JPS6298A - ジペプチド誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １粟工Ω■里血上 本発明は、新規ジペプチド誘導体およびこれを含有する
降圧剤に関する。

従夫Ω肢Ｉ 高血圧症患者の９０％以上は、原因の明確でない本態性
高血圧症であり、その治療はあくまで対症療法の域を出
ない。従って、患者は生涯にわたる降圧剤の投与を必要
とし、そのため、降圧剤には高い安全性と確実な薬効お
よびその持続性が要求される。

近年、アンジオテンシン変換酵素の阻害を作用機序どす
るアミノ酸あるいはペプチドを骨格とした降圧剤がいく
つか報告されているが、それらは副作用あるいは持続性
の面などから必ずしも満足されるものではない。一方、
製造面から見ると、これらの降圧剤の中には、アミノ酸
あるいはペプチド以外の部分にも不斉炭素を持つものが
多く、それらは合成の途中段階で分割を必要とするため
、合成法が繁雑であり、収率も一般に悪い。

発瀝すＪ１成 本発明者らは、上記に鑑み鋭意研究の結果、一般式 で示されるジペプチド誘導体が、優れた降圧活性を示し
、合成工程も簡便であり、工業的に容易に得られること
を見出だし、この知見に基づいて本発明を完成するに至
った。

上記式中、Ｒ１は置換基を有し、または有しないアルキ
ル基、アラルキル基またはアリール基を、Ｒ２、Ｒ８お
よびＲ４は、その少なくとも二つが同一もしくはその全
部が異なっていて水素原子、あるいは置換基を有し、ま
たは有しないアルキル基、アラルキル基またはアリール
基を、Ｒ５は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基
、置−換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミ
ノ基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキ
ルオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリー
ルオキシアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルア
ミノ基をそれぞれ表わす。

Ｒ２とＲ３は、−緒になって結合して、アルキレン橋ま
たは一個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有するアル
キレン橋、および、これらのアルキレン橋において置換
基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ８とＲ４についても同様のアルキレン橋を形成し得る
。置換基を有するアルキレン基を形成する場合の置換基
の例としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基、オキソ基、縮合アリール基、縮合脂環基が挙げら
れる。

Ｒ１は、例えばメチル基、トリフルオロメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヒ
ドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメ
チル基、カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、
カルバモイルエチル基、アミノエチル基、アミノプロピ
ル基、アミノブチル基、グアニジノプロピル基、イミダ
ゾリルメチル基、インドリルメチル基、メルカプトメチ
ル基、メルカプトエチル基、ベンジルチオメチル基、メ
チルチオエチル基、ジメチルスルホニオエチル基、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロオクチル基等の置換基を有し、
または有しない炭素数１〜６の低級アルキル基、ベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ヒドロキシ
ベンジル基、カルボキシベンジル基、アミノベンジル基
、ニトロベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベン
ジル基、ブロモベンジル基、ヨードベンジル基、ベレジ
ロキシベンジル基、メルカプトベンジル基等の置換基を
有し、または有しない炭素数６〜Ｊ２のアラルキル基、
フェニル基、ナフチル基、アントリル基、トリル基、メ
シチル基、ビフェニル基、ヒドロキシフェニル基、カル
ボキシフェニル基、アミノフェニル基、ニトロフェニル
基、フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、
クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル
基、アセトアミドフエニ°ル基、メルカプトフェニル基
等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２のア
リール基である。

Ｒ２およびＲ４は、例えば水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基
、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基等の
置換基を有し、または有しない炭素数１〜６の低級アル
キル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、アミノベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシ
ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、メルカプトベンジ
ル基等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２
のアラルキル基、フェニル基、ナフチル基、トリル基、
メシチル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニトロ
フェニル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、メルカプトフェニル基等の置換基を有し、または
有しない炭素数６〜１２のアリール基である。

Ｒ３は、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、５ｅｅ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基、アミノエ
チル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、“
メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、ベンジルチ
オメチル基、ジメチルスルホニオエチル基等の置換基を
有し、または有しない炭素数１〜６の低級アルキル基、
ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、アミ
ノベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシベンジル
基、ヒドロキシベンジル基、メルカプトベンジル基、ク
ロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨードベンジル基
等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２のア
ラルキル基、フェニル基、ナフチル基、トリル基、メシ
チル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニトロフェ
ニル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基
、メルカプトフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基、ヨードフェニル基等の置換基を有し、または
有しない炭素数６〜１２のアリール基である。

これらＲ１、Ｒ１２、Ｒ８およびＲ４において置換基を
有する場合の置換基としては、水酸基、カルボキシル基
、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、イミダゾ
リル基、インドリル基、メルカプト基および低級アルキ
ルチオ基を例示することができる。

Ｒ２とＲ８が一緒になって結合して得られた、アルキレ
ン橋の構造の例としては次のようなものが挙げられる。

本発明のジペプチド誘導体を構成するアミノ酸はＬ一体
、Ｄ一体いずれであってもよい。

本発明のジペプチド誘導体は、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、バリウム等の金属塩、有機塩基
による塩の形態であってもよい。

有機塩基としては、アンモニア（アンモニウム塩）、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
プロ力イン、ピリミジン等のアミンや塩基性アミノ酸、
例えばリジン、アルギニンを採用することができる。

もちろん、本発明の降圧剤に含有せしめるジペプチド誘
導体として使用するときは医薬的に許容し得る塩の形態
が要求される。

本発明のジペプチド誘導体は、ジペプチド誘導体であっ
て、その末端アミノ基にアルキル、アラルキル、または
アリールスルホニル基（ＲＳ０２）が結合した誘導体、 Ｒ５０２−Ｘ−Ｐ （Ｘはアミノ酸残基、Ｐはプロリン残基）である。

Ｘのアミノ酸は代表的なものとしては、アラニン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、
グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒ
ドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン１、ノルバリン、ノルロイシン、を−ロイシ
ン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン
、セリン、スレオニン１．トリプトファン、チロシン、
バリン、等が挙げられる。

ジペプチド誘導体において官能基を有する場合、ペプチ
ド合成化学において常用される保護基により夛の寡能基
が保護されていてもよく、保護されたものも本発明のジ
ペプチド誘導体に含まれる。

本発明のジペプチド誘導体はヒトに包含される高血圧哨
乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であり、経口投
与として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
調剤で、または非経口投与として無菌溶剤液または懸濁
液剤で処方することによって血圧を低下せしめるために
利用することができる。本発明のジペプチド誘導体はか
かる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して
患者光たり０．２〜５００ｍｇの用量範囲で一般に数回
に分けて、従って１日当たり１〜２０００ｍｇの全日用
量で投与することができる。用量は病気の重さ、患者の
体重および当業者が認める他の因子によって変化させる
。

また本発明のジペプチド誘導体は他の利尿剤または抗高
血圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれら
は１日用量光たりの１単位が最小限度にすすめられる臨
時用量の１７３から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔ
ｉｅｓ）単位に対して最大限度にすすめられるレベルま
での範囲である組み合わせである。これらの組み合わせ
を具体的に示すと１日当たり１５〜２００ｍｇの範囲で
臨床上有効な本発明の降圧剤の一種は、１日当たりの服
用範囲で次に示される降圧剤および利尿剤とともに１日
当たり３〜２００ｍｇのレベル範囲で有効に供用するこ
とができる：ハイドロクロロチアジド（１５〜２００ｍ
ｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００ｍｇ）　、エ
タクリニックアシッド（１５〜２００ｍｇ）　、アミロ
ライド（５〜２０ｍｇ）　、フロセマイド（５〜８０ｍ
ｇ）　、プロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ）　、チ
モロール（５〜５０ｍｇ）　、お占びメチルドーパ（６
５〜２０００ｍｇ）。上記の服用範囲は１日の用量に応
じて単位ベースで調製される。また用量は病気の重さ、
患者の体重および当業者が認める他の因子によって変化
させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物または混和物的０．２〜５００ｍｇは
生理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤
、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められ
た製薬実施に要求される単位用量形態で混和される。こ
れ゛らの組成物または製剤における活性物質の量は指示
された範囲の適当な用量が得られるようにするものであ
る。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである：トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤：微結
晶セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤：ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単
位形態がカプセルである場合には上記のタイプの材料に
、さらに油脂のような液状担体を含有することがてきる
。種々の他の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理
的形態を別の方法で変化させるために存在させることが
できる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方
で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは
活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル
およびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの合
成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製薬実施
に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤などが必要に応じて結合することができる。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例Ｉ　Ｎ−べ゛ゼン　ル７、ニレ−Ｌ−−二し−プ
ロリンメチルエステル塩酸塩１６．５８ｇ　（１００ミ
リモル）をクロロホルム３００ｍ　ｌに溶解し、−１５
℃に冷却、攪拌下、トリエチルアミン１０．１２：（１
００ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
３．５１３　（ｔｏｏミリモル）およびＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−アラニン２２．３２ｇ　（１００
ミリモル）を加えた。溶液を０℃以下に保ちつつ、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２０．６３ｇ（
ｔｏｏミリモル）のクロロホルム溶液を滴下し、滴下終
了後、０℃で２時間、室温で一夜攪拌した。

