水層のPHを50％NaOHで11.5に
調整してブルシンを沈殿させる。イソプロピルエ
ーテルから再結晶すると再使用に適したブルシン
を得る。トルエン層を合わせ、75リツトルの水で
逆洗浄し、45リツトルに濃縮する。新しい水（65
リツトル）およびKOH（85％、1.90Kg、28.8モ
ル）を加え混合物を室温で１時間続いて82―84℃
で２時間撹拌する。反応混合物を25℃に冷却し、
トルエン層を分離し、水層は３×19リツトルのト
ルエンで洗浄する。トルエン層を合わせ、１×20
リツトルの飽和NaCl溶液で洗浄後乾燥し
（MgSO4）液を濃縮して表題生成物を油状物と
して得（1.91Kg）、真空下蒸留により精製する
（1.64Kg、b.p.85―92゜／0.1mm、〔アルフア〕２５Ｄ
＋
8.24から＋8.57゜）。収率＝20.4％。
実施例 ４ ラセミ５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラ
ート ラセミ５―フエニル―２―ペンタノール
（404.5ｇ、2.463モル）、無水フタル酸（364.5ｇ、
2.463モル）および乾燥ピリジン（399.8ｇ、５モ
ル）の混合物を窒素雰囲気下室温で５分間撹拌す
る。その後蒸気浴上で70℃に加熱する。内部温度
は105℃まで上がり、約８分後ゆつくり96℃まで
下がる。反応物を96℃で1.5時間撹拌後30℃に冷
却し、５℃のトルエン（３リツトル）および水
（３リツトル）を含むフラスコに注ぐ。12NHClを
加えることによりPHを1.2に調整し、相を分離さ
せる。水層をトルエン（１×1000ml）で抽出し合
わせたトルエン抽出物は水（２リツトル）に10℃
で加える。12NHClでPHを1.2まで下げ分離したト
ルエン層を水（１×２リツトル）および飽和塩化
ナトリウム溶液（１×１リツトル）で洗浄する。
乾燥後（MgSO4）、真空下内部温度45―50℃で濃
縮する。収量＝757ｇ（98％）の生成物を油状物
として得る。
実施例 ５ ラセミ５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラ
ート 窒素雰囲気下、ｐ―トルエンスルホン酸１水和
物（1.0ｇ、5.3ミリモル）、ラセミ５―フエニル
―ペンタノール（292ｇ、1.78モル）および無水
フタル酸の混合物を内部温度95〜98℃で２時間加
熱する。室温まで冷却すると表題化合物を定量的
な収率で透明で粘張な油状物として得る。
本過程で合成したエステルは実施例６の過程に
直接使用する。
実施例 ６ （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンチルヘミフタ
ラートの（＋）―ブルシン塩 ラセミ５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラ
ート（720ｇ、2.305モル）、（＋）―ブルシン
（901ｇ、2.29モル）およびアセトニトリル（４リ
ツトル）、の混合物を室温で５分間続いて80゜〜
82℃で５分間撹拌すると透明な溶液となる。イソ
プロピルエーテル（11.6リツトル）をその溶液に
15分以上かけて加え、その間内部温度を64℃に保
つ。その結果濁つた溶液に５ｇのブルシン塩（実
施例２）を結晶種として入れ、放置により徐々に
（35分間）45℃まで冷却するとその時点で急速な
結晶化が起こる。反応液は放置により23℃まで冷
却し、終夜撹拌する。黄かつ色の結晶性塩を取
により回収し、イソプロピルエーテル―アセトニ
トリル（３：１を２リツトル）、更にイソプロピ
ルエーテル（２リツトル）で洗浄し、風乾する。
収量＝601ｇ（74％）。M.P＝114〜121℃（湿つて
融ける）。
このように合成した塩（600ｇ）は、70℃でア
セトニトリル（1.8リツトル）に溶解した後イソ
プロピルエーテル（5.4リツトル）を内部温度を
60〜64℃に保つように30分以上かけて徐々に加え
る再結晶を行う。結晶化はほとんど瞬時に起こ
る。スラリーを徐々に23℃まで冷却し、１時間結
晶を粒状にする。結晶を取し、続いてイソプロ
ピルエーテル―アセトニトリル（３：１を１リツ
トル）、イソプロピルエーテル（１リツトル）で
順次に洗浄し、フイルターケーキを風乾して525
ｇ（88％）の収量で得る。M.P＝111〜122℃。
実施例 ７ （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノールのヘ
