JPH0762029B2 - メルカプトシクロアルキルカルボニルおよびメルカプトアリールカルボニルジペプチド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はメルカプトシクロアルキルカルボニルおよびメ
ルカプトアリールカルボニルジペプチド類、更に詳しく
は、式： ［式中、Ａはシクロアルキル環またはフェニル環、およ
び は各種のジペプチド基である］ で示される新規化合物に関する。これらの化合物はアン
ギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、またその末端ア
ミン酸に基づきエンケファリナーゼ（enkephalinase）
抑制活性をも有しうる。

従来技術 オンデッティらのU.K.特許第2045771号に、式： （R₁は水素、アルカノイル、ベンゾイル、または対称ジ
スルフィドを形成する基、R₂は水素、アルキルまたはフ
ェニルアルキル、ｎは０または１、およびA₁とA₂はそれ
ぞれ、ペプチド結合を介して結合したα−イミノ酸また
はα−アミノ酸残基である） のメルカプトアシルジペプチド類が開示されている。こ
れらの化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有
する。

サワヤマらのU.S.特許第4248883号には、式： （R₂は水素または低級アルキル、R₃は水素、フェニル、
低級アルキル、または置換（低級）アルキル、またはR₂
とR₃は共に合して複数環式環を構成する基である） の１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プ
ロリルアミノ酸誘導体が開示されている。これらの化合
物はアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有する旨記載
されている。

ゴードンらのU.S.特許出願第442681号（1982年11月18日
出願）には、各種のカルボキシおよび置換カルボキシシ
クロアルキルカルボニルジペプチド類が開示されてい
る。これらの化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制活
性、およびその末端α−アミノ酸に基づきエンケファリ
ナーゼ抑制活性をも有する旨記載されている。

ウェラーらのU.S.特許出願第446923号（1982年12月６日
出願）には、各種のカルボキシおよび置換カルボキシア
リールカルボニルジペプチド類が開示されている。これ
らの化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制活性、およ
びその末端α−アミノ酸に基づきエンケファリナーゼ抑
制活性をも有する旨記載されている。

発明の構成と効果 本発明は下記式［Ｉ］で示されるメルカプトシクロアル
キルカルボニルおよびメルカプトアリールカルボニルジ
ペプチド化合物およびこれらの塩類に関係する。

［式中、Ａは Ｚは炭素数３〜10のシクロアルキル環を構成する基； Ｘは R₇は水素； R₁₄は水素； R₄は水素； R₅は低級アルキル； Ｒは水素； R₁は低級アルキルまたは R₂は水素または R₃は低級アルキル； R₆は水素、低級アルキルまたはアルカリ金属塩イオン；
および ｑは０を表わす］ 本発明は、その最も広い観点において、前記メルカプト
シクロアルキルカルボニルおよびメルカプトアリールカ
ルボニルジペプチド化合物［Ｉ］、この化合物を含む組
成物、この化合物を薬剤成分として使用する方法に関連
する。

式［Ｉ］中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７を越えない
直鎖もしくは分枝基を包含し、特に炭素数４を越えない
低級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最も好
ましい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキルチ
オは酸素または硫黄に結合した前記のような低級アルキ
ルを包含する。シクロアルキルは炭素数３〜10の飽和環
式基を包含し、このうちシクロペンチル、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチルが最も好ましい。

Ａが式： のシクロアキル環、およびR₂が水素である本発明化合物
［Ｉ］は、式： （Protはｐ−メトキシベンジルなどの保護基である） の保護されたメルカプトシクロアルキルカルボン酸を、
式： （Ｘの定義中のR₆はｔ−ブチル、トリメチルシリルエチ
ル、ベンズヒドリルまたはｐ−メトキシベンジルなどの
酸開裂性保護基である） のジペプチドエステルとカップリングすることにより、
製造することができる。このカップリング反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存
在下で、あるいは酸化合物［II］をその混合無水物、対
称無水物、酸ハライド、活性エステルに変換して、ある
いはウッドワード試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ1,2−ジヒドロキノリン等を使用して行うの
が好ましい。アシル化法については、ホウベン−ヴェイ
ル著「Method en der Organischen Chemie」（Vol.XV、
パートII、１頁以下、1974年）を参照。