析出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾別した後
、溶液を順次１０％重曹水、水、１規定塩酸および水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留去した
後、残渣に１規定水酸化ナトリウム水１５０ｍ１を加え
３０℃で３時間攪拌した。析出したＮ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシル尿素を濾別した後、溶液のｐ）ｌを６規定塩酸
で２．５に調整し、クロロホルム２００ｍ　ｌで２回抽
出した。クロロホルム層を無水芒硝て乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去して得た残渣を５０％メタノール３００
ｍ　ｌに溶解し、２％パラジウム炭素を触媒に４０℃に
て２時間水素を通じた。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残渣を水／エタノールより結晶化して
、Ｌ−アラニル−し−プロリン１３．４１ｇ　（７２，
０％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準］１．５０
　ｐｐｍ　（ｔ　、　３　Ｈ）　、１．７１〜２．５０
　ｐｐｍ（ｍ、　４　Ｈ）　、３．３５〜３．７５　ｐ
ｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、４．０５　ｐｐｍ　（ｑ　、
　　０．６Ｈ）　、４．１２〜４．４５　ｐｐｍｍ、　
　１．４Ｈ） ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４　：　２　：１
；ニンヒドリン］ Ｒｆ　＝０．２７ Ｌ−アラニル−し−プロリン３．７２ｇ　（２０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水２０ｍ１に溶解し、水
冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水でｐＨを１２〜１
３に保ちつつ、ベンゼンスルホニルクロライド３．５３
ｇ　（２０ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍ１）溶
液を滴下した。滴下終了後、室温でさらに３時間攪拌し
た後、溶液に水４０■１を加え、ジエチルエーテルて２
回洗浄した。水層を濾過した後、水冷攪拌下、１規定塩
酸でｐＨを１．５に調整することにより、Ｎ−べ゛ンゼ
ンスルホニルーＬ−アラニル−し−プロリンが白色の結
晶として析出した。収量３．６８ｇ　（５６，４％）。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準］ １．２０　ｐｐｍ　（ｄ　、　３　Ｈ）　、１．６５〜
２．１７　ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ）　、３．１８〜３．５
５　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、３．８０〜４．１２　
ｐｐｍ　（ｍ、２　Ｈ）　、７．０８〜？、３２Ｐｐｍ
　（ｒｎ　ｔ　Ｉ　Ｈ）　、７．３２〜７．５０　Ｉ）
ｌ）ｍ　（ｍ＋３　Ｈ）　、７．６０〜７．８４　ｐｐ
ｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、１２．１６ｐｐｍ　（ｂｒ、　
Ｉ　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１　：　１
　；ヨード］ Ｒｆ　＝０．４４ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３２７ Ｌ−アラニル−し−プロリン１．８６ｇ　（１０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水ｔｏＩＴＩｌ／ジオキ
サン１０ｍ１に溶解し、水冷攪拌下、１規定水酸化ナト
リウム水でｐ＋−＋を１０〜１１に保ちつつ、メシチレ
ンスルホニルクロライド２．１９ｇ　（１０ミリモル）
のジオキサン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、
室温でさらに２時間攪拌した後、溶液に水２０ｍ１を加
えジエチルエーテル４０ｍ１で洗浄した。水層を濾過し
た後、水冷攪拌下、１規定塩酸でｐＨを２．０に調整す
ることにより、白色の固体が析出した。これを０．５規
定水酸化ナトリウム水に溶解し、１規定塩酸を加えて結
晶化することにより、Ｎ−メシチレンスルホニル−し−
アラニル−し−プロリンｌ−６７ｇ　（４５，３％）を
得た。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ，ＴＭ、Ｓ内部標準コ ＬＯ７ｐｐｍ　（ｄ　、　　３　Ｈ）　　、　１．５０
〜２．０６　　ｐｐｍ（ｍ；　　４Ｈ）　　、２．２１
　　ｐｐｍ　　（ｓ、　　３Ｈ）　　　２．５１ｐｐｍ
　（ｓ　、　　６　Ｈ）　　、２．９２〜３．５５　　
ｐｐｍ　　（ｍ。

２　Ｈ）　　、３．５６〜４．０２　　ｐｐｍ　　（ｍ
、　　２　Ｈ）　　、６゜８９　　ｐｐｍ（ｓ、　　２
Ｈ）　　、７．５８　　ｐｐｍ（ｄ、　　ＩＨ）１２．
２２ｐｐｍ　　（ｓ　、　　Ｉ　　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エ
チル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．４１ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３６９ Ｌ−アラニル−し−プロリン１．８６ｇ　（１０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水１０ｍ１／ジオキサン
５ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム
水でｐＨをｌＯ〜１１に保ちつつ、ｐ−）ルエンスルホ
ニルクロライド１．９１ｇ　（１０ミリモル）のジオキ
サン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温でさ
らに２時間攪拌した後、溶液に水２０ｍ　ｌを加えジエ
チルエーテル４０ｍ１で洗浄した。水層を濾過した後、
水冷攪拌下、１規定塩酸でｐｉ（を１．５に調整するこ
とにより１、Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニルーＬ−アラニ
ルーＬ−プロリンが白色の結晶として析出した。収量３
．２６ｇ　（９５，８％）。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準コ １．０３　　ｐｐｍ　（ｄ　、　　３　Ｈ）　　、　１
．６’）−２，０８ｐｐｍ（ｍ、　　４Ｈ）　　、２．
３６　　ｐｐｍ　　（ｓ　、　　３Ｈ）３．１３〜３．
５５　　ｐｐｍ　（ｍ、　　２　Ｈ）　　、３．７１〜
４．１７　　ｐｐｍ（ｍ、　　２Ｈ）　　、７．２６　
　ｐｐｍ　（ｄ　＋　　２Ｈ）　　、７．５６１）ｐｍ
　（ｄ　、　　２Ｈ）　　、７．７５　　ｐｐｍ　（ｄ
　、　　Ｉ　　Ｈ）　　、１２．２３ｐｐｍ　（ｓ　、
　　Ｉ　　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：
１；ヨートコ Ｒｆ　〜０．３９ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３４１ 実施例４　Ｎ−α−レン　レバニル−し−ｍ＝ルーＬ−
口巨ン Ｌ−アラニル−し−プロリン１．８６ｇ　（１０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水１０ｍ１／ジオキサン
５ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、１規定水酸１ヒナトリウ
ム水でｐＨを１０〜１１に保ちつつ、α−ナフタレンス
ルホニルクロライド２．２６ｇ　（ｔｏミリモル）のジ
オキサン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温
でさらに２時間攪拌した後、溶液に水２０１１を加えジ
エチルエーテル４０ｍ１で洗浄した。水層を濾過した後
、水冷攪拌下、１規定塩酸でｐＨを２．０に調整し、酢
酸エチル１００ｍ１で抽出した。酢酸エチル層を１規定
塩酸５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を減圧下に濃縮し、氷冷して結晶化することに
より、Ｎ−α−ナフタレンスルホニル−し−アラニル−
し−プロリン１．７７ｇ（４７，０％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準］ １．０３　ｐｐｍ　（ｄ　、　３　Ｈ）　、１．４６〜
２．０５　ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ）　、３．０５〜３．４
６　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、３．５０〜３．７０　
ｐｐｎ＋　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、３．８２〜４．２０
ｐｐｍ　（ｍ、　　１　）（）　、７．３６〜７．７２
　ｐｐｍ　（ｍ。

２　Ｈ）　、７．８３〜８．３５　ｐｐｍ　（ｍ　、　
　３Ｈ）、８．４１〜８．７０　ｐｐｍ　（ｍ、　　Ｉ
　Ｈ）　、１２．１０ｐｐｍ（ｂｒ、ＩＨ） ＴＬＣ［酢酸エヂル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ　〜０．４１ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３７７ Ｌ−アラニル−し−プロリン３．７２ｇ　（２０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水２０ｍ　ｌ　／ジオキ
サン１２ｍ１に溶解し、水冷攪拌下、１規定水酸化ナト
リウム水でｐＨを１０〜１１に保ちつつ、０−二トロベ
ンゼンスルホニルクロライド４．４３ｇ　（２０ミリモ
ル）のジオキサン（８ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了
後、室温でさらに２時間攪拌した後、溶液に水４０ｍ１
を加えジエチルエーテル４０ｍ１で２回洗浄した。

水層を濾過した後、水冷攪拌下、１規定塩酸でｐ）Ｉを
２．０に調整し、酢酸エチル１５０ｍ１で２回抽出した
。酢酸エチル層を１規定塩酸１５０ｍ　ｌで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し・た。溶媒を減圧留去して
得た残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶し
て、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル−し−アラニル
−し−プロリン３．１０ｇ　（４１，７％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準］ １．１８　ｐｐｍ　（ｄ　、　３　Ｈ）　、１．５２〜
２．２３　ｐｐｍ（ｍ、　４　Ｈ）　、３．１０〜３．
６３　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、３．７２〜３．９５
　ｐｐｍ　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　、３．９７〜４．４０ｐ
ｐｍ　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　、７．５５〜８．００　ｐｐ
ｍ　（ｍｔ４Ｈ）　、８．１９　ｐｐｍ　（ｄ　、　Ｉ
　Ｈ）　、１２．２８ｐｐｍ（ｓ、ＩＨ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：］；ヨード］ Ｒｆ　〜０．３３ 質量スペクトル　［ＦＡＢモードコ Ｍ＋Ｈ＝３７２ Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル−し−アラニル−し
−プロリン１．５１ｇ　（４，１ミリモル）をエタノー
ルｌｏｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素を触媒に３時
間水素を通じた。触媒を濾別後、溶媒を減圧下に留去し
て得た残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油エー
テルから再結晶して、Ｎ−〇−アミノベンゼンスルホニ
ルーＬ−アラニルーＬ−プロリン０．７９ｇ　（５６，
９％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準］ １．０７１）Ｉ）ｍ　（ｄ　ｌ　３　Ｈ）　、１．５３
〜２．１６　ｐｐｍ（ｍｔ　４Ｈ）　、３．１５〜３．
５３　ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）、３．７０〜４．１８　
ＰＩ）ｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、５．８２　ｐｐｍ（ｓ
　、　Ｉ　Ｈ）　、６．３０〜６．８８　ｐｐｍ　（ｍ
、　２　Ｈ）、７．００〜７．５０　ｐｐｍ　（ｍ、　
２　Ｈ）　、７．７０　ｐｐｍ（ｂｒ、　ＩＨ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ニンヒドリ
ンコ Ｒｆ　：０．４１ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３４２　　。

