JPH03204838A - 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 - Google Patents
光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法Info
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- JPH03204838A JPH03204838A JP2256027A JP25602790A JPH03204838A JP H03204838 A JPH03204838 A JP H03204838A JP 2256027 A JP2256027 A JP 2256027A JP 25602790 A JP25602790 A JP 25602790A JP H03204838 A JPH03204838 A JP H03204838A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野］
本発明は、−形式（１）
（式中、Ｒ１は水酸基、ビニルエーテルで保護された水
酸基または低級アシルオキシ基を表し、Ｒｇは低級アル
キル基を表す）で示される光学活性４フ工ニル酪酸エス
テル誘導体のラセミ化方法に関する。
酸基または低級アシルオキシ基を表し、Ｒｇは低級アル
キル基を表す）で示される光学活性４フ工ニル酪酸エス
テル誘導体のラセミ化方法に関する。
上記−形式に含まれる光学活性２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エステル、あるいはその誘導体はシラザブリ
ル、キナプリル、エナラプリル、イントラプリル、ラミ
プリル、リシノブリルなどのアンジオテンシン変換酵素
阻害剤などの医薬品合成原料として有用である。
ェニル酪酸エステル、あるいはその誘導体はシラザブリ
ル、キナプリル、エナラプリル、イントラプリル、ラミ
プリル、リシノブリルなどのアンジオテンシン変換酵素
阻害剤などの医薬品合成原料として有用である。
上記−形式において２−位が水酸基、ビニルエ−チルで
保護された水酸基または低級アシルオキシ基で置換され
た光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化
方法はこれまで知られていない。
保護された水酸基または低級アシルオキシ基で置換され
た光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化
方法はこれまで知られていない。
光学不活性（±）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステルは、例えば後述の方法により合成できるが、上
記の医薬品合成原料として使用する場合には、２−位の
水酸基の立体配座に関して、例えばＲ（−） −２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのように一方の立
体配座のエステルが要求されているため、ラセミ体の光
学分割処理がさらに必要である。従来（±）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸あるいはそのエステルから各
々の光学活性体に分割するには、（±）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸に光学活性なメントールを作用さ
せ、メンチルエステルとして石油エーテルからの再結晶
を繰り返し光学活性なメンチルエステルを得る方法（Ｏ
ＰＴＩＣＡＬ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＰＲＯＣＥＤＵＲ
ＥＳ ｆｏｒ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ
、 ４７６（１９８６）：０ＰＴＩＣＡＬ ＲＥＳＯ
ＬＵＴＩＯＮ ＩＮＦＯＲＭ八Ｔｌ０Ｎへ ＣＥＮＴ
ＥＲ。
エステルは、例えば後述の方法により合成できるが、上
記の医薬品合成原料として使用する場合には、２−位の
水酸基の立体配座に関して、例えばＲ（−） −２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのように一方の立
体配座のエステルが要求されているため、ラセミ体の光
学分割処理がさらに必要である。従来（±）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸あるいはそのエステルから各
々の光学活性体に分割するには、（±）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸に光学活性なメントールを作用さ
せ、メンチルエステルとして石油エーテルからの再結晶
を繰り返し光学活性なメンチルエステルを得る方法（Ｏ
ＰＴＩＣＡＬ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＰＲＯＣＥＤＵＲ
ＥＳ ｆｏｒ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ
、 ４７６（１９８６）：０ＰＴＩＣＡＬ ＲＥＳＯ
ＬＵＴＩＯＮ ＩＮＦＯＲＭ八Ｔｌ０Ｎへ ＣＥＮＴ
ＥＲ。
Ｍａｎｈａｔｔａｎ ＣｏＣｏ１１ｅ＋ Ｒｉｖｅｒｄ
ａｌｅ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ発行参照）、あるいは（±
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸に分割剤として
光学活性な１−（ｐトリル）エチルアミンあるいはＮ−
（２−ヒドロキシ）エチル−α−メチルベンジルアミン
を作用させる方法が知られている（ＥＰ ０３２９１５
６参照）。
ａｌｅ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ発行参照）、あるいは（±
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸に分割剤として
光学活性な１−（ｐトリル）エチルアミンあるいはＮ−
（２−ヒドロキシ）エチル−α−メチルベンジルアミン
を作用させる方法が知られている（ＥＰ ０３２９１５
６参照）。
しかし、従来、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸および光学活性２−ヒドロキシ−４フエニル酪酸エ
ステル類のラセミ化方法は知られていなかった。そのた
め（±）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸あるいは
そのエステルを光学分割する際に回収される、必要とし
ない一方の光学活性体は有効に利用されていないのが現
状である。
酪酸および光学活性２−ヒドロキシ−４フエニル酪酸エ
ステル類のラセミ化方法は知られていなかった。そのた
め（±）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸あるいは
そのエステルを光学分割する際に回収される、必要とし
ない一方の光学活性体は有効に利用されていないのが現
状である。
、しかして、本発明の目的は光学活性４−フェニル酪酸
エステル誘導体を収率よく、かつ容易にラセミ化する方