得られる式： の保護された化合物を、トリフルオロ酢酸およびアニソ
ールで処理してR₆エステル基を除去し、トリフルオロ酢
酸第二水銀で処理してＰ−メトキシベンジル硫黄保護基
を除去して、R₂およびR₆が水素であるメルカプタン生成
物［Ｉ］を得る。

Ａが上記式のシクロアルキル環、R₂が である 本発明化合物［Ｉ］は、対応する式［Ｉ］のメルカプタ
ンを式： （ハロはClまたはBrである） の酸ハライドでアシル化することにより製造することが
できる。

またＡが上記式のシクロアルキル環、R₂が である本発明化合物［Ｉ］は、式： のアシルメルカプトシクロアルキルカルボン酸を上記式
［III］のジペプチドエステルとカップリングすること
により製造することができる。トリフルオロ酢酸および
アニソールで処理してR₆エステル基を除去し、R₂が R₆が水素であるアシルメルカプト生成物［Ｉ］を得る。

Ａが上記式のシクロアルキル環、R₂が水素である本発明
化合物［Ｉ］は、R₂が である対応化合物［Ｉ］をオンデッティらのU.S.特許第
4105776号に記載の如く、アンモニアまたは水酸化ナト
リウムで処理することにより製造することができる。

式［II］の保護されたメルカプトシクロアルキルカルボ
ン酸は、式： のシクロアルキレンカルボン酸を式： HS−Prot ［XI］ のメルカプタンと反応させることにより製造することが
できる。

式［VI］のアシルメルカプトシクロアルキルカルボン酸
は、式［II］のカルボン酸を脱保護した後式［Ｖ］のア
シルハライドでアシル化することにより製造することが
できる。別法として、式［VII］のシクロアルキレンカ
ルボン酸を式： のメルカプタンを反応させることができる。

Ａが のアリール環、R₂が水素である本発明化合物［Ｉ］は、
以下の手順で製造することができる。式： のジスルフィドアリールカルボン酸を、式［III］のジ
ペプチドエステルとカップリングして、アリールカルボ
ニルジスルフィドエステル生成物を得る。R₆エステル基
を除去して、対応するジスルフィド酸生成物を得る。こ
のカップリング反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカップリング剤の存在下で、あるいは酸化合物
［XIII］を活性化形体に変換して行うのが好ましい。

次いでアリールカルボニルジスルフィド化合物を、塩化
水素酸の存在下亜鉛で処理して対応するメルカプタン生
成物を得る。このメルカプタン生成物を式［Ｖ］のアシ
ルハライドでアシル化を行い、アシルメルカプトアリー
ルカルボニルジペプチド［Ｉ］を得る。

式［III］のジペプチド類は文献に記載されている。

かかるジペプチド類は、式： （Ｎ−保護基はベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル） のＮ−保護アミノ酸を、式： Ｈ−Ｘ ［XVIII］ のイミノまたはアミノ酸エステルと反応させることによ
り得ることができる。次にＮ−保護基を除去して式［II
I］の中間体を得る。

式［Ｉ］の構造中、メルカプトシクロアルキルカルボニ
ルおよびメルカプトアリールカルボニル部分に関する好
ましい化合物［Ｉ］を以下に列挙する。

Ｚが炭素数４〜７のシクロアルキル環を構成する基； R₂が水素または 特に水素 である化合物［Ｉ］。

R₆が水素である本発明化合物［Ｉ］は種々の無機または
有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬理学的に
許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単離
または精製するのに有用である。このような薬理学的に
許容させる塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチウ
ムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウムまたはマグ
ネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニ
ン、リシンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を
包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望のイ
オンの供給塩基当量を、塩沈澱性媒体中で反応させる
か、または水性媒体中で反応させて凍結乾燥することに
より、得ることができる。

同様に遊離アミノ基を有する本発明化合物［Ｉ］は、種
々の無機酸または有機酸との塩を形成する。かかる塩も
上記同様に非毒性であって薬理学的に許容される塩が好
ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または精
製するのに有用である。このような薬理学的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、マレイン酸な
どとの塩を包含する。この塩は生成物と当量の酸を、塩
沈澱性媒体中で反応させることによりえることができ
る。