Ｌ−アラニル−し−プロリン１．８６ｇ　（１０ミリモ
ル）を１規定水酸化ナトリウム水１０ｍ１／ジオキサン
３ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム
水でｐＨを１０〜１１に保ちつつ、ベンジルスルホニル
クロライド１．９１ｇ　（１０ミリモル）のジオキサン
（７ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温でさらに
２時間攪拌した後、溶液に水２０ｍ　ｌを加えジエチル
エーテル４０ｍ　ｌで洗浄した。水層を濾過した後、水
冷攪拌下、１規定塩酸でｐＨを１．５に調整することに
より、Ｎ−ベンジルスルホニル−し−アラニルーＬ−プ
ロリンが白色の結晶として析出した。収量１．７８ｇ　
（５２，３％）。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準コ １．１４　ｐｐｍ　（ｄ　、　　３　Ｈ）　、１．６０
〜２．３２　ｐｐｍ（ｍ、　　４Ｈ）　、３．０５〜３
．５５　ｐｐｍ　（ｍ、　　２Ｈ）、３．６１〜４．３
０　ｐｐｍ　（ｍ、　　２　Ｈ）　、４．２０　ｐｐｍ
（ｓ　＋　　２Ｈ）　、７．２６　ｐｐｍ　（ｓ　、　
　５Ｈ）、１２．２０ｐｐｍ　（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）Ｔ
ＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．４１ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３４１ Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２６．５９３（１
１０ミリモル）を塩化メチレン３００ｍ　ｌに溶解し、
−１５°Ｃに冷却、攪拌下、トリエチルアミン１１．１
４ｇ（１１０ミリモル）１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１３．５１ｇ　（１００ミリモル）およびＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−し−アラニン１８．９２ｇ　
（１００ミリモル）を加えた。溶液を０℃以下に保ちつ
つ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド、塩酸塩２１．０９ｇ　（１１０ミリ
モル）の塩化メチレン１００ｍ　ｌ溶液を滴下し、滴下
終了後、０℃で２時間、室温で一夜攪拌した。溶液を順
次５％重曹水、水、１規定塩酸および水で洗浄し、無水
芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得た油状残渣
を４．５規定塩化水素／ジオキサン１００ｍ１に溶解し
、１時間攪拌した。溶液にクロロホルム／ジエチルエー
テルを加えることにより、Ｌ−アラニル−し−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩が白色の結晶として析出した。

収量２７．４２ｇ　（８７，７％）。

ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準］１．４０
　ｐｐｍ　（ｄ　、　３　）Ｉ）　、１．．７３〜２．
４７　ｐｐｍ（ｍ、　４　Ｈ）　、３．３３〜３．８４
　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）、４．２７　ｐｐｍ　（ｑ
、　Ｉ　Ｈ）　、４．３５〜４．７０　ｐｐｍ（ｒｎｔ
　Ｉ　Ｈ）　、５−１３　ｐｐｍ　（Ｓ　）　２　Ｈ）
　、？−３７ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１　：　１　；ニン
ヒドリンコ Ｒｆ　＝０．２８ 無水０−スルホ安息香酸９．２１ｇ　（５０ミリモル）
、炭酸ナトリウム５．３０ｇ　（５０ミリモル）および
ベンジルアルコール２５ｍ１から製造した０−ベンジル
オキシカルボニルベンゼンスルホン酸ナトリウム３．１
４ｇ（１０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ｍｌに溶解し、塩化チオニル１．３１ｇ　（１１ミリ
モル）を加えた。６０℃にて３０分間攪拌した後、溶液
を氷水１５０ｍ１中に注ぎ、塩化メチレン１５０ｍ　ｌ
で抽出を行なった。塩化メチレン層を水５０ｍ１で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去して得られた油状の０−クロルスルホニル安息
香酸ベンジルエステルをさらに精製することなく次の反
応に用いた。

ル Ｌ−７ラニルーＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩３
．１３ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン６０ｍ　ｌ
に溶解し、−２０℃に冷却、攪拌下、トリエチルアミン
１．０１ｇ　（１０ミリモル）を加えた。溶液を一２０
℃に保ちつつ、前記のように製造した０−クロルスルホ
ニル安息香酸ベンジルエステルの塩化メチレン５ｍｌ溶
液を滴下した後、室温にて２時間半攪拌した。溶液を順
次１規定塩酸、水、５％重曹水および水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
することにより、Ｎ−ｏ−カルボキシベンゼンスルホニ
ル−し−アラニル−し−プロリンジベンジルエステルを
飴状残渣として得た。収量４．９６ｇ　（９０，１％）
。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム、ＴＭＳ内部標準
］ １．２１　ｐｐｍ　（ｄ　、　３　Ｈ）　、１．６１〜
２．２２　ｐｐｍ（ｍｊ　４Ｈ）　、３．２０〜３．７
３　ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）、３．９６〜４．４５　ｐ
ｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、４．９７　ｐｐｍ（ｄ　、
　２Ｈ）　、５．３１　ｐｐｍ　（ｓ　、　２Ｈ）　、
６．７４ｐｐｍ　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）　、７．０７〜７
．６０　ｐｐｍ　（ｍ。

１２Ｈ）　、７．６３〜８．００　ｐｐｍ　（ｍ、　２
　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１；ヨ
ード］ Ｒｆ　＝０．６６ Ｎ−ｏ−カルボキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニル
−し−プロリンジベンジルエステル４．７８ｇ　（８，
７ミリモル）をメタノール１５ｍ１に溶解し、０．５ｇ
の５％パラジウム炭素を触媒に室温にて４時間水素を通
じた。触媒を濾別後、減圧下に溶嫉を留去して得た残渣
を酢酸エチル／ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再
結晶してＮ−ｏ−カルボキシベンゼンスルホニル−し−
アラニル−し−プロリン２．５７ｇ　（７９，９％）を
得た。

ＮＭＲスペクトル　［重ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準コ １．１２　　ｐｐｍ　（ｄ　、　　３　Ｈ）　　、　１
．５２〜２．２０　　ｐｐｍ（ｍ、　　４Ｈ）　　、３
．１０〜３．５９　　ｐｐｍ　　（ｍ、　　２Ｈ）　　
、３．６８〜４．４３　　ｐｐｍ　（ｍ、　　２　Ｈ）
　　、７．３３〜７．９０ｐｐｍ　　（ｍ、　　４Ｈ）
　　、　１２．８０ｐｐｍ　（ｂｒ、　　Ｉ　　Ｈ）Ｔ
ＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．１６ 質量スペクトル　［：ＦＡＢモード］ Ｍ　＋　Ｈ：３７１ ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−し−プロリ
ン１６．０２ｇ　（５０ミリモル）を９８％硫酸０．５
ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に溶解し、水冷下、
イソブチンを５０ｍ１増量するまで吹き込んだ。室温で
６４時間放置した後、溶液を０．１５Ｍ炭酸ナトリウム
水で洗浄した。塩化メチレン層をさらに１０％クエン酸
水、水、６％重曹水および水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状残渣をｔ−ブタノール９０ｍ　ｌに溶解し、
６．５ｇの５％パラジウム炭素を触媒−に室温にて２時
間水素を通じた。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去す
ることにより、無色油状のＬ−アラニル−し−プロリン
−ｔ−ブチルエステル１０．３６ｇ　（８５，５％）を
得た。