法を提供することにある。
エステル誘導体を収率よく、かつ容易にラセミ化する方
法を提供することにある。
本発明によれば上記の目的は一般式（１）（式中、Ｒ１
は水酸基、ビニルエーテルで保護された水酸基または低
級アシルオキシ基を表し、Ｒ１は低級アルキル基を表す
）で示される光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体
にアルカリ金属アルコラード、水素化アルカリ金属およ
びアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる塩基を作
用させることによって達成される。すなわち、光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸はほとんどラセミ化
を起こさないが、該光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸から製造できる光学活性４−フェニル酪酸エス
テル誘導体は上記特定の塩基の作用で容易にラセミ化が
起こることを見出し、本発明に到った。
は水酸基、ビニルエーテルで保護された水酸基または低
級アシルオキシ基を表し、Ｒ１は低級アルキル基を表す
）で示される光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体
にアルカリ金属アルコラード、水素化アルカリ金属およ
びアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる塩基を作
用させることによって達成される。すなわち、光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸はほとんどラセミ化
を起こさないが、該光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸から製造できる光学活性４−フェニル酪酸エス
テル誘導体は上記特定の塩基の作用で容易にラセミ化が
起こることを見出し、本発明に到った。
上記−形式（１）のＲ１及びＲ２を詳しく説明する。
Ｒ１として水酸基、（テトラヒドロフラン−２−イル）
オキシ基、（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ基
、（３−メチルテトラヒドロピラン−２−イル）オキシ
基、（１−エトキシ）エトキシ基、（１−プロポキシ）
エトキシ基、（１−ブトキシ）エトキシ基などの、いわ
ゆるビニルエーテルで保護された水酸基及びホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、ｊ−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基
、ｉ−バレリルオキシ基などの低級アシルオキシ基など
が挙げられる。
オキシ基、（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ基
、（３−メチルテトラヒドロピラン−２−イル）オキシ
基、（１−エトキシ）エトキシ基、（１−プロポキシ）
エトキシ基、（１−ブトキシ）エトキシ基などの、いわ
ゆるビニルエーテルで保護された水酸基及びホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、ｊ−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基
、ｉ−バレリルオキシ基などの低級アシルオキシ基など
が挙げられる。
Ｒ’が水酸基である場合の光学活性２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸エステルはアンジオテンシン変換酵素阻
害剤などの医薬品合成原料として特に有用である。
−フェニル酪酸エステルはアンジオテンシン変換酵素阻
害剤などの医薬品合成原料として特に有用である。
またＲ１の低級アルキル基としては、通常炭素数１〜５
のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、ｉ−プロピル基、ブチル基、Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ネオペンチル基などを挙げることが
できる。−形式（１）で示される光学活性４−フェニル
酪酸エステル誘導体の具体例としては、Ｓ （＋） −
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル、Ｓ （＋）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル、Ｓ （
＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸プロピル、
Ｓ（＋）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ｉプロピ
ル、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
ブチル、Ｓ （＋） −２−アセトキシ−４−フェニル
酪酸エチル、ｓ（＋）−２−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシ−４−フェニル酪酸エチル、ｓ（＋）−
２−（１−エトキシ）エトキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル及びそれらの光学対掌体であるＲ （−） −４−フ
ェニル酪酸エステル誘導体などが挙げられる。
のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、ｉ−プロピル基、ブチル基、Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ネオペンチル基などを挙げることが
できる。−形式（１）で示される光学活性４−フェニル
酪酸エステル誘導体の具体例としては、Ｓ （＋） −
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル、Ｓ （＋）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル、Ｓ （
＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸プロピル、
Ｓ（＋）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ｉプロピ
ル、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
ブチル、Ｓ （＋） −２−アセトキシ−４−フェニル
酪酸エチル、ｓ（＋）−２−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシ−４−フェニル酪酸エチル、ｓ（＋）−
２−（１−エトキシ）エトキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル及びそれらの光学対掌体であるＲ （−） −４−フ
ェニル酪酸エステル誘導体などが挙げられる。
ここで本発明において原料として用いる光学活性４−フ
ェニル酪酸エステル誘導体の製造方法を例示する。
ェニル酪酸エステル誘導体の製造方法を例示する。
Ｈ
１）シアンヒドリン化