R₁が水素以外である本発明化合物［Ｉ］の分子中、ペプ
チド部分は不斉中心を有する。この中心はＬ−配置にあ
るのが好ましい。Ａが であるとき、メルカプトシクロアルキルカルボニル側鎖
はシス−トランス異性を現わす。

このように本発明化合物［Ｉ］はジアステレオ異性体形
状またはその混合物として存在することができる。前記
製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができ
る。ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生成
物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により
分離することができる。イミノ酸環がモノ置換されてい
る本発明化合物［Ｉ］はシス−トランス異性を現わす。
最終生成物の配置は出発物質［XVIII］中のR₇,R₈および
R₉置換基の配置に依存する。

本発明化合物［Ｉ］およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素レニ
ンの作用によりアンギオテンシンＩを産生する。アンギ
オテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素（ACE）によ
りアンギオテンシンIIに変換する。アンギオテンシンII
は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえば
ヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質として関
連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵
素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシンIIの生
成を減退または阻止することにより、アンギオテンシノ
ーゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテ
ンシンII系に介在する。このように、本発明化合物１種
（または混合物）を含む組成物を投与することにより、
高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン
依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を降下さ
せるため、約0.1〜100mg（好ましくは約１〜50mg）/Kg
（体重）／日の投与量を基準としこれを１日当たり１回
好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適当である。
活性物質は経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋
肉内、静脈内または腹腔内のような非経口的に投与して
もよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。本発明化合物と
利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺
乳類に、１日当たり本発明化合物約30〜600mg、好まし
くは約30〜330mgと利尿剤約15〜300mg、好ましくは約15
〜200mgから成る有効量で投与することができる。本発
明化合物と組み合わせて使用するために計画される利尿
剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、ク
ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよび
これらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸濁液と
して製剤することができる。許容される薬理学的慣行に
適合する単位投与剤型中に本発明化合物［Ｉ］約10〜50
0mgを、生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合する。これら
の組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のような必
要な投与量が投与されるような量とすべきである。

また本発明のＸが である化合物［Ｉ］はエンケファリナーゼ抑制活性を有
し、鎮痛剤として有用である。それ故このような化合物
［Ｉ］またはその薬理学的に許容される塩類の１種ない
し混合物を含有する組成物を投与することにより、哺乳
類の苦痛を軽減することができる。活性化合物約0.1〜1
00mg（好ましくは約１〜50mg）/Kg（体重）／日の投与
量を基準としてこれを１日当たり１回、好ましくは２〜
４回に分けて投与することにより所望の鎮痛活性を現わ
す。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下投
与のような非経口的方法で投与してもよい。

次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。
実施例中、温度単位は℃であり、HP−20は三菱化成社か
ら商業上入手しうる中性ポリスチレン樹脂を指称する。

実施例１ （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノリチウム塩の製造：− ａ）（トランス）−２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］シクロヘキサンカルボン酸 ピペリジン（55ml）中の１−シクロヘキセンカルボン酸
（22.1g、0.175モル）およびｐ−メトキシ−α−トルエ
ンチオール（30.0ml、0.175モル）の溶液を20時間還流
する。得られる溶液を冷却し、濃塩酸で反応を抑え、エ
ーテルで希釈する。混合物を濾過し、濾液を1N−塩酸
（２回）で洗う。エーテル層を濃縮し、残渣をヘキサン
に溶解し、1N−水酸化ナトリウム（２回）で抽出する。
集めた水性層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２回）
で抽出する。抽出物を乾燥（MgSO₄）し、濃縮して44,41
gの２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
シクロヘキサンカルボン酸を透明油状物で得る。NMR分
析により、シス／トランス異性体の混合物が認められ
る。

上記生成物を先の工程の物質（2.7g）とコンバインし、
エーテルに溶解する。この溶液にジシクロヘキシルアミ
ン（33.5ml、0.168モル）を加える。第１収得の結晶を
酢酸エチルより再結晶して、28.9gの（トランス）−２
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−シクロ
ヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を白色固
体で得る。m.p.147〜150℃。