ＮＭＲスペクトル　Ｅ重クロロホルム、ＴＭＳ内部標準
コ １．２８　ｐｐｍ（ｄ、　３Ｈ）　、１．４３　ｐｐｍ
（Ｓ、　９Ｈ）　、１．７２〜２．４０　ｐｐｍ　（ｍ
、　６　Ｈ）３．２５〜３．７６　ｐｐｌｎ　（ｍ、、
　３　Ｈ）　、４．１３〜４．４３ｐｐｍ　（ｍ、　　
Ｉ　Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１　：　１　；ニン
ヒドリンコ Ｒｆ　＝０．２９ Ｌ−アラニル−し−プロリン−１−ブチルエステル２．
４２ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン５０ｍ　ｌに
溶解し、−２０℃に冷却、攪拌下、トリエチルアミン１
．０１ｇ　（１０ミリモル）を加えた。溶液を一２０°
Ｃに保ちつつ、エタンスルホニルクロライド１．２９ｇ
（１０ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下した
後、室温にて一夜攪拌した。溶液を順次１０％クエン酸
、水、５％重曹水および水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り６、Ｎ−エタンスルホニル−し−アラニル−し−プロ
リン−ｔ−ブチルエステルを油状残渣として得た。収量
１．０４　ｇ　（３１，１％）。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム、ＴＭＳ内部標準
］ １．２９　ｐｐｎｒ（ｄ、　３Ｈ）　、１．４０　ｐｐ
ｍ（ｔ、　３Ｈ）　、１．４３　ｐｐｍ　（ｓ　、　９
　Ｈ）　、１．７０〜２．３８ｐｐｍ　（ｍ、　４Ｈ）
　、３．０２　ｐｐｍ　（ｑ、２Ｈ）、３．３５〜３．
８０　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、４．０３〜４．４
８ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）　、５．４２　ｐｐｍ　（ｄ
、　Ｉ　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：
１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．４２ Ｎ−エタンスルホニル−し−アラニル−し−プロリン−
１−ブチルエステルを４．５規定塩化水素／ジオキサン
１５ｍ１に溶解し、３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留
去し・て得た油状残渣０．７２ｇを０．５Ｍ炭酸水素カ
リウム水５．２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄
した後、水層を凍結乾燥することによりＮ−エタンスル
ホニル−し−アラニル−し−プロリンカリウム塩０．７
５ｇ　（７９，３％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準］１．２６
　ｐｐｍ（ｄ、　３Ｈ）　、１．３５　ｐｐｍ（ｔ、　
３Ｈ）　、１．７１−”２．４０　ｐｐｍ　（ｍ、　４
　Ｈ）　３．１２　ｐｆ）ｍ　（（１ｔ　２　Ｈ）　、
３．２９〜３．８０　ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）　、４．
０５〜４．４７　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）ＴＬＣ［酢
酸エチル：メタノール：酢酸＝５：５：１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．６８ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３１７ ぐルーＬ−ロリゝべゝぐ゛ルエ　−ル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン２１．０２ｇ
　（１２０ミリモル）、Ｌ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩２９．０１ｇ　（、１２０ミリモル）、およびＨ
ＯＢ　Ｔ　１．６２ｇ　（１２ミリモル）を塩化メチｌ
ｚン４００ｍ１に溶解し、−３０℃にてトリエチルアミ
ン１２．１４ｇ（１２０ミリモル）およびＷＳＣ塩酸塩
２３．ＯＯｇ　（１２０ミリモル）を加えた。０℃以下
で２時間、さらに室温で一夜攪拌した後、溶液を順次、
５％重曹水４００ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水４０
０１（２回）および水４００ｍ　ｌで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、Ｎ
−１−ブチルオキシカルボニルグリシル−し−プロリン
ベンジルエステル４２．５０ｇ　（９７，７％）を得た
。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝５：１］Ｒｆ＝０
．７８ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシル−し−プロリ
ンベンジルエステル１８．１２ｇ　（５０ミリモル）を
４規定塩化水素／ジオキサン２２０ｍ　ｌに溶解し、室
温で２０分間攪拌した後、溶媒を留去して得られた残渣
をジエチルエーテル中で粉砕することにより、グリシル
−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１３．２１ｇ　
（８８，４％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２コ Ｒｆ＝０．７８ グリシル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．４
９ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解し
、−３０℃にてトリエチルアミンｊ、１１ｇ＜１１ミリ
モル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロライド０．
８６ｇ（５ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１溶淑を滴
下した。０°Ｃ以下で１時間、さらに室温で５時間攪拌
した後、塩化メチレン６０ｍ１を加え、順次、５％重曹
水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸ｉｏ。

ｍｌ（２回）および水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することに
より、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル１．９１ｇ　（９４，９％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．２７ Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシル−し−プロリンベンジ
ルエステル１．９１ｇ　（４，，７ミリ゛モル）をメタ
ノール６ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水６ｍ
ｌを加えた後、３０℃〜３５℃で３時間攪拌した。

溶液に水２０ｍ１を加え、ジエチルエーテル２０ｍ１で
２回洗浄し、さらに１規定塩酸で溶液のｐＨを１．５に
調整した。溶液を減圧乾固して得た残渣を酢酸エチル５
０ｍ１中に分散し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧下に留去してガラス状の残渣を得、これを
酢酸エチル／石油エーテルから再結晶することにより、
Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシル−し−プロリン０．６
７ｇ　（４５，２％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋ｆｆｉ　Ｄ　Ｍ
　ＳＯ，ＴＭＳ内部標準］ １．６６〜２．３５　ｐｐｍ　（ｍ、　　４　Ｈ）　、
３．０５〜３．５５９ｐｍ　（ｍ、　　２　Ｈ）　、３
．５５〜３．７８　ｐｐｍ　（ｍ。

２　Ｈ）　、４．１０〜４．４０　ｐｐｍ　（ｍ、　　
Ｉ　Ｈ）、６．５２　ｐｐｍ　（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）　
、７．１５〜７．６０　ｐｐｍ（ｍ、　　３　Ｈ）　、
７．６５〜７．９０　ｐｐｍ　（ｍ、　　２　Ｈ）ＴＬ
Ｃ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　１０
：　１　：　１コ Ｒｆ＝０．７４ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３１３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリン８．６９
ｇ　（４０ミリモル）、Ｌ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩９．６７ｇ　（４０ミリモル）およびＨＯＢＴ　
５．４０ｇ　（４０ミリモル）を塩化メチレン１５０ｍ
　ｌに溶解し、−３０℃にてＮ−メチルモルホリン４．
０５ｇ（４０ミリモル）およびＷＳＣ塩酸塩７．６７ｇ
　（４０ミリモル）を加えた。０℃以下で２時間、さら
に室温で一夜攪拌した後、溶液を順次、５％重曹水１５
０ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水１５０１　、（２回
）および水１５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−し−バリル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル１６．３２ｇ　（定量的）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ：０
．８８ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル１６．３２ｇ　（４０ミリモル
）を４規定塩化水素／ジオキサン１００ｍ１に溶解し、
室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去して得られた残渣
をジエチルエーテル中で粉砕することにより、Ｌ−バリ
ル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１０．３１ｇ
　（７５，６％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２］ Ｒｆ＝０．７７ Ｌ−バリル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．
７０ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解
し、−３０℃にてトリエチルアミン１．ｌ１ｇ　（１１
ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロライド
０．８６ｇ　（５，ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１
溶液を滴下した。０℃以下で１時間、さらに室温で５時
間攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ１を加え、順次、５
％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸１００ｍ１　
（２回）および水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することにより
、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリル−し−プロリン
ベンジルエステル２．００ｇ（９０，０％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．５５ （ｄ）　　　−べ゛ゼ゛　し１、ニし−−バＩル二にニ
ブ旦旦之 Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−バリル−し−プロリンベ
ンジルエステル２．ＯＯｇ　（４，５ミリモル）をメタ
ノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．４２
ｇ　（５ミリモル）の水５’ｍｌ溶液を加えた後、５％
パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触媒を
濾別後、溶液を減圧下に濃縮して得られた残渣を水２０
ｍ１に溶解し、ｌ規定塩酸１０ｍ１を加えることにより
゛白色の結晶を得、これを塩化メチレン／酢酸エチル／
石油エーテルから再結晶することにより、Ｎ−ベンゼン
スルホニル−し−バリル−Ｌ−プロリン１．１１ｇ　（
６９，６％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ１Ｔ
ＭＳ内部標準］ ０．９６　ｐｐｍ　（ｔ　、　６　”ｒ−１）　、１．
４７〜２．１８　ｐｐｍ（ｍｔ　４Ｈ）　、２．９５〜
３．９５　ｐｐｍ　（ｍ、　４Ｈ）６．５６　ｐｐｍ　
（ｂｒ、　Ｉ　Ｉ（）　、７．２２〜７．６０　ｐｐｍ
（ｍｔ　３　Ｈ）　、　７．６０〜７．８１　　　　ｐ
ｐｍ　（ｍ。

２Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：１
０：　１　：　１］ Ｒｆ＝０．８１ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３５５ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−イソロイシン１
／２水和物３６．０５ｇ’（１５０ミリモル）、Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩３６．２６ｇ　（１５０
ミリモル）およびＨＯＢ　Ｔ　２０．２６ｇ　（１５０
ミリモル）を塩化メチレン５００ｍ　ｌに溶解し、−３
０℃にてトリエチルアミン１５．１８ｇ　（１５０ミリ
モル）およびＷＳＣ塩酸塩２８．７６ｇ　（１５０ミリ
モル）を加えた。０℃以下で２時間、さらに室温で一夜
攪拌した後、溶液を順次、５％重曹水５００ｍ１（２回
）、５％クエン酸氷水５００１（２回）および水５００
ｍ　ｌで洗浄し、無水ＴｔＬ酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−し−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエス
テル５８．４３ｇ　（９３，１％）を得た。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９　：　１］Ｒｆ
＝０．７５ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−イソロイシル−
Ｌ゛−プロリンベンジルエステル３９．７６ｇ（９５ミ
リモル）を４規定塩化水素／ジオキサン３６０ｍ　ｌに
溶解し、室温で３０分−間攪拌した後、溶媒を留去して
得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕することによ
り、Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩３１．３１ｇ　（９２，９％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２］ Ｒｆ＝０．７０ Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸
塩１．７７ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１
に溶解し、−３０℃にてトリエチルアミン１．１１ｇ　
（１１ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロ
ライド０．８６ｇ　（５ミリモル）の塩化メチレン１０
ｍ１溶液を滴下した。０℃以下で１時間、さらに室温で
５時間攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ１を加え、順次
、５％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸１００ｍ
１（２回）および水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−イソロイシル−Ｌ−
プロリンベンジルエステル１．９６ｇ　（８５，５％）
をて得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．６Ｏ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−イソロイシル−し−プロ
リンベンジルエステル１．９６ｇ　（４，３ミリモル）
をメタノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０
．４２ｇ　（５ミリモル）の水５ｍｌ溶液を加えた後、
５％パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触
媒を濾別後、溶液を減圧下に濃縮して得られた残渣を水
２０ｍ　ｌに溶解し、塩化メチレン１００ｍ１を加えた
後、激しく攪拌しつつ１規定塩酸１０ｍ１を加えた。塩
化メチレン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧Ｔａこ溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチル
／石油エーテルから再結晶することにより、Ｎ−ベンゼ
ンスルホニル−し−イソロイ゛シルーＬ−プロリンｔ、
１６ｇ　（７３，７％）を得た。　　′ ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ１Ｔ
ＭＳ内部標準］ ０．８３　ｐｐｍ（ｔ、　３Ｈ）　、０．９０１）ｐｍ
（ｄｔ　３Ｈ）　、１．０２〜２．０６　ｐＩ）ｍ　（
ｍ、　７　Ｈ）　、３．０１〜３．４８　ｐｐｍ　（ｍ
、　２　Ｈ）　、３．５１〜３．８２　ｐｐｍ（ｍ、２
　Ｈ）　、？−０３〜？−５０　ｐｐｍ　（ｍｔ　３　
Ｈ）？、、５８〜７．８１　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）
ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：１
０：　１　：　１１ Ｒｆ＝０．８３ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３６９ Ｌ−フェニルグリシン４．５３ｇ　（３０ミリモル）を
２規定水酸化ナトリウム水１５ｍ１に溶解し、水冷攪拌
下、２規定水酸化ナトリウム水でｐＨを１０〜１１に保
ちつつ、ベンゼンスルホニルクロライド５．３０ｇ（３
０ミリモル）のジオキサン１０ｍ１溶液を滴下した。

室温でさらに１時間半攪拌した後、溶液をジエチルエー
テル１００ｍ１で２回洗浄した。水層に酢酸エチル１５
０ｍ１を加え、激しく攪拌しつつ１規定塩酸ソｐＨを１
．５に調整した後、酢酸エチル層を分離し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣
を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶することにより
、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルグリシン６．
４５ｇ　（７３，８％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸＝２０：ｌＯ
：　１コ Ｒｆ＝０．５５ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−フェニルグリシン１．４
６ｇ（５ミリモル）、プロリンベンジルエステル塩酸塩
１．２１ｇ　（５ミリモル）およびＨＯＢＴＯ，６８ｇ
　　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
−３０℃にてトリエチルアミン０．５１ｇ　、（５ミリ
モル）およびＷＳＣ塩酸塩０．９６ｇ　（５ミリモル）
を加えた。０℃以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌し
た後、溶液に塩化メチレン７０ｍ１を加え、順次、５％
重曹水１００ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水１００１
　（２回）および水１００ｍ１で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで溶液を乾燥した後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−フェニル
グリシル−し−プロリンベンジルエステル２．１７ｇ　
（９０，７％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　：　１］Ｒｆ
＝０．５８ （ｃ）　　Ｎ−べ゛ゼ゛　し１、ニル−Ｌ−エニＮ−ベ
ンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルグリシルーＬ−プロリ
ンベンジルエステル２．１７ｇ　（４，５ミリモル）を
メタノール４０ｍ　ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム０
．４２ｇ　（５ミリモル）の水５ｍｌ溶液を加えた後、
５％パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触
媒を濾別後、溶液を減圧下に濃縮して得られた残渣を水
２０ｍ１に溶解し、１規定塩酸１０ｍ１を加えることに
より、白色の結晶を得、これをメタノール／酢酸エチル
／石油エーテルから再結晶することにより、Ｎ−ベンゼ
ンスルホニル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリン０
．８９ｇ（５０，５％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ１Ｔ
ＭＳ内部標準コ １．６９〜２．１５　ｐｐｍ　（ｍ、　４　Ｈ）　、２
．９１〜３．５５ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、３．７
９〜４．１１　ｐｐｍ　（ｍ。

Ｉ　Ｈ）　、４．９９　ｐｐｍ　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　
、６．９５〜７．５０　ｐｐｍ　（ｍ、　９　Ｈ）　、
７．５５〜７．７’５　ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
１０：　１　：　Ｉ Ｒｆ＝０．８６ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３８９ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニ
ン３６．５４ｇ　（１３７，７ミリモル）、Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩３３．８４ｇ　（１４０ミリ
モル）およびＨＯＢ　Ｔ　１８．９１ｇ　（１４０ミリ
モル）を塩化メチレン５００ｍ　ｌに溶解し、−３０℃
にてトリエチルアミン１４．１７ｇ　（１４０ミリモル
）およびＷＳＣ塩酸塩２６．４０ｇ　（１３７，７ミリ
モル）を加えた。０℃以下で２時間、ざらに室温で一夜
攪拌した後、溶液を順次、５％重曹水４００ｍ１（２回
）、５％クエン酸氷水４００１　（２回）および水４０
０ｍ　ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒編減圧下に留去して得られた油状残渣を、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンから結晶化してＮ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステル５１．６１ｇ　（８２，８％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．５７ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリンベンジルエステル２９．８７ｇ　（６
６ミリモル）を４．５規定塩化水素／ジオキサン２２０
ｍ　ｌに溶解し、室温で１時間半攪拌した。

溶媒を減圧下に留去して得たゲル状の固体を水２５０ｍ
　ｌに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後、水層を
凍結乾燥することにより、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンベンジルエステル塩酸塩２（３，５３ｇ　（定
量的）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２コ Ｒｆ＝０．８０ Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩１．９４ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０
ｍ　ｌに溶解し、−３０℃にてトリエチルアミン１．１
１ｇ　（１１ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニ
ルクロライド０．８６ｇ　（５ミリモル）の塩化メチレ
ン１０ｍ１溶液を滴下した。＝Ｏ℃以下で１時間、さら
に室温で５時間攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ１を加
え、順次、５％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸
１００ｍ１　（２回）および水１００ｍ　ｌで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
することにより、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−プロリンベンジルエステル２．１４ｇ
　（８６，９％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．５３ （ｄ）　　　−べゝゼゝ　レバニル−Ｌ−エニし　−ニ
ルーし−口ｌ゛ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−フェニルアラニル−し−
プロリンベンジルエステル２．１４ｇ　（４，３ミリモ
ル）をメタノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム０．４２ｇ　（５ミリモル）の水５ｍ１ｉ液を加えた
後、５％パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた
。触媒を濾別後、溶液を減圧下に濃縮して得られた残渣
を水２０ｍ１に溶解し、１規定塩酸１０ｍ１を加えるこ
とにより白色の結晶を得、これを酢酸エチル／石油エー
テルから再結晶することにより、Ｎ−ベンゼンスルホニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン１．２２ｇ　
（６９，８％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ，Ｔ
ＭＳ内部標準］ １．５５〜２．１９１）Ｉ）ｍ　（ｍ、　４　Ｈ）　、
２．４５〜３．４５ｐｐｍ　（ｍ、　４　Ｈ）　、３．
７８〜４．２５　ｐｐｍ　（ｍ。

２Ｈ）　、７．０９　ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ）　、７
．１！Ｊ〜７．４８　ｐｐｍ　（ｍ、　３　Ｈ）　、７
．４８〜７．６７　ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：１
０：　　１　　：　　１］ Ｒｆ＝０．８０ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝４０３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−メチオニンジシ
クロヘキシルアミン塩４４．３６ｇ　（１０３ミリモル
）、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２４．９０ｇ
　（１０３ミＩＪ　％ル）　：ｌ−ｊよびＨＯＢ　Ｔ　
１３．９２ｇ（１０３ミリモル）を塩化メチレン４００
ｍ　ｌに溶解し、−３０℃にてＷＳＣ塩酸塩１９．７５
ｇ　（１０３ミリモル）を加えた。０℃以下で２時間攪
拌した後、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１
を加え、さらに室温で一夜攪拌した。溶液を順次、５％
重曹水４００ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水４００１
（２回）および水４００ｍ　ｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去することに
より、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニ
ル−し−プロリンベンジルエステル４６．２７ｇ　（定
量的）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１コＲｆ＝０
．７２ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−メチオニル−し
−プロリンベンジルエステル３０．１５ｇ　（６９ミリ
モル）を４規定塩化水素／ジオキサン２５０ｍ　ｌに溶
解し、室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去して得られ
た残渣をジエチルエーテル中で粉砕することにより、Ｌ
−メチオニル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩２
２．５７ｇ　（８７，６％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：とりジン：水＝４：１
：１：２］ Ｒｆ＝０．７５ Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩
１．８６ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に
溶解し、−３０℃にてトリエチルアミン１．１１ｇ（１
１ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロライ
ド０．８６ｇ　（５ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１
溶液を滴下した。０℃以下で１時間、さらに室温で５時
間攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ　ｌを加え、順次、
５％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸１００ｍ１
　（２回）および水１００＋ｎｌで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することに
より、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−メチオニル−し−
プロリンベンジルエステル１．９９ｇ　（８３，５％）
を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．４２ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−メチオニル−し−プロリ
ンベンジルエステル１．９９ｇ　（４−２ミリモル）を
ジオキサン５ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
５ｍｌを加えた後、３０℃〜３５℃で２時間攪拌した。