１０％酢酸ナトリウム水溶液を触媒として、３−フェニ
ルプロパナール（１）と青酸を反応温度２０〜２５℃で
３０分間反応させることによつてシアンヒドリン（２）
を製造する。
ルプロパナール（１）と青酸を反応温度２０〜２５℃で
３０分間反応させることによつてシアンヒドリン（２）
を製造する。
２）加水分解
シアンヒドリン（２）を濃塩酸と内温７０〜１２０°Ｃ
で３〜５時間反応させることによって、（±）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸（３）を製造する。
で３〜５時間反応させることによって、（±）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸（３）を製造する。
３）光学分割（ＨＰ ０３２９１５６参照）（±） −
２−１：：ドロキシ−４−フェニル酪酸（３）に対して
光学分割剤として１−（ｐ−トリル）エチルアミンまた
はＮ−（２−ヒドロキシ）エチルα−メチルベンジルア
ミン０．４〜１当量を作用させることにより、それぞれ
対応するジアステレオマー塩を形成させる。次に、ジア
ステレオマー塩をその溶媒に対する溶解度差を利用して
分離することによってＲ−またはＳ−の光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸（４）を製造する。
２−１：：ドロキシ−４−フェニル酪酸（３）に対して
光学分割剤として１−（ｐ−トリル）エチルアミンまた
はＮ−（２−ヒドロキシ）エチルα−メチルベンジルア
ミン０．４〜１当量を作用させることにより、それぞれ
対応するジアステレオマー塩を形成させる。次に、ジア
ステレオマー塩をその溶媒に対する溶解度差を利用して
分離することによってＲ−またはＳ−の光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸（４）を製造する。
４）エステル化（１）
・・反応させることによって、光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エステル（５）を製造する。
−４−フェニル酪酸エステル（５）を製造する。
この反応で用いられる低級アルコールの具体例として、
メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコ
ール、ｉ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ｉ
−ブチルアルコール、Ｓ−ブチルアルコール、アミルア
ルコールなどを例示することができる。触媒としては硫
酸、りん酸などの鉱酸が用いられ、特に硫酸が好適であ
る。触媒量は光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸に対して当モル以下、好ましくは３〜１０ｍｏ１％で
ある。反応温度は触媒の種類及び量、使用する低級アル
コールの種類及び量などによって変化するが、通常５０
°Ｃないし１５０°Ｃの範囲である。
メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコ
ール、ｉ−プロピルアルコール、ブチルアルコール、ｉ
−ブチルアルコール、Ｓ−ブチルアルコール、アミルア
ルコールなどを例示することができる。触媒としては硫
酸、りん酸などの鉱酸が用いられ、特に硫酸が好適であ
る。触媒量は光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸に対して当モル以下、好ましくは３〜１０ｍｏ１％で
ある。反応温度は触媒の種類及び量、使用する低級アル
コールの種類及び量などによって変化するが、通常５０
°Ｃないし１５０°Ｃの範囲である。
また、低級アルコールの量はエステル化反応をスムーズ
に進行させるためには、光学活性２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸に対して多い程好ましいが、当モル−５倍
モルの使用が実際的である。
に進行させるためには、光学活性２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸に対して多い程好ましいが、当モル−５倍
モルの使用が実際的である。
かかる方法により製造した光学活性２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸エステル（５）は、例えば水に注いでイ
ソプロピルエーテルなどの溶剤で抽出処理した後、溶剤
を留去することにより単離することができる。
−フェニル酪酸エステル（５）は、例えば水に注いでイ
ソプロピルエーテルなどの溶剤で抽出処理した後、溶剤
を留去することにより単離することができる。
５）エステル化（２）
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル（
５）と酸無水物をジメチルアミノピリジンを触媒として
、室温下で反応させることによって、光学活性２−アシ
ルオキシ−４−フェニル酪酸エステル（６）を製造する
。
５）と酸無水物をジメチルアミノピリジンを触媒として
、室温下で反応させることによって、光学活性２−アシ
ルオキシ−４−フェニル酪酸エステル（６）を製造する
。
５）アセタール化
塩化メチレン溶液中、光学活性２−ヒドロキシ４−フェ
ニル酪酸エステル（６）とビニルエーテルをｐ−）ルエ
ンスルホン酸のピリジン塩を触媒として、室温下で反応
させて光学活性２−（１−アルコキシ）エトキシ−４−
フェニル酪酸エステル（７）を製造する。
ニル酪酸エステル（６）とビニルエーテルをｐ−）ルエ
ンスルホン酸のピリジン塩を触媒として、室温下で反応
させて光学活性２−（１−アルコキシ）エトキシ−４−
フェニル酪酸エステル（７）を製造する。
次に本発明方法で採用されるラセミ化条件について説明
する。
する。
一般式（１）で示される光学活性４−フェニル酪酸エス
テル誘導体のラセミ化は塩基の存在下で行われる。本発
明で用いられる塩基は、具体的にはナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリ
ウムエチラート、カリウムｔ−ブチラードなどのアルカ
リ金属アルコラード；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド
である。特に好ましい塩基はアルカリ金属アルコラード
及び水素化アルカリ金属である。塩基の使用量はラセミ
化の温度あるいは時間に影響されるが、通常は一般式（
１）で示される光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導
体に対して０．５＋ｎｏ１％以上の量で用いられる。反
応性及び経済性を考慮すると１＝１０ｍｏ１％程度の量
を使用するのが好ましい。なお、反応系中に水分が存在
すると、塩基と水分が反応してその活性が失われること
があるので、水分の混入には十分注意を要する。ラセミ
化は無溶媒でおこなうことができる。また、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ｐ−シメン、オクタン、デカン、
シクロヘキサンなどの炭化水素類；ブチルエーテル、ｉ
−ブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類ニジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド
などの塩基に対して不活性な有機溶媒などをラセミ化溶
媒として使用することができる。溶媒の使用量は経済的
な観点から、基質に対して当量ないし１０倍容量使用す
るのが実際的である。ラセミ化温度は５０℃以上で行わ
れるが、７０〜１５０℃程度の温度範囲で行うのが好ま
しい。ラセミ化時間は温度、塩基の種類によって変化す
るが、例えば、塩基として水素化ナトリウムを基質に対
して２．５１１０１％用いて、トルエンのりフラックス
下でラセミ化を実施する場合には、１時間程度でラセミ
化は終了する。
テル誘導体のラセミ化は塩基の存在下で行われる。本発
明で用いられる塩基は、具体的にはナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリ
ウムエチラート、カリウムｔ−ブチラードなどのアルカ
リ金属アルコラード；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド
である。特に好ましい塩基はアルカリ金属アルコラード
及び水素化アルカリ金属である。塩基の使用量はラセミ
化の温度あるいは時間に影響されるが、通常は一般式（
１）で示される光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導
体に対して０．５＋ｎｏ１％以上の量で用いられる。反
応性及び経済性を考慮すると１＝１０ｍｏ１％程度の量
を使用するのが好ましい。なお、反応系中に水分が存在
すると、塩基と水分が反応してその活性が失われること
があるので、水分の混入には十分注意を要する。ラセミ
化は無溶媒でおこなうことができる。また、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ｐ−シメン、オクタン、デカン、
シクロヘキサンなどの炭化水素類；ブチルエーテル、ｉ
−ブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類ニジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド
などの塩基に対して不活性な有機溶媒などをラセミ化溶
媒として使用することができる。溶媒の使用量は経済的
な観点から、基質に対して当量ないし１０倍容量使用す
るのが実際的である。ラセミ化温度は５０℃以上で行わ
れるが、７０〜１５０℃程度の温度範囲で行うのが好ま
しい。ラセミ化時間は温度、塩基の種類によって変化す
るが、例えば、塩基として水素化ナトリウムを基質に対
して２．５１１０１％用いて、トルエンのりフラックス
下でラセミ化を実施する場合には、１時間程度でラセミ
化は終了する。
ラセミ化反応液の後処理は、反応液を多量の水もしくは
塩酸水の中に注いだのち、ラセミ化に使用した溶媒ある
いはｉ−プロピルエーテルで抽出し、さらに抽出した溶
液を水洗後、溶剤を除去することによって行われる。こ
のようにして得られた（±）−４−フェニル酪酸エステ
ル誘導体の精製は蒸留によって行われる。また、（±）
−４−フェニル酪酸エステル誘導体は下記の常法の化学
的手段により、Ｃ±）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸としたのち、結晶化によって精製することもできる
。その変換方法を次に例示する。
塩酸水の中に注いだのち、ラセミ化に使用した溶媒ある
いはｉ−プロピルエーテルで抽出し、さらに抽出した溶
液を水洗後、溶剤を除去することによって行われる。こ
のようにして得られた（±）−４−フェニル酪酸エステ
ル誘導体の精製は蒸留によって行われる。また、（±）
−４−フェニル酪酸エステル誘導体は下記の常法の化学
的手段により、Ｃ±）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸としたのち、結晶化によって精製することもできる
。その変換方法を次に例示する。
（１）２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルまた
は２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エステルから２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への交換。
は２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エステルから２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への交換。
エタノール溶媒中、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステルまたは２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エ
ステルと水酸化ナトリウム（５〜１０モル倍）をリフラ
ックス下で３時間反応させてエタノールを除去後、塩酸
水で系を酸性化することによって２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸を製造する。２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸は水から再結晶することで高純度化することがで
きる。
エステルまたは２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エ
ステルと水酸化ナトリウム（５〜１０モル倍）をリフラ
ックス下で３時間反応させてエタノールを除去後、塩酸
水で系を酸性化することによって２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸を製造する。２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸は水から再結晶することで高純度化することがで
きる。
（２）２−（１−アルコキシ）エトキシ−４−フェニル
酪酸エステルから２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ
の変換。
酪酸エステルから２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ
の変換。
含水テトラヒドロフラン溶媒中、２−（１−アルコキシ
）エトキシ−４−フェニル酪酸エステルを室温下で３時
間、希塩酸で処理することによっていわゆる水酸基の脱
保護反応がおこり、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステルを製造することができる。さらにこのものを、
上記（１）の方法と同様の処理に供することで２−ヒド
ロキシ−４フエニル酪酸を製造することができる。
）エトキシ−４−フェニル酪酸エステルを室温下で３時
間、希塩酸で処理することによっていわゆる水酸基の脱
保護反応がおこり、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステルを製造することができる。さらにこのものを、
上記（１）の方法と同様の処理に供することで２−ヒド
ロキシ−４フエニル酪酸を製造することができる。