このジシクロヘキシルアミン塩の一部（10.5g、22.8ミ
リモル）を酢酸エチルに溶解し、10％重硫酸カリウムで
洗う。有機層を乾燥し、濃縮して6.4gの（トランス）−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シク
ロヘキサンカルボン酸を結晶固体で得る。NMR分析によ
り全トランスの立体化学が認められる。1Hδ2.40（d,d,
d;J＝10,10,4Hz）および1Hδ2.75（d,d,d;J＝10,10,4H
z）。

ｂ）（トランス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−
Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチル
エステル テトラヒドロフラン（50ml）中の（トランス）−２−
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロヘ
キサンカルボン酸（2.0g、7.1ミリモル）、Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル（1.7
g、7.1ミリモル、）、ジイソプロピルエチルアミン（2.
5ml、14.2ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（0.96g、7.1ミリモル）の混合物を室温で15
時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希
釈し、1N−塩酸、10％重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナト
リウムで洗い、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して白色泡状物
とする。粗組成物をLPS−１にてヘキサン／酢酸エチル
（2:1→1:1）の溶離勾配でクロマトグラフィーに付す。
次いで生成物（Rf＝0.65）をヘキサン／酢酸エチル（4:
1→1:1）の溶離勾配で２回クロマトグラフィーに付す。
各異性体を含む画分をコンバインし、濃縮して0.5gの
（トランス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエス
テル（異性体Ａ、ファスト操作、Rf0.68）、0.28gの
（トランス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステ
ル（異性体Ｂ、スロー操作、Rf0.63）および1.46gの
（トランス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステ
ル（異性体混合物;B/A＝3:2）を得る。

ｃ）（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロ
リン・モノリチウム塩 トリフルオロ酢酸（10ml）中のトランス−１−［Ｎ−
［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロ
ヘキシルカルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・
1,1−ジメチルエチルエステル（異性体混合物;B/A＝3:
2）（0.37g、0.73ミリモル）の溶液を、室温で2.5時間
撹拌する。次いで溶液を氷浴にて冷却し、フラスコに酢
酸第二水銀（0.233g、0.73ミリモル）を加える。得られ
る溶液を０℃で20分間撹拌し、濃縮し、トルエンに溶解
し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでトリチュレート
し、固形塩を集める。

80％酢酸／水中の上記塩の溶液に、硫化水素を30分間吹
込む。得られる混合物をアルゴンでパージし、濾過す
る。濾液を濃縮し、溶離剤として80％酢酸エチル／クロ
ロホルムを用いシリカゲル（Silic AR CC−４）で濾過
する。濾液を濃縮し、これを先の工程の物質（0.05g）
とコンバインする。残渣を1N−水酸化リチウム（0.55m
l）で処理し、AG50WX2イオン交換樹脂（Ｈ型）で中和
し、濾過し、エーテルで洗い、凍結乾燥して0.094gの
（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノリチウム塩を得る。m.p.180〜200°（分解）、▲
［α］²⁵ _D▼＝−68°（ｃ＝１％、メタノール中）。TLC
（シリカゲル、トルエン／酢酸＝4:1）、Rf＝0.24。

元素分析（C₁₅H₂₃N₂O₄SLi・1.75H₂Oとして） 計算値:C49.25、H7.30、N7.66、S8.76、SH9.04 実測値:C49.25、H7.05、N7.40、S8.37、SH8.86 実施例２ （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノリチウム塩（異性体Ａ）の製造：− トリフルオロ酢酸（10ml）中の実施例１（ｂ）の（トラ
ンス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メ
チル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル
（異性体Ａ）（0.5g、0.99ミリモル）の溶液を室温で40
分間撹拌し、０°に冷却する。冷溶液に酢酸第二水銀
（0.32g、0.99ミリモル）を加える。得られる溶液を０
℃で15分間撹拌し、濃縮する。残渣をエーテルでトリチ
ュレートし、塩を集める。

酢酸中の上記塩の溶液に、硫化水素を30分間吹込む。得
られる溶液を、溶離剤として80％酢酸エチル／クロロホ
ルムを用いシリカゲル（Silic AR CC−４）で濾過す
る。濾液を濃縮し、1N−水酸化リチウムで処理し、水で
希釈する。溶液をAG50WX2イオン交換樹脂（H⁺型）でpH6
に中和し、濾過し、凍結乾燥して0.11gの（トランス）
−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カル
ボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・モノリチウ
ム塩（異性体Ａ）を得る。m.p.200〜206°（分解）、
［α］_D＝−54°（ｃ＝0.8％、メタノール中）。TLC
（シリカゲル、トルエン／酢酸＝4:1）,Rf＝0.24。