ミフタラートエステル 実施例６のブルシン塩（523ｇ、0.74モル）、ト
ルエン（４リツトル）および水（7.4リツトル）
の混合物を内部温度８℃まで冷却し、3N HClを
徐々に加えることによりPH1.3に合わせる。５分
間撹拌後相を分離する。水層はトルエン（２×２
リツトル）で抽出し、合わせたトルエン層を水
（3.6リツトル）と撹拌し、3N HClを加えること
によりPHを1.3に下げる。トルエン層を分離し、
水（１×3.6リツトル）および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１×3.6リツトル）で順次洗浄する。
トルエン層を乾燥し（MgSO4）、真空下濃縮して
235ｇ（101.7％）の表題化合物を得る。（核磁気
共鳴スペクトルにより生成物は重量で10〜12％の
トルエンを含むことが推定された） 実施例 ８ （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノール （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノールのヘ
ミフタラートエステル（実施例７の生成物222
ｇ）、トルエン（2.2リツトル）、水（3.2リツト
ル）および水酸化ナトリウムペレツト（53ｇ、
1.33モル）の混合物を室温で35分間、続いて82゜
〜84℃で２時間撹拌する。反応液を25℃に冷却
し、相分離させる。水層はトルエン（１×1000ml
および２×400ml）で抽出する。トルエン抽出物
を合わせ、水（１×1000ml）続いて飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥する（MgSO4）。真
空下トルエンを留去し、97.2ｇのキラルアルコー
ルを得る。真空蒸留により純粋な生成物を得る。
〔アルフア〕２５Ｄ＋8.45（Ｃ＝１，CHCl3）。
製造例 Ａ ｄ，ｌ―５―ヒドロキシ―２―ベータ―メチル
―７―（１―アルフア―メチル―４―フエニル
ブトキシ）―４―オキソ―１，２，３，４―テ
トラヒドロキノリン （Ｓ）―５―フエニル―２―ペンタノール
（164.0ｇ、１モル）、トリエチルアミン（280ml、
２モル）および乾燥テトラヒドロフラン（800
ml）の混合物を窒素雰囲気下、氷／水浴中で冷却
する。乾燥テトラヒドロフラン（20ml）に溶解し
たメタンスルホニルクロライド（85ml、1.1モ
ル）を温度を実質的に一定に保つような速度で滴
下する。混合物を放置により室温まで暖め、過
によりトリエチルアミン塩酸塩を除く。フイルタ
ーケーキは乾燥テトラヒドロフランで洗浄し、洗
液と液を合わせ、減圧下溶媒を留去して生成物
を油状物として得る。油状物をクロロホルム（１
リツトル）に溶解し、溶液は水（２×１リツト
ル）続いて飽和食塩水（１×200ml）で洗浄す
る。溶媒の留去により（Ｓ）―５―フエニル―２
―ペンタノールのメジラートを得、それは精製す
ることなく次の段階で使用する。
ｄ，ｌ―５，７―ジヒドロキシ―２―ベータ―
メチル―４―オキソ―１，２，３，４―テトラヒ
ドロキノリン（114.8ｇ、0.594モル）、炭酸カリ
ウム（174.8ｇ、1.265モル）、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド（612ml）および（Ｓ）―５―フエ
ニル―２―ペンタノールメジラート（165.5ｇ、
0.638モル）の混合物を窒素雰囲気下、油浴中80
°〜82℃で1.75時間加熱する。混合物を室温まで
冷却し、氷／水（４リツトル）中に注ぐ。水層は
酢酸エチル（２×４リツトル）で抽出し、合わせ
た抽出物は、水（４×２リツトル）および飽和食
塩水（１×２リツトル）で順次に洗浄後乾燥し
（MgSO4）、活性炭で脱色した後溶媒を留去し生
成物を得る。
製造例 Ｂ ｄ，ｌ―１―ホルミル―５―ヒドロキシ―３―
ヒドロキシメチレン―２―ベータ―メチル―７
―（１―アルフア―メチル―４―フエニルブト
キシ）―４―オキソ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロキノリン ｄ，ｌ―５―ヒドロキシ―２―ベータ―メチル
―７―（１―アルフア―メチル―４―フエニルブ