このような方法で製造した（±）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸は前記例示３）の光学分割処理を行うこ
とによって、目的とする一方の光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸を確保することができる。また、不
用な一方の光学対掌体は前記例示４）のエステル化を経
たのちラセミ化処理することによって、（±）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸に変換することができ、こ
の操作を繰り返すことで目的とする一方の光学活性体の
みを製造することができる。
−フェニル酪酸は前記例示３）の光学分割処理を行うこ
とによって、目的とする一方の光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸を確保することができる。また、不
用な一方の光学対掌体は前記例示４）のエステル化を経
たのちラセミ化処理することによって、（±）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸に変換することができ、こ
の操作を繰り返すことで目的とする一方の光学活性体の
みを製造することができる。
以下に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により何ら限定されるものではない。
らの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
３００ｉＩ１１のフラスコにＳ （＋） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチル５０ｇ、水素化ナトリウ
ム（６０％純度）０．２４ｇ及び脱水トルエン１５０ｄ
をとり、リフラックス条件下で１時間反応を行った。反
応液を室温まで冷却後、１％塩酸水２００ｄ中に注いで
反応を中止し、トルエン層を分液した。分液下層はさら
にトルエン１０（ｌｄ！で抽出したのち、両者を合わせ
て２００ｄで２回洗浄した。トルエンを減圧下で除去し
、淡黄色の油分５０．８ ｇを得た。この油分を下記の
液体クロマトグラフィー条件下で分析した結果、Ｓ（＋
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比
率は４９．５：５０．５であった。
キシ−４−フェニル酪酸エチル５０ｇ、水素化ナトリウ
ム（６０％純度）０．２４ｇ及び脱水トルエン１５０ｄ
をとり、リフラックス条件下で１時間反応を行った。反
応液を室温まで冷却後、１％塩酸水２００ｄ中に注いで
反応を中止し、トルエン層を分液した。分液下層はさら
にトルエン１０（ｌｄ！で抽出したのち、両者を合わせ
て２００ｄで２回洗浄した。トルエンを減圧下で除去し
、淡黄色の油分５０．８ ｇを得た。この油分を下記の
液体クロマトグラフィー条件下で分析した結果、Ｓ（＋
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比
率は４９．５：５０．５であった。
液体クロマトグラフィー分析条件
カラム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ＋ ４．６Ｘ２５
０ ａｍ展開液；ヘキサン／ミープロパツール＝９／１
（容量） 流速； ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ。
０ ａｍ展開液；ヘキサン／ミープロパツール＝９／１
（容量） 流速； ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ。
検出器； ＵＶ （２５４ｎｍ）
また油分をガスクロマトグラフィーで定量分析した結果
、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チルとＲ（−）・−２ヒドロキシ−４＝フエニル酪酸エ
チルが合計で４３．６ ｇ含まれていた。
、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チルとＲ（−）・−２ヒドロキシ−４＝フエニル酪酸エ
チルが合計で４３．６ ｇ含まれていた。
ガスクロマトグラフィー分析条件
カラム； ５ｉｌｉｃｏｎ ＯＶ −１７、２ｍカラム
温度；１５０°Ｃ Ｉｎｊ 、温度；２３０°Ｃ 実施例２〜４ 水素化ナトリウムの代りに他の塩基化合物を用いた以外
は実施例１と同様の条件下で、Ｓ（＋）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸のラセミ化を実施した。結果を表
１に示した。
温度；１５０°Ｃ Ｉｎｊ 、温度；２３０°Ｃ 実施例２〜４ 水素化ナトリウムの代りに他の塩基化合物を用いた以外
は実施例１と同様の条件下で、Ｓ（＋）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸のラセミ化を実施した。結果を表
１に示した。
実施例５〜１１
トルエンの代りに他の溶媒を用いた以外は実施例１と同
様の条件下で、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチルのラセミ化を実施した。結果を表２に
示した。
様の条件下で、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチルのラセミ化を実施した。結果を表２に
示した。
以下余白
実施例１２〜１４
Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチ
ルの代りに、種々の光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸エステルを使用して実施例１と同様にラセミ化
を実施した。結果を表３に示した。なお、反応生成物の
分析も実施例１と同じ条件下である。
ルの代りに、種々の光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸エステルを使用して実施例１と同様にラセミ化
を実施した。結果を表３に示した。なお、反応生成物の
分析も実施例１と同じ条件下である。
以下余白
実施例１５
＜ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チルの製造〉 １０００ｄのフラスコにＳ （＋） −２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸８８．２ｇ、エチルアルコール３５
２ｇ、ヘキサン２００ｇ及び濃硫酸２ｇをとり、共沸条
件下で生成する水を分離した。水が分離しなくなった時
点で反応を終了し、減圧下にエタノールを除去した。次
にこの中に水４００ｍ及びｉ−プロピルエーテル４００
ｍを加えて有機層を抽出した。有機層を１％炭酸ソーダ
水で洗浄後、減圧下にｉ−プロピルエーテルを除去して
淡黄色の油分１１０．２ ｇを得た。ガスクロマトグラ
フィーで分析した結果、この油分は１０２．０ ｇの２
−ヒトロキシー４−フェニル酪酸エチルを含んでいた。
チルの製造〉 １０００ｄのフラスコにＳ （＋） −２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸８８．２ｇ、エチルアルコール３５
２ｇ、ヘキサン２００ｇ及び濃硫酸２ｇをとり、共沸条
件下で生成する水を分離した。水が分離しなくなった時