元素分析（（C₁₅H₂₃N₂O₄SLi・1.5H₂Oとして） 計算値:C49.85、H7.25、N7.75、S8.87、SH9.15 実測値:C50.09、H7.24、N7.51、S8.58、SH9.26 実施例３ （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノリチウム塩（異性体Ｂ）の製造：− トリフルオロ酢酸（10ml）中の実施例１（ｂ）の（トラ
ンス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メ
チル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｌ−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル
（異性体Ｂ）（0.54g、1.07ミリモル）の溶液を室温で
1.5時間撹拌し、０°に冷却する。冷溶液に酢酸第二水
銀（0.34g、1.07ミリモル）を加える。得られる溶液を3
0分間撹拌し、濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレ
ートし、固形塩を濾取する。

酢酸中の上記塩の溶液に、硫化水素を室温で30分間吹込
む。得られる混合物を濾過し、濃縮する。生成物をシリ
カゲル（Silic AR CC−４）にて20→100％酢酸エチル／
クロロホルムの溶離勾配でクトマトグラフィーに付す。
所望の画分を集め、濃縮する。残渣を0.1M炭酸リチウム
（3ml）で処理し、水で希釈し、エーテルで洗う。水溶
液を凍結乾燥して0.26gの（トランス）−１−［Ｎ−
［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ
−アラニル］−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩（異性体
Ｂ）を得る。m.p.177°（分解）、▲［α］²⁵ _D▼＝−10
4°（ｃ＝1.0％、メタノール中）。TLC（シリカゲル、
トルエン／酢酸＝4:1）,Rf＝0.24。

元素分析（C₁₅H₂₃N₂O₄SLi・1.16H₂Oとして） 計算値:C50.72、H7.09、N7.89、S9.03、SH9.31 実測値:C50.72、H7.05、N7.81、S8.91、SH9.29 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンの製
造：− ａ）２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
シクロヘキサンカルボン酸 ピペリジン（6.5ml）中の１−シクロヘキセンカルボン
酸（2.75g、25ミリモル）およびｐ−メトキシ−α−ト
ルエンチオール（3.62ml、26ミリモル）の溶液を窒素で
フラッシュし、還流（乾燥チユーブ）下で12時間加熱す
る。次いで混合物を濃塩酸で酸性化（pH約３）し、酢酸
エチル（100ml）に注ぎ、セライトで濾過する。エーテ
ル溶液を、それぞれ40mlの0.5N−塩酸、水、飽和重炭酸
ナトリウムおよび５％水酸化カリウム（２回）で洗う。
塩基性抽出物を集め、エチルエーテル（40ml）で洗い、
濃塩酸でpH1に酸性化し、再度酢酸エチル（30ml×３）
で抽出する。これらの有機抽出物を塩水で洗い、乾燥
（Na₂SO₄）し、減圧濃縮して淡黄色油状物（5.32g）と
する。この油状物を300gのシリカゲル（230〜400メッシ
ュ、E.メルク）のカラムに適用し、シクロヘキサン／酢
酸（9:1）で溶離する。画分＃33〜51（各30ml）をプー
ルし、濃縮して4.63gの２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色
透明油状物で得る。TLCにより、この物質はシス／トラ
ンス（約2:3）の異性体混合物であることがわかる。

ｂ）Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメ
チルエチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩 95％エタノール325ml）中のＮ−［Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル（20g、42.68
ミリモル）の氷冷溶液に、ｐ−トリエンスルホン酸（8.
12g、42.7ミリモル）を加える。反応容器をアルゴンで
パージし、10％パラジウム／炭素触媒（2.0g）を加え
る。混合物を１気圧の水素下に置き、20時間撹拌する。
触媒を濾去し、濾液を濃縮して粘着性白色固体を生成
し、これをエチルエーテルでトリチュレートし、減圧乾
燥して18.75gのＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・
1,1−ジメチルエチルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩を得る。m.p.157〜159.5°（145°で軟化）。