トキシ）―４―オキソ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロキノリン（195ｇ、約0.58モル）のギ酸エ
チル（1140ｇ、14.6モル）溶液を水素化ナトリウ
ム（72ｇ、3.0モル、144ｇの50％水素化ナトリウ
ムをヘキサン３×500mlで洗浄して得る）へ、よ
く撹拌しながら滴下する。約1.5時間後2/3のギ酸
エチル溶液を加え終つた時、滴下を中断し、放置
により激しいあわ立ちをおさえる。残りのギ酸エ
チル溶液を加える前にジエチルエーテル（600
ml）を加え15分間撹拌する。添加が完了したら、
ジエチルエーテル（600ml）を加え、反応混合物
は更に10分間撹拌し、氷水（２リツトル）に注
ぐ。10％HClでPH１の酸性となし、水層を分離
し、酢酸エチル（２×２リツトル）で抽出する。
合わせた有機溶液は水（２×２リツトル）、食塩
水（１×１リツトル）で順次洗浄、乾燥する
（MgSO4）。濃縮により生成物を赤褐色油状物と
して得精製することなく使用 製造例 Ｃ ｄ，ｌ―ホルミル―５―ヒドロキシ―２―ベー
タ―メチル―７―（１―アルフア―メチル―４
―フエニルブトキシ）―４―オキソ―３―（３
―オキソブチル）―１，２，３，４―テトラヒ
ドロキノリン ｄ，ｌ―１―ホルミル―３―ヒドロキシメチレ
ン―５―ヒドロキシ―２―ベータ―メチル―（１
―アルフア―メチル―４―フエニルブトキシ）―
４―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノ
リン（229ｇ、約0.58モル）のメタノール（880
ml）溶液に窒素雰囲気下、撹拌しながらトリエチ
ルアミン（27.2ml）を加える。続いてメチルビニ
ルケトン（97.0ml）を加え、混合物は終夜室温で
撹拌する。
反応はこの時点で完了し、表題化合物および対
応する１，３―ジホルミル誘導体の混合物であ
る。ジホルミル化合物を目的の表題化合物へ変換
する為、反応混合物をエーテル（６リツトル）で
希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液（４×1700
ml）、食塩水（１×２リツトル）の順に洗浄した
後乾燥する（MgSO4）。溶液を濃縮すると赤褐色
油状物を得る。油状物をメタノール（1920ml）に
溶解し、その溶液は０℃に冷却する。炭酸カリウ
ム（21.2ｇ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌
した後酢酸（18.7ｇ）を加える。減圧下メタノー
ルを除き残つた油状物に水（２リツトル）および
酢酸エチル（２リツトル）を加え10分間撹拌す
る。水層を分離し、酢酸エチル（１×２リツト
ル）で抽出し、合わせた酢酸エチル溶液は水（２
×２リツトル）食塩水（１×２リツトル）で洗浄
後乾燥する（MgSO4）。減圧下濃縮し、濃縮物を
シリカゲル（1.8Kg）上クロマトグラフイーを行
うと表題化合物を得る。
製造例 Ｄ ｄ，ｌ―５，６，6a，７―テトラヒドロ―１―
ヒドロキシ―６―ベータ―メチル―３―（１―
アルフア―メチル―４―フエニルブトキシ）―
ベンゾ〔ｃ〕キノリン―９（8H）―オン ｄ，ｌ―１―ホルミル―５―ヒドロキシ―２―
ベータ―メチル―７―（１―アルフア―メチル―
４―フエニルブトキシ）―４―オキソ―３―（３
―オキソブチル）―１，２，３，４―テトラヒド
ロキノリン（174ｇ、0.398モル）をメタノール性
2N KOH（5.9リツトル）およびメタノール（5.9
リツトル）に溶解した溶液を撹拌し、窒素雰囲気
下終夜加熱還流する。冷却させた溶液に酢酸
（708ｇ）を撹拌しながら15分以上かけて滴下す
る。その溶液をロータリーエバポレーターで半固
体物まで濃縮し（真空下、水アスピレーター）、
それを取し、まず酢酸カリウムを除く為水で洗
浄し、続いてすべての黒色タールを除くまで酢酸
エチルで洗浄する。熱酢酸エチルから再結晶して
純粋な生成物を得る。
製造例 Ｅ ｄ，ｌ―トランス―５，６，6a，７，８，９，
10，10a―アルフア―オクタヒドロ―１―アセ
トキシ―９―ベータ―ヒドロキシ―６―ベータ
―メチル―３―（１―アルフア―メチル―４―
フエニルブトキシ）ベンゾ〔ｃ〕キノリン ｄ，ｌ―５，６，6a，７―テトラヒドロ―１―
アセトキシ―６―ベータ―メチル―３―（１―ア
ルフア―メチル―４―フエニルブトキシ）ベンゾ
〔ｃ〕キノリン―９（8H）―オン（3.0ｇ、７ミ