点で反応を終了し、減圧下にエタノールを除去した。次
にこの中に水４００ｍ及びｉ−プロピルエーテル４００
ｍを加えて有機層を抽出した。有機層を１％炭酸ソーダ
水で洗浄後、減圧下にｉ−プロピルエーテルを除去して
淡黄色の油分１１０．２ ｇを得た。ガスクロマトグラ
フィーで分析した結果、この油分は１０２．０ ｇの２
−ヒトロキシー４−フェニル酪酸エチルを含んでいた。
また、液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｓ （
＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ
（−） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの
割合は９９．５１０．５であり、エチルエステル化条件
下でのラセミ化は見られなかった。ガスクロマトグラフ
ィー及び液体クロマトグラフィーの分析条件は実施例１
のそれらと同じである。
＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ
（−） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの
割合は９９．５１０．５であり、エチルエステル化条件
下でのラセミ化は見られなかった。ガスクロマトグラフ
ィー及び液体クロマトグラフィーの分析条件は実施例１
のそれらと同じである。
〈ラセミ化〉
２０００ｄのフラスコにＳ （＋） −２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エチル１００ｇ、水素化ナトリウム
Ｏ−４８ｇ（６０％油性）及びトルエン３００ｍをとり
、リフラックス条件下で１時間反応を行った。
−４−フェニル酪酸エチル１００ｇ、水素化ナトリウム
Ｏ−４８ｇ（６０％油性）及びトルエン３００ｍをとり
、リフラックス条件下で１時間反応を行った。
〈加水分解〉
次に上記の反応液から減圧下にトルエンを除去し、この
中にエチルアルコール１０００ｍ及び２０％水酸化ナト
リウム水溶液２８８ｇを加えてリフラックス条件下で２
．５時間反応を行った。反応後、減圧下にエチルアルコ
ールを除去し、続いてこの中に水３００ｇを加え、さら
に濃塩酸で系のｐＨ値を１〜２とした。５〜１０°Ｃで
５時間静置後、フィルターし、乾燥して白色結晶７３．
０ ｇを得た。このもののＮＭＲスペクトルは２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸のそれと一致した。また、こ
の結晶を液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｓ
（＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸とＲ（−
）〜２−ヒドロキシー４−フェニル酪酸の５０．１１９
．９の混合物であった。
中にエチルアルコール１０００ｍ及び２０％水酸化ナト
リウム水溶液２８８ｇを加えてリフラックス条件下で２
．５時間反応を行った。反応後、減圧下にエチルアルコ
ールを除去し、続いてこの中に水３００ｇを加え、さら
に濃塩酸で系のｐＨ値を１〜２とした。５〜１０°Ｃで
５時間静置後、フィルターし、乾燥して白色結晶７３．
０ ｇを得た。このもののＮＭＲスペクトルは２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸のそれと一致した。また、こ
の結晶を液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｓ
（＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸とＲ（−
）〜２−ヒドロキシー４−フェニル酪酸の５０．１１９
．９の混合物であった。
液体クロマトグラフィー分析条件
カラム； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＷＨ，４，６Ｘ２５０
ｍ展開液； ）ｌｚｏ 、 ０．２５ｍＭ Ｃｕ５Ｏ
ｎ流速；０．５ｄ／ｓｉｎ。
ｍ展開液； ）ｌｚｏ 、 ０．２５ｍＭ Ｃｕ５Ｏ
ｎ流速；０．５ｄ／ｓｉｎ。
検出器； ＵＶ （２５４ｎｔｓ）
実施例１６
くアセタール化〉
ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル１０．９ツｇ、エチルビニルエーテル２０ｄ及び塩化
メチレン４０ｄを２００ｄのフラスコにより、ｐ−）ル
エンスルホン酸のピリジン塩０．１ｇを加えて内温ｌＯ
〜１５℃で２時間反応を行った。反応終了後を２％炭酸
ソーダ水で洗浄後、塩化メチレンを除去して淡黄色の粗
２−（１−エトキシ）エトキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル１４．７５ｇを得た。尚、このうちごく一部をとって
、酸で脱保護を行ない２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸エチルとした後、実施例１の液体クロマトグラフィー
分析条件下で測定したがラセミ化は全く起きていなかっ
た。
ル１０．９ツｇ、エチルビニルエーテル２０ｄ及び塩化
メチレン４０ｄを２００ｄのフラスコにより、ｐ−）ル
エンスルホン酸のピリジン塩０．１ｇを加えて内温ｌＯ
〜１５℃で２時間反応を行った。反応終了後を２％炭酸
ソーダ水で洗浄後、塩化メチレンを除去して淡黄色の粗
２−（１−エトキシ）エトキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル１４．７５ｇを得た。尚、このうちごく一部をとって
、酸で脱保護を行ない２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸エチルとした後、実施例１の液体クロマトグラフィー
分析条件下で測定したがラセミ化は全く起きていなかっ
た。
〈ラセミ化〉
上記の反応生成物をトルエン５０ｄに溶かし、さらに水
素化ナトリウム（６０％油性） ０．２５ ｇを加えて
、リフラックス条件下で１時間反応を行った。反応液を
水１００１ｄで洗浄ののち減圧下にトルエンを除去して
黄色の油分１４．３０ ｇを得た。
素化ナトリウム（６０％油性） ０．２５ ｇを加えて
、リフラックス条件下で１時間反応を行った。反応液を
水１００１ｄで洗浄ののち減圧下にトルエンを除去して
黄色の油分１４．３０ ｇを得た。
〈脱保護〉
次に上記の油分をテトラヒドロフラン１０ｄ及び５％塩
酸水１０ｍを加えて、室温下で２時間反応した。反応終
了後、この中に水２００ｄ及びｉ−プロピルエーテル２
００ｄを加えて有機層を抽出した。有機層を０．１％炭
酸ソーダ水で洗浄後、減圧下にｉ−プロピルエーテルを
除去して黄色の油分１０．９８％を得た。ガスクロマト
グラフィーで分析した結果、このものの中に２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチル１０．３０ ｇが含まれ
ていた、また、実施例１と同様の液体クロマトグラフィ
ー分析条件下で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比率は５０．０
：５０．０であった。
酸水１０ｍを加えて、室温下で２時間反応した。反応終
了後、この中に水２００ｄ及びｉ−プロピルエーテル２