ｃ）Ｎ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエス
テル テトラヒドロフラン（30ml）中のＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル・ｐ−
トルエンスルホン酸塩（2.53g、5.0ミリモル）、上記
（ａ）の２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］シクロヘキサンカルボン酸（1.40g、5.0ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.68
g、５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（1.74ml、10ミリモル）の氷冷溶液に窒素下、テトラヒ
ドロフラン（10ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（1.03g、５ミリモル）の溶液を10分にわたって滴下
する。混合物を一夜撹拌し、室温に温め、次いでエチル
エーテル（30ml）で希釈する。ジシクロヘキシルウレア
を濾去し、残渣を減圧濃縮する。油状残渣を酢酸エチル
（100ml）に溶かし、それぞれ30mlの10％重硫酸カリウ
ム（２回）、飽和重炭酸ナトリウムおよび50％塩水で洗
い、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧濃縮してオフホワイト泡状
物とする。180gのシリカゲル（230〜400メッシュ、E.メ
ルク）にてヘキサン／アセトン（7:2）で溶離するクロ
マトグラフィーを行い、白色泡状物を得、これをヘキサ
ンより再結晶して、2.22gのＮ−［Ｎ−［［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1
−ジメチルエチルエステルを白色固体で得る。m.p.69.5
〜87°。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン 上記（ｃ）のＮ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエ
チルエステル（1.79g、3.0ミリモル）に、予め冷やした
（０℃）アニソール（0.76ml）含有トリフルオロ酢酸
（6ml）を少量づつ加える。全ての物質が溶解するま
で、混合物を撹拌し、冷（５°）トリフルオロメタンス
ルホン酸（2.12ml、８当量）を加える。濃赤色溶液を冷
状態で１時間撹拌し、次いでトルエン（10ml）を加え、
トリフルオロ酢酸を減圧除去する。残渣をトルエン（40
ml）で希釈し、60mlの氷水に注意深く注ぐ。混合物を振
盪し、生成する沈澱物を濾過する。有機層を分離し、別
途水（40ml）と共に振盪し、再度濾過する。集めた固体
を五酸化りん上で一夜乾燥し、明ピンク色の粉末を得、
これを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して0.77gのＮ
−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロキシル）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンを白色固
体で得る。m.p.168〜176°。TLC（シリカゲル、ベンゼ
ン／酢酸＝9:1）,Rf＝0.30,0.34。

元素分析（C₂₂H₃₂N₂O₄Sとして） 計算値:C62.93、H7.67、N6.66、S7.62、SH100％ 実測値:C62.58、H7.63、N6.59、S7.49、SH101％ 実施例５ Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロペンチル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（ペア
Ａ）の製造：− ａ）２−［［（メトキシフェニル）メチル］チオ］シク
ロペンタンカルボン酸 ピペリジン（3.9ml）中の１−シクロペンテンカルボン
酸（1.68g、15ミリモル）およびｐ−メトキシ−α−ト
ルエンチオール（2.17ml、15.6ミリモル）の溶液をアル
ゴンでフラッシュし、還流（乾燥チユーブ）下で12時間
加熱する。次いで混合物をエチルエーテル（100ml）
と、1N−塩酸（40ml×３）間に分配する。有機相を活性
体（約0.5g）と共に撹拌し、乾燥（MgSO₄）し、セライ
トで濾過し、減圧濃縮してオレンジ−黄色油状物とす
る。この油状物をシクロヘキサン／ヘキサンより連続し
て３回再結晶し、1.75gの２−［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チオ］シクロペンタンカルボン酸を黄褐
色粒状固体で得る。m.p.63〜66°。TLC（シリカゲル、
シクロヘキサン／酢酸＝8:1）,Rf＝0.23。

ｂ）Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメ
チルエチルエステル塩酸塩 95％エタノール（1.5l）中のＮ−［Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル（93.72g、20
0.0ミリモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素（6.0
g）触媒を用いて大気圧の水素下で水素添加する。一夜
撹拌後、混合物をセライトで濾過し、約1/2容に濃縮
し、再度濾過し、濃縮して粘稠黄色油状物とする。この
油状物をヘキサン（1.2l）に溶かし、激しく撹拌しなが
ら200mlの1N−塩化水素／エーテルで処理する。得られ
るどろどろとした白色懸濁液をヘキサン（１）で希釈
し、濾過し、更にヘキサンで洗う。五酸化リン上で一夜
減圧乾燥して、71.80gのＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシン・1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩を白色固
体でえる。m.p.152.5〜154°（泡立つ）。