溶液に水５ｍｌを加え、さらに３０℃〜３５℃で３時間
攪拌した後、溶液に水１００ｍ１を加え、ジエチルエー
テル１００ｍ１で２回洗浄し、さらに１規定塩酸で溶液
のｐＨを１．０に調整して室温に放置することにより、
白色針状のＮ−ベンゼンスルホニル−し−メチオニル−
し−プロリン０．８６ｇ　（５３，３％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ１Ｔ
ＭＳ内部標準コ １．６６〜２．１２　ｐｐｍ　（ｍ、　６　Ｈ）　、１
．９７　ｐｐｍ（ｓ　ｐ　３Ｈ）　、２−４６　ｐｐｍ
　（ｔ　ｔ　２Ｈ）　、３−ｆ７〜３．６３　ｐｐｍ　
（ｍ、　２　Ｈ）　、３．７７〜４．２６　ｐｌ）ｒｌ
ｌ　（ｍｔ　２　Ｈ）　、７．２０〜７．５０　ｐｐｍ
　（ｍ、　３Ｈ）　、７．５５〜７．８３　ｐｐｍ　（
ｍ、　２　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸
：水＝１０：１０：　１　：　１１ Ｒｆ＝０．７９ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３８７ 実施例１６　　−べゝ　ゝ　レバニレ−−口電庄：」、
ニブ１１Ｌ之 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−プロリン３２．
２９ｇ　（１５０ミリモル）、Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩３６．２６ｇ　（１５０ミリモル）および
ＨＯＢ　Ｔ２Ｏ，２７ｇ　（１５０ミリモル）を塩化メ
チレン５００ｍ　ｌに溶解し、−３０℃にてトリエチル
アミン１５．１８ｇ　（１５０ミ一リモル）およびＷＳ
Ｃ塩酸塩２８．７６ｇ　（１５０ミリモル）を加えた。

０℃以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌した後、溶液
を順次、５％重曹水４００ａ＋１（２回）、５％クエン
酸氷水４００１（２回）および水４００ｍ　ｌで洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで溶液を乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去することにより、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−し−プロリル−し−プロリンベンジルエステ
ル６０．７０ｇ　（定量的）を得た。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９　：　１１Ｒｆ
：０．８２ （ｂ）　　　−ロ奮ル−　−′口Ｉゝべゝ９゛ル孟じり
元ルｎ塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−プロリル−し−
プロリンベンジルエステル６０．７０ｇ　（１５０ミリ
モル）を４規定塩化水素／ジオキサン３５０ｍ　ｌに溶
解し、室温で１時間攪拌した後、溶液を減圧下に濃縮し
、さらに、水冷攪拌下、ジエチルエーテルを加えること
により、Ｌ−プロリル−し−プロリンベンジルエステル
塩酸塩４７．８０ｇ　（９４，１％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２コ Ｒｆ＝０．７１ Ｌ−プロリル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１
．６９ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶
解し、−３０℃にてトリエチルアミン１．１１ｇ（１１
ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロライド
０．８６ｇ　（５ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１溶
液を滴下した。０°Ｃ以下で１時間、さらに室温で６時
間攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ１を加え、順次、５
％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸１００ｍ１（
２回）および水１００ｍ１で洗浄し、無水＠酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留゛去することにより
、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−プロリル−し−プロリ
ンベンジルエステル２．１７ｇ　（９８，１％）を得た
。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１＝１コＲｆ＝０
．２７ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−プロリル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル２．１７ｇ　（、４，９ミリモル）を
メタノール４０ｍ　ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム０
．４２ｇ　（５ミリモル）の水５ｍｌ溶液を加えた後、
５％パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触
媒を濾別後、溶液を減圧下に濃縮して得られた残渣を水
１０ｍ１に溶解し、１規定塩酸１０ｍ１を加えることに
より白色の結晶を得、これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド／酢酸エチル／石油エーテルから再結晶することに
より、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−プロリル−し−プ
ロリン１．０８ｇ　（６２，５％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重ＤＭＳＯ５Ｔ
ＭＳ内部標準コ １．４０〜２．１８　ｐｐｍ　（ｍ、　８　Ｈ）　、３
．１０〜３．８８ｐｐｍ　（ｍ、　４．Ｈ）　、４．１
３〜４．５７　ｐｐｍ　（ｍ。

２　Ｈ）　、７．３０〜７．５７　ｐｐｍ　（ｍ、　３
　Ｈ）、７．６４〜７．８５　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ
）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：
１０：　１　：　１１ Ｒｆ＝０．６９ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ　＋　Ｈ＝　３５３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−セリン３３．８
６ｇ　（１６５ミリモル）、Ｌ−プロリンベンジルエス
テル塩酸塩３９．８８ｇ　（、１６５ミリモル）および
ＨＯＢ　Ｔ２２．２９ｇ　（１６５ミリモル）を塩化メ
チレン５００ｍ　ｌに溶解し、−３０℃にてトリエチル
アミン１６．７０ｇ　（１６５ミリモル）および〜ＶＳ
Ｃ塩酸塩３１．６３ｇ　（、１６５ミリモル）を加えた
。０℃以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌した後、溶
液を順次、６％重曹水４００ｍ１（２回）、５％クエン
酸氷水４０’０１（２回）および水４００ｍ　ｌで洗浄
し１．無水硫酸マグネシウムで乾、燥した。溶媒を減圧
下に留去して得られた油状残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンから結晶化してＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−し−セリル−し−プロリンベンジルエステル３６．０
９ｇ　（５５，７％）を得・た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２＝１コＲｆ＝０
．３３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−セリル−し−プ
ロリンベンジルエステル３３．９９ｇ　（８６，６ミリ
モル）を４規定塩化水素／ジオキサン３００ｍ　ｌに溶
解し、室温で１時間攪拌した後、溶液にジエチルエーテ
ル５００ｍ　ｌおよびｎ−ヘキサンを加えることにより
、Ｌ−セリル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩２
８．０３ｇ　（９８，４％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２コ Ｒｆ＝０．７３ Ｌ−セリル−し−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．
６４ｇ　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解
し、−３０℃にてトリエチルアミン１．１１ｇ　（１１
ミリモル）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロライド
０．８６ｇ　（５ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１溶
液を滴下した。０℃以下で１時間、さらに室温で５時間
攪拌した後、塩化メチレン６０ｍ　ｌを加え、順次、５
％重曹水１００ｍ１（２回）、１規定塩酸１００ｍ１　
（２回）および水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することにより
、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリル−し−プロリン
ベンジルエステル１．９６ｇ（９０，６％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エテル：ｎ−ヘキサン＝１：１コＲｆ＝０
．１４ Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−セリル−し−プロリンベ
ンジルエステル１．９６ｇ　（４，５ミリモル）をメタ
ノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．４２
ｇ（’５ミリモル）の水５ｍｌ溶液を加えた後、５％パ
ラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触媒を濾
別後、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を水２０ｍ
１に溶解し、１規定塩酸１０ｍ１を加え、さらに溶液を
減圧乾固することにより白色の残渣を得た。これを酢酸
エチル１００ｍｌ中に分散し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して白色の固体を得、
これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶することに
より、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−セリル−Ｌ−プロ
リン１．３１ｇ　（６６，９％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重Ｄ　Ｍ　ＳＯ
，ＴｒＶＩＳ内部標準］ １．６５〜２．２０　ｐｐｍ　（ｍ、　４　Ｈ）　、２
．９５〜３．７５ｐｐ”　（ｍ、　２　Ｈ）　、３．５
３　ｐｐｍ　（ｄ　ｔ　２　Ｈ）、３．８３〜４．２５
　ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、４．９７　ｐｐｍ（ｂ
ｒ、　２Ｈ）　、６．９０〜７．２２　ｐｐｍ　（ｍ、
　Ｉ　Ｈ）７．２５〜７．５１　ｐｐｍ　（ｍ、　３　
Ｈ）　、７．６３〜７．８３ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：１
０：　１　：　１］ Ｒｆ＝０．６７ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３４３ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−ベンジルーＬ−
グルタミン酸３４．７５ｇ　（１０３ミリモル）、Ｌ−
プロリンベンジルエステル塩酸塩２４．９０ｇ　（１０
３ミリモル）およびＨＯＢ　Ｔ　１３．９２ｇ　（１０
３ミリモル）を塩化メチレン４００ｍ　ｌに溶解し、−
３０’Ｃにてトリエチルアミン１０．４２：（１０３ミ
リモル）および〜ＶＳＣ塩酸塩１９．７５ｇ　（１０３
ミリモル）を加えた。

０°Ｃ以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌した後、溶
液を順次、５％重曹水４００ｍ１（２回）、５％クエン
酸氷水４００１（２回）および水４００ｍ　ｌで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去することにより、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリンベンジル
エステル５１．６７ｇ　（９８，５％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２　：　１］Ｒｆ
＝０．８２ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−ベンジルーＬ−
グルタミルーＬ−プロリンベンジルエステル４９．８４
ｇ　（９５ミリモル）を４規定塩化水素／ジオキサン３
００ｍ　ｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。