００ｄを加えて有機層を抽出した。有機層を０．１％炭
酸ソーダ水で洗浄後、減圧下にｉ−プロピルエーテルを
除去して黄色の油分１０．９８％を得た。ガスクロマト
グラフィーで分析した結果、このものの中に２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチル１０．３０ ｇが含まれ
ていた、また、実施例１と同様の液体クロマトグラフィ
ー分析条件下で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比率は５０．０
：５０．０であった。
実施例１７
Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチ
ル酪酸エチル１０．９７ ｇ及びエチルビニルエーテル
２０ｄの代わりに、Ｒ（−） −２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチル１０．９７ ｇ及び３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン３０１ｄを用いる以外は実施例１６と
同じ操作（アセタール化、ラセミ化及び脱保護）を行い
、黄色の油分１０．７５ ｇを得た。ガスクロマトグラ
フィーで分析した結果、このものの中に２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エチル１０．１５ ｇが含まれてい
た。また、実施例１６と同様の液体クロマトグラフィー
分析条件下で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比率は４９．８：
５０．２であった。
ル酪酸エチル１０．９７ ｇ及びエチルビニルエーテル
２０ｄの代わりに、Ｒ（−） −２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチル１０．９７ ｇ及び３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン３０１ｄを用いる以外は実施例１６と
同じ操作（アセタール化、ラセミ化及び脱保護）を行い
、黄色の油分１０．７５ ｇを得た。ガスクロマトグラ
フィーで分析した結果、このものの中に２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エチル１０．１５ ｇが含まれてい
た。また、実施例１６と同様の液体クロマトグラフィー
分析条件下で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチルとＲ（−）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチルの面積比率は４９．８：
５０．２であった。
実施例１８
くアセチル化〉
５０ｊｌｆのフラスコにＳ （＋） −２−ヒドロキシ
４−フェニル酪酸エチル２．０８ ｇ、無水酢酸３ｇ及
びジメチルアミノピリジン０．０５ ｇをとり、４０〜
５０℃で５時間反応を行った。次に反応後を５％炭酸ソ
ーダ水５０ｄ中に注ぎ、ｉ−プロピルエーテル５０ｄで
抽出した。抽出液をさらに１％炭酸ソーダ水５ＩＩｌで
洗浄したのち、ｉ−プロピルエーテルを減圧下に除去し
、淡黄色の油分２．５５ｇを得た。なお、このもののご
く一部をとって加水分解処理を行い、実施例１５と同様
の方法で分析したが、ラセミ化は全く起きていなかった
。
４−フェニル酪酸エチル２．０８ ｇ、無水酢酸３ｇ及
びジメチルアミノピリジン０．０５ ｇをとり、４０〜
５０℃で５時間反応を行った。次に反応後を５％炭酸ソ
ーダ水５０ｄ中に注ぎ、ｉ−プロピルエーテル５０ｄで
抽出した。抽出液をさらに１％炭酸ソーダ水５ＩＩｌで
洗浄したのち、ｉ−プロピルエーテルを減圧下に除去し
、淡黄色の油分２．５５ｇを得た。なお、このもののご
く一部をとって加水分解処理を行い、実施例１５と同様
の方法で分析したが、ラセミ化は全く起きていなかった
。
〈ラセミ化〉
上記の油分をトルエン１０ｍに溶かし、さらに水素化ナ
トリウム（６０％油性）０．０５ｇを加えてリフラック
ス条件下で０．５時間反応を行った。
トリウム（６０％油性）０．０５ｇを加えてリフラック
ス条件下で０．５時間反応を行った。
反応後、減圧下にトルエンを除去して黄色の油分２、５
０ ｇを得た。
０ ｇを得た。
〈加水分解〉
次に上記の油分にエタノール４０ｍ及び２０％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｇを加えて、リフラックス条件下で
反応を行った。反応終了後、エタノールを減圧下に除去
し、さらに１０％塩酸水で系のｐｉ値を１〜２とした。
トリウム水溶液１０ｇを加えて、リフラックス条件下で
反応を行った。反応終了後、エタノールを減圧下に除去
し、さらに１０％塩酸水で系のｐｉ値を１〜２とした。
析出した結晶をフィルター、乾燥して２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸１．６１ｇを得た。この結晶を実施例
１５の方法で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸とＲ（−） −２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸の５０．４：４９．６の混合物であ
った。
４−フェニル酪酸１．６１ｇを得た。この結晶を実施例
１５の方法で分析した結果、Ｓ （＋） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸とＲ（−） −２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸の５０．４：４９．６の混合物であ
った。
参考例１
本発明で原料として用いられる光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エステルの製造法の一例を以下に示
す。
−４−フェニル酪酸エステルの製造法の一例を以下に示
す。
〈２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの合成
〉 ３−フェニルプロパナール１３４ｇ及びｌＯ％酢酸ソー
ダ水１．４ｇを３００１１のフラスコにとり、反応温度
２０〜２５°Ｃに保ちながら、青酸２７ｇを徐々に滴下
、さらにその温度で３０分反応を行った。
〉 ３−フェニルプロパナール１３４ｇ及びｌＯ％酢酸ソー
ダ水１．４ｇを３００１１のフラスコにとり、反応温度
２０〜２５°Ｃに保ちながら、青酸２７ｇを徐々に滴下
、さらにその温度で３０分反応を行った。
液体クロマトグラフィー分析条件
カラム；Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８，４，６Ｘ
２５０ ｗｎ展開液； ＭｅＯＨ／ＨｚＯ＝６／４．Ｈ
：１ＰＯ４２ｓ＋ｍｏｌ／ ｆ流速； ０．５ ｄ／ｗ
ｉｎ。
２５０ ｗｎ展開液； ＭｅＯＨ／ＨｚＯ＝６／４．Ｈ
：１ＰＯ４２ｓ＋ｍｏｌ／ ｆ流速； ０．５ ｄ／ｗ
ｉｎ。
検出器； ＵＶ （２５４ｎａｌｌ）
〈２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造〉１０００
ｄのフラスコに濃塩酸１３５．６ｇをとり、この中に内
温を５０〜５５°Ｃに保ちながら、上記の反応液を滴下