リモル）とパラジウム炭素（５％、3.0ｇ）をメ
タノール（30ml）に加えた不均一な混合物を室温
でパールの装置を用い、50p.s.iの水素圧下３時
間水素添加する。触媒を去し、メタノール液
を減圧下留去して表題生成物を得る。
生成物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、その
溶液を０℃に冷却する。過剰の塩化水素飽和酢酸
エチル溶液を加え、表題生成物の塩酸塩を白色固
体として沈殿させる。それを取し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥する。
ｄ，ｌ―５，６，6a，７―テトラヒドロ―１―
アセトキシ―６―ベータ―メチル―３―（１―ア
ルフア―メチル―４―フエニルブトキシ）ベンゾ
〔ｃ〕キノリン―９（8H）―オンは以下のように
合成する： ｄ，ｌ―５，６，6a，７―テトラヒドロ―１―
ヒドロキシ―６―ベータ―メチル―３―（１―ア
ルフア―メチル―４―フエニルブトキシ）ベンゾ
〔ｃ〕キノリン―９（8H）―オン（4.5ｇ、0.0115
モル）のピリジン（45ml）溶液に室温で無水酢酸
（45ml）を加える。その溶液を3.5時間撹拌後氷―
水（250ml）に注ぎ、混合物はジイソプロピルエ
ーテル（２×250ml）で抽出する。合わせた抽出
液を水（３×200ml）で洗浄し、乾燥後
（MgSO4）減圧下溶媒を留去し、黄褐色の油状物
を得、それを含むフラスコの壁をかくことにより
固形化する。ｎ―ヘキサン中で固体をこね、続い
て熱クロロホルム―ｎ―ヘキサン（１：４）から
再結晶して純粋なエステルを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 以下に記載する(a)〜(e)の過程からなるラセミ
    ５―フエニル―２―ペンタノールの光学分割の方
    法： (a) 上記５―フエニル―２―ペンタノールをヘミ
    フタラートエステルにエステル化する； (b) アセトニトリル溶液中上記ヘミフタラートエ
    ステルを（＋）―ブルシンで処理してその
    （＋）―ブルシン塩を生成する； (c) イルプロピルエーテルの添加により上記アセ
    トニトリル溶液から（Ｓ）―５―フエニル―２
    ―ペンチルヘミフタラートの（＋）―ブルシン
    塩を沈澱させる； (d) 上記（＋）―ブルシン塩を分解して（Ｓ）―
    ５―フエニル―２―ペンチルヘミフタラートを
    生成する；および (e) 上記（Ｓ）―５―フエニル―２―ペンチルヘ
    ミフタラートを加水分解する。 ２ エステル化段階(a)を無水フタル酸との反応で
    実施する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 上記ヘミフタラートエステルおよび（＋）―
    ブルシンを１：１から１：0.8のモル比で使用す
    る特許請求の範囲第２項記載の方法。
JP57185899A 1981-10-22 1982-10-22 ラセミ５−フエニル−２−ペンタノ−ルを光学分割する方法 Granted JPS58113139A (ja)

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US06/313,560 US4386205A (en) 1981-10-22 1981-10-22 Resolution of racemic 5-phenyl-2-pentanol
US313560 1981-10-22

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JP57185899A Granted JPS58113139A (ja) 1981-10-22 1982-10-22 ラセミ５−フエニル−２−ペンタノ−ルを光学分割する方法

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IE54053B1 (en) 1989-05-24
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GR76762B (ja) 1984-08-31

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