溶媒を減圧下に留去して得た残渣を熱イソプロパツール
ｌｏｏｍｌに溶解し、石油エーテルを加°えて結晶化す
ることにより、γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩３６．８４ｇ　（８４，
１％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝＝４：
　１　：　１　：２］ Ｒｆ＝０．７９ γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩２．３０ｇ　（５ミリモル）を塩化メチ
レン３０ｍ１に溶解し、−３０℃にてトリエチルアミン
１．１１ｇ’（１１ミリモル）を加えた後、ベンゼンス
ルホニルクロライドＯ，１３６ｇ　（５ミリモル）の塩
化メチレンｌ０ｍ１溶液を滴下し・た。０℃以下で１時
間、さらに室温で５時間攪拌した後、塩化メチレン６０
ｍ１を加え、順次、５％重曹水１００ｍ１（２回）、１
規定塩Ｈｌｏｏｍｌ　（２回）および水１００ｍ１で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去することにより、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−
ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリンベンジルエス
テル２．６１ｇ　（９２，４％）を得た。

ＴＬ’Ｃ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝
０．５８ Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−ベンジルーＬ−グルタミ
ルーＬ−プロリンベンジルエステル２．６１ｇ　（４，
６ミリモル）をメタノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素
ナトリウム０．８４ｇ　（１０ミリモル）の水５ｍｌ懸
濁液を加えた後、５％パラジウム炭素を触媒に、４時間
水素を通じた。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去して
得られた残渣を水３０ｍ１に溶解し、ジエチルエーテル
３０ｍ１で２回洗浄した。水層に１規定塩酸１５＋ｎｌ
を加え、さらに溶液を減圧乾固することにより白色の残
渣を得た。これを酢酸エチル／メタノール（１：　１）
　　１００ｍ１中に分散しｌ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して白色の固体を得、
これをメタノール／酢酸エチル／石油エーテルから再結
晶することにより、Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−グル
タミル−し−プロリン１．３６ｇ　（７６，５％）を得
た。

ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム＋重Ｄ　ｒｖｉ　
ＳＯ１ＴＭＳ内部標準］ １．３５〜２．０８　ｐｐｍ　（ｍ、　６　Ｈ）　、２
．１２〜２．４３ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、３．１
３〜４．１８　ｐｐｍ　（ｍ。

４　Ｈ）　、７．２５〜７．８０　ｐｐｍ　（ｍ、　５
　Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１
０：１０：　１　：　１］ Ｒｆ：０．６８ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ＝３８５ （ａ）　　Ｎα−べゝゼゝ　ルハニルー　ε−ベ゛ジル
　”シ　ルボニルーＬ＋ジンジシ　ロムＮε−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジン８．４１ｇ　（３０ミリ
モル）を１規定水酸化ナトリウム水３０ｍ１に溶解し、
水冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水でｐＨを１０〜
１１に保ちつつ、ベンゼンスルホニルクロライド５．３
０ｇ　（３０ミリモル）のジオキサン１０ｍｌ溶液を一
滴下した。室温でさら゛に１時間半攪拌した後、不溶物
を濾別し、濾液をジエチルエーテル１００ｍ１で２回洗
浄した。水層に酢酸エチル１５０ｍ１を加え、激しく攪
拌しつつ１規定塩酸でｐ）ｌを１．５に調整した後、酢
酸エチル層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去して得た油状残渣をアセトニトリル
２００ｍ　ｌに溶解し、攪拌下にジシクロヘキシルアミ
ン５．４３ｇ（３０ミリモル）を加えることにより、Ｎ
α−ペンセンスルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−リジンジシクロヘキシルアミン塩１３．２１
ｇ（７３，２％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸＝２０：１０
：１］ Ｒｆ＝０．３９ Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジンジシクロヘキシルアミン３．０１ｇ
　（５ミリモル）、プロリンベンジルエステル塩酸塩１
．２１ｇ　（５ミリモル）およびＨＯＢＴ　Ｏ，６８ｇ
　　（５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
−３０℃にてＷＳＣ塩酸塩０．９６ｇ　（５ミリモル）
を加えた。０°Ｃ以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌
した後、溶液に塩化メチレン７０ｍ１を加え、順次、５
％重曹水１００ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水１００
１（２回）および水１００ｍ１で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで溶液を乾燥した後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより、Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−し−リジル−し−プロリンベン
ジルエステル１．６８ｇ（５５，３％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０
．３Ｏ Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジル−し−プロリンベンジルエステル１
．６８ｇ　（２，８ミリモル）をメタノール４０■１に
溶解し、５％パラジウム炭素を触媒に、６時間水素を通
じた。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去して得られた
残渣を水２５ｍ１に溶解し、ジエチルエーテル２５ｍ　
ｌで３回洗浄した後、水層を凍結乾燥することにより、
Ｎα−ベンゼンスルホニル−し−リジル−し−プロリン
０．２１ｇ　（１９，８％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準コ１．０５
〜２．２０　ｐｐｍ　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　、２．７０〜
３．．ｌＯｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、３．１７〜３
．６９　ｐｐｍ　（ｍ。

３　Ｈ）　、３．８５〜４．１０　ｐｐ＋ｎ　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ）、７．６７〜７．８５　ｐｐｍ　（ｍ、　５　
Ｈ）ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０
：１０：　　１　　：　　１］ Ｒｆ昌ｏ、ｉｓ 質量スペクトル　［ＦＡＢモード］ Ｍ　＋　Ｈ＝　３８４ Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン４．４２
ｇ　（１６ミリモル）を１規定水酸化ナトリウム水１６
ｍ１に溶解し、水冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水
でｐＨを１０〜１１に保ちつつ、０−ニトロベンゼンス
ルホニルクロライド３．５０ｇ　（１６ミリモル）ノリ
オキサン１０ｍ１溶液を滴下した。室温でさらに２時間
半攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテ
ル１００ｍ　ｌで２回洗浄した。水層に酢酸エチル　１
５０ｍ１を加え、激しく攪拌しっつ１規定塩酸でｐＨを
１．０に調整した後、酢酸エチル層を分離し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得た油
状残渣をエーテル５０ｍ１に溶解し、攪拌下にジシクロ
ヘキシルアミン２．９９ｇ（１７ミリモル）を加えるこ
とにより、Ｎα−０−アミノベンゼンスルホニル−Ｎε
−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンジシクロヘキ
シルアミン塩８．５２ｇ　（８３，４％）を得た。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２］ Ｒｆ＝０．７５゜ Ｎα−０−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎε−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジンジシクロヘキシルアミン
塩６．４６ｇ　（１０ミリモル）、プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩２．４１ｇ　（１０ミリモル）およびＨＯ
Ｂ　Ｔ　１．３５ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン
３０ｍ１に溶解し、−３０℃にてＷＳＣ塩酸塩１．９７
ｇ（１０ミリモル）を加えた。０℃以下で２時間、さら
に室温で一夜攪拌した後、溶液に塩化メチレン７０ｍ１
を加え、順次、５％重曹水１００ｍ１（２回）、５％ク
エン酸氷水１００１（２回）および水１００ｍ１で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで溶液を乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去することにより、Ｎα−〇−ニトロベン
ゼンスルホニルーＮε−ベンジルオキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリンベンジルエステル５．８２ｇ　
（８９，２％）を得た。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝５：１］Ｒｆ＝０
．９Ｏ Ｎα−０−ニトロベンゼンスルホニル−Ｎε−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジル−し−プロリンベンジル
エステル５．８２ｇ　（８，９ミリモル）をメタノール
４０ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素を触媒に、６時
間水素を通じた。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去し
て得られた残渣を水２５ｍ１に溶解し、ジエチルエーテ
ル２５ｍ１で３回洗浄した後、水層を凍結乾燥すること
により、Ｎα−０−アミノベンゼンスルホニル−し−リ
ジル−し−プロリン３．２３ｇ　（９０，９％）を得た
。

ＮＭＲスペクトノＩＬ、　　［重水、ＴＳＰ内部標準］
１．２０〜２．２０　ｐｐｍ　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　、２
．５０〜２．６５ｐｐｍ　（ｍ、　２　Ｈ）　、３．１
０〜３．４５　ｐｐｍ　（ｍ。

２　Ｈ）　、３．６０〜３．９０　ｐｐｍ　（ｍ、　２
　Ｈ）　、４゜００〜５．１２　（ｍ、４　Ｈ）　、５
．７７　（Ｓ、　Ｉ　Ｈ）、６．１５〜７．４５　ｐｐ
ｍ　（ｍ、　４Ｈ）ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビ
リジン：水＝４：１：１：２］ Ｒｆ＝０．５２ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋Ｈ＝３９９ 放 ２−アミノイソ酪酸５．１６ｇ　（５０ミリモル）を２
規定水酸化ナトリウム水２５ｍ１に溶解し、水冷攪拌下
、２規定水酸化ナトリウム水でｐＨを１０〜１１に保ち
つつ、ベンゼンスルホニルクロライド８．８３ｇ（５０
ミリモル）のジオキサン１０ｍｌ溶液を滴下した。

室温でさらに１時間半攪拌した後、溶液をジエチルエー
テル１００ｍ１で２回洗浄した。水層に塩化メチレン１
５０ｍ１を加え、激しく攪拌しつつ６規定塩酸てｐＨを
１．５に調整した後、塩化メチレン層を分離し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得た
残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶することに
より、２−ベンゼンスルホニルアミノイソ酪酸７．３１
ｇ　（６０，０％）を得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸＝２０：１０
：１１ Ｒｆ＝０．６３ ２−ベンゼンスルホニルアミノイソ酪酸１．２２ｇ（５
ミリモル）、プロリンベンジルエステル塩酸塩１．２１
ｇ　（５ミリモル）およびＨＯＢ　Ｔ　Ｏ，６８ｇ（５
ミリモル）を塩化メチレン３０■１に溶解し、−３０℃
にてトリエチルアミン０．５１ｇ　（５ミリモル）およ
びＷＳＣ塩酸塩０．９６ｇ　（５ミリモル）を加えた。