した。滴下終了後、内温を９０℃としてさらに３時間反
応を行った。次に内温を１５〜２０℃にした。白色の結
晶として２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が析出して
きた。
ｄのフラスコに濃塩酸１３５．６ｇをとり、この中に内
温を５０〜５５°Ｃに保ちながら、上記の反応液を滴下
した。滴下終了後、内温を９０℃としてさらに３時間反
応を行った。次に内温を１５〜２０℃にした。白色の結
晶として２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が析出して
きた。
結晶をフィルター後、乾燥して２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸１２６ｇを得た。液体クロマトグラフィー分
析条件は２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の場合と同じである。
ェニル酪酸１２６ｇを得た。液体クロマトグラフィー分
析条件は２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の場合と同じである。
＜Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の
製造〉 上記方法で製造した２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
１２６ｇ、（−） −１−（ｐ−）リル）エチルアミン
５６．７ ｇ及び水酸化ナトリウム１１．２ｇを７２°
Ｃにて水３５０ｇに溶解させた。−夜放冷後、析出した
結晶を濾別し、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸・ （−）〜１−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン塩８３．３ ｇを得た。これに１規定の水酸化ナトリ
ウム溶液２８０ｄを加えてエーテル抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去
することにより白い結晶としてＳ （＋） −２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸４４．１ ｇを得た。液体ク
ロマトグラフィーで分析した結果、Ｓ （＋）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸とＲ（−） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸が９９．５１０．５の割合で含
まれていた。液体クロマトグラフィーの分析条件は実施
例１５のそれと同じである。
製造〉 上記方法で製造した２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
１２６ｇ、（−） −１−（ｐ−）リル）エチルアミン
５６．７ ｇ及び水酸化ナトリウム１１．２ｇを７２°
Ｃにて水３５０ｇに溶解させた。−夜放冷後、析出した
結晶を濾別し、Ｓ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸・ （−）〜１−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン塩８３．３ ｇを得た。これに１規定の水酸化ナトリ
ウム溶液２８０ｄを加えてエーテル抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去
することにより白い結晶としてＳ （＋） −２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸４４．１ ｇを得た。液体ク
ロマトグラフィーで分析した結果、Ｓ （＋）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸とＲ（−） −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸が９９．５１０．５の割合で含
まれていた。液体クロマトグラフィーの分析条件は実施
例１５のそれと同じである。
参考例２〜３
下記条件下でＳ （＋） −２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸のラセミ化反応を実施したが、ラセミ化はほと
んど進行しなかった。
ニル酪酸のラセミ化反応を実施したが、ラセミ化はほと
んど進行しなかった。
本発明によって光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導
体の高収率かつ容易なラセミ化方法が提供される。
体の高収率かつ容易なラセミ化方法が提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１は水酸基、ビニルエーテルで保護された
水酸基または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ＾２は低級
アルキル基を表す） で示される光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体に
アルカリ金属アルコラード、水素化アルカリ金属および
アルカリ金属アミドからなる群より選ばれる塩基を作用
させることを特徴とする光学活性４−フェニル酪酸エス
テル誘導体のラセミ化方法。 ２、光学活性４−フェニル酪酸エステル誘導体がＳ（＋
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルである
請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26251689 | 1989-10-06 | ||
| JP1-262516 | 1989-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03204838A true JPH03204838A (ja) | 1991-09-06 |
| JP2507163B2 JP2507163B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=17376891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2256027A Expired - Fee Related JP2507163B2 (ja) | 1989-10-06 | 1990-09-25 | 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5066826A (ja) |
| EP (1) | EP0421472B1 (ja) |
| JP (1) | JP2507163B2 (ja) |
| AT (1) | ATE105277T1 (ja) |
| DE (1) | DE69008653T2 (ja) |
| ES (1) | ES2056331T3 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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