０℃以下で２時間、さらに室温で一夜攪拌した後、溶液
に塩化メチレン７０ｍ１を加え、順次、５％重曹水１０
０ｍ１（２回）、５％クエン酸氷水１００１（２回）お
よび水１０６ｍ１で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
溶液を乾燥した後、溶媒を減圧下に留去することにより
、２−ベンゼンスルホニルアミノイソブチリル−し−プ
ロリンベンジルエステル１．７６ｇ　（８１，８％）を
得た。

ＴＬＣ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　：　１１Ｒｆ
＝０．３４ ２−ベンゼンスルホニルアミノイソブチリル−し−プロ
リンベンジルエステル１．７６ｇ　（４，１ミリモル）
をメタノール４０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０
．４２ｇ　（５ミリモル）の水５ｍｌ溶液を加えた後、
５％パラジウム炭素を触媒に、３時間水素を通じた。触
媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を水
３０ｍ１に溶解し、ジエチルエーテル３０ｍ１で２回洗
浄した後、１規定塩酸１０ｍ１を加え、さらに溶液を減
圧乾固した。残渣を塩化メチレン５０ｍ１中に分散し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去して油状の残渣０．９３ｇを得、これを炭酸水素ナト
リウム０．２３ｇの水２０ｍ１溶液に溶解し、凍結乾燥
して白色の固体を得た。これをメタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶することにより、２−ベンゼンスルホ
ニルアミノイソブチリル−し−プロリンナトリウム塩０
．５９ｇ　（３９，８％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準］１．２２
　ｐｐｍ（ｓ、　３Ｈ）　、１．４１　ｐｐｍ（ｓ、　
３Ｈ）、［１，１４ｐｐｍおよび１．３３　ｐｐｍに異
性体（２２％）のピークコ、１．５８〜２．２５　Ｐｐ
ｍ　（ｍ１４Ｈ）　、３．１０〜４．２０　ｐｐｍ　（
ｍ、　３Ｈ）、７．３５〜７．６１　ｐｐｍ　（ｍ、　
３　Ｈ）　、７．６１〜７．８５ｐｐ＋ｎ　（ｍ　、　
２　Ｈ） ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝ｔｏ：　
１０：　１　：　１コ Ｒｆ＝０．７２ 質量スペクトル　［ＦＡＢモートコ Ｍ＋　Ｈ＝３６３　　、Ｍ＋Ｎａ＝３８５実施例２２　
　前記に従って製造し・たジペプチド誘導体について降
圧活性を測定した。

供試動物として、充分順化飼盲し高血圧が確認されてい
るＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）（雄性、体重４００
〜４４０ｇ）を５匹使用し・た。

血圧測定装置として、米国ナルコ社製「プログラムドエ
レクトロスフィグモマノメーター、ビーイー３００Ｊ　
　（Ｎａｒｃｏ　Ｃｏ、　　“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　
Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｓｐｈｙ３ｍｏｍａｎｏｍｅｔｅｒ　
ＰＥ−３００”）を使用し１１非観血的に血圧を測定し
た。

試料（０，０５ｍｍｏｌ／ｋｇ）の水溶液を経口ゾンデ
にて胃内に１回強制投与した。対照として同じ動物に脱
イオン水を投与した。

結果は次表に示した。

以上の結果から、前記ジペプチド誘導体が降圧活性を有
し、降圧剤として使用できることが理解される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジペプチド誘導体。式中、 Ｒ＾１は、置換基を有し、または有しないアルキル基、
   アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾２は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾３は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾４は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾５は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
   換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
   キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
   アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
   シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
   シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
   をそれぞれ表わす。 Ｒ＾２とＲ＾３は、一緒になって結合して、アルキレン
   橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
   するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
   いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ＾３とＲ＾４についても同様のアルキレン橋を形成し
   得る。 但し、Ｒ＾１が５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレ
   ニル基である場合、 Ｒ＾１が４−メチルフェニル基であってかつ、▲数式、
   化学式、表等があります▼ で表わされる残基がＬ−ピログルタミン酸残基かまたは
   Ｌ−グルタミン残基である場合、 Ｒ＾１がフェニル基、１−ナフタレニル基、ｄ−１０−
   カンファリル基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロ
   フェニル基、２，４，６，−トリメチルフェニル基のい
   ずれかであり、かつ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる残基がＬ−アラニン残基であり、かつＲ＾
   ５がエチルアミノ基、フェニルアミノ基、シクロヘキシ
   ルアミノ基のいずれかである場合、を除く。 （２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である特
   許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。（３）塩
   の形態にある特許請求の範囲第１項乃至第２項の何れか
   記載のジペプチド誘導体。 （４）一般式中、Ｒ＾１が置換基を有し、または有しな
   い炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２のア
   ラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾２が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾３が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾４が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基である特
   許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。 （５）Ｒ＾３を表わすアルキル基、アラルキル基あるい
   はアリール基が置換基を有する場合の置換基が、水酸基
   、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニ
   ジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、メルカプト基
   および低級アルキルチオ基よりなる群より選択された有
   機基である特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導
   体。 （６）Ｒ＾２とＲ＾３において置換基を有するアルキレ
   ン基を形成する場合の置換基が、水酸基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキル基、オキソ基、縮合アリール基、縮
   合脂環基よりなる群より選択された有機基である特許請
   求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。 （７）Ｒ＾１がメチル基、トリフルオロメチル基、エチ
   ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
   、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、アントリル基、トリル基、メシ
   チル基、ビフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フ
   ェニルプロピル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ
   ベンジル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンジ
   ル基、アミノフェニル基、アミノベンジル基、ニトロフ
   ェニル基、ニトロベンジル基、フルオロフェニル基、フ
   ルオロベンジル基、ペンタフルオロフェニル基、クロロ
   フェニル基、クロロベンジル基、ブロモフェニル基、ブ
   ロモベンジル基、ヨードフェニル基、ヨードベンジル基
   、アセトアミドフェニル基、ベンジロキシベンジル基、
   メルカプトフェニル基、メルカプトベンジル基、ヒドロ
   キシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル
   基、カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、カル
   バモイルエチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基
   、アミノブチル基、グアニジノプロピル基、イミダゾリ
   ルメチル基、インドリルメチル基、メルカプトメチル基
   、メルカプトエチル基、ベンジルチオメチル基、メチル
   チオエチル基、およびジメチルスルホニオエチル基、シ
   クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
   シクロヘキシル基、よりなる群より選択された有機基を
   、Ｒ＾２が水素原子および炭素数１〜５の低級アルキル
   基を、 Ｒ＾３が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
   ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル
   基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、ニトロ
   ベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨ
   ードベンジル基、ベンジロキシベンジル基、ヒドロキシ
   メチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、
   カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモ
   イルエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、グ
   アニジノプロピル基、イミダゾリルメチル基、インドリ
   ルメチル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基
   、ベンジルチオメチル基、メチルチオエチル基、および
   ジメチルスルホニオエチル基、よりなる群より選択され
   た有機基を、Ｒ＾４が水素原子を、それぞれ表わすもの
   である特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。 （８）Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって結合する場合、結
   合した構造が次のいずれかを表わすことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ （９）構成アミノ酸がすべてＬ−体である特許請求の範
   囲第１項記載のジペプチド誘導体。 （１０）塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
   、カルシウム塩、バリウム塩、アンモニウム塩、ジシク
   ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、
   プロカイン塩、ピリミジン塩および塩基性アミノ酸塩よ
   りなる群より選択された塩である特許請求の範囲第３項
   記載のジペプチド誘導体。 （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジペプチド誘導体を含有する降圧剤。 式中、 Ｒ＾１は、置換基を有し、または有しないアルキル基、
   アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾２は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾３は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾４は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾５は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
   換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
   キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
   アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
   シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
   シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
   をそれぞれ表わす。 Ｒ＾２とＲ＾３は、一緒になって結合して、アルキレン
   橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
   するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
   いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、Ｒ＾３と
   Ｒ＾４についても同様のアルキレン橋を形成し得る。 但し、Ｒ＾１が５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレ
   ニル基である場合、 Ｒ＾１が４−メチルフェニル基であってかつ、▲数式、
   化学式、表等があります▼ で表わされる残基がＬ−ピログルタミン酸残基かまたは
   Ｌ−グルタミン残基である場合、 Ｒ＾１がフェニル基、１−ナフタレニル基、ｄ−１０−
   カンファリル基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロ
   フェニル基、２，４，６，−トリメチルフェニル基のい
   ずれかであり、かつ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる残基がＬ−アラニン残基であり、かつＲ＾
   ５がエチルアミノ基、フェニルアミノ基、シクロヘキシ
   ルアミノ基のいずれかである場合を除く。 （１２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である
   特許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。 （１３）ジペプチド誘導体が医薬的に許容し得る塩の形
   態にある特許請求の範囲第１１項乃至第１２項の何れか
   記載の降圧剤。 （１４）ジペプチド誘導体を利尿剤とともに含有する特
   許請求の範囲第１１項乃至第１３項の何れか記載の降圧
   剤。