ｃ）Ｎ−［Ｎ［［［（４−メトキシフェニル）メチル］
チオ］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン（30ml）中のＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩
（2.04g、5.0ミリモル）、２−［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チオ］シクロペンタンカルボン酸（1.46
g、5.48ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.74g、5.5ミリモル）およびジイソプロピルエチルア
ミン（1.40ml、8.04ミリモル）の氷・メタノール冷溶液
に、テトラヒドロフラン（10ml）中のジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.13g、5.48ミリモル）の溶液を10分
にわたって滴下する。一夜撹拌後、室温に温め、混合物
をセライトで濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
（60ml）に溶かし、それぞれ30mlの飽和重炭酸ナトリウ
ム、50％塩水、10％重硫酸カリウム（２回）および塩水
で洗い、次いで乾燥（Na₂SO₄）し、減圧濃縮して3.13g
の淡褐色固体とする。この固体の一部（2.59g）をシリ
カゲル（230〜400メッシュ、E.メルク）の150gカラムに
てヘキサン／アセトン（7:2）で溶離するクロマトグラ
フィーに付す。主要生成物を含む画分をプールし、濃縮
して2.14gのＮ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエ
チルエステルを白色固体で得る。m.p.126〜129.5°。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロペンチル）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン
（ペアＡ） 予め冷やしたトリフルオロ酢酸（5ml）およびアニソー
ル（0.65ml）中のＮ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チオ］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチル
エチルエステル（1.46g、2.51ミリモル）の氷冷溶液
に、トリフルオロメタンスルホン酸（1.77ml、20ミリモ
ル）を少量づつ加える。暗赤色溶液を冷状態で45分間撹
拌し、次いでトルエン（60ml）で希釈し、減圧濃縮して
トリフルオロ酢酸を除去する。残渣を100gの氷水に注
ぎ、固形沈澱物を濾取し、乾燥（CaSO₄）して1.10gの白
色固体を得る。固体をベンゼン／ヘキサンより再結晶し
て、0.682gのピンク色の羊毛状固体を得る。これはTLC
（10％酢酸／トルエン）により、２つのスポットを示
す。この固体をシリカゲル（230〜400メッシュ、E.メル
ク）の65gカラムにて10％トルエン／酢酸で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、0.387gの混合物成分および87
mgの低移動成分を得る。

0.19g部の混合生成物をメタノール（1.25ml）に溶か
し、アルゴン下1N−水酸化ナトリウム（1.5ml）で処理
する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで30mlの水で
希釈し、エチルエーテル（20ml）で洗い、水性層を濃塩
酸で酸性（pH約1.5）とする。生成する沈澱物を酢酸エ
チル（15ml×３）で抽出する。これらの抽出物をそれぞ
れ15mlの水および塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧
濃縮して0.14gの淡褐色固体を得る。酢酸エチルより再
結晶して、119mgのＮ−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
ロペンチル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシン（ペアＡ）を白色結晶固体で得る。m.p.16
9.5〜172.5°TlC（シリカゲル、ゲンゼン／酢酸＝10:
1）,Rf＝0.24（ごくわずかにテーリング）。

元素分析（C₂₁H₃₀N₂O₄Sとして） 計算値:C62.04、H7.44、N6.89、S7.89、SH100％ 実測値:C61.81、H7.52、N6.89、S7.71、SH100％ 実施例６ （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン（異性体Ａ） ａ）（トランス）−Ｎ−［［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエ
チルエステル（異性体A,B） 75mlのテトラヒドロフラン中のＬ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩
（3.82g、10.3ミリモル）の撹拌溶液に窒素下０〜５°
で、ジイソプロピルエチルアミン（2.15ml、12,36ミリ
モル）、実施例１（ａ）の（トランス）−２−［［（４
−メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロヘキサンカ
ルボン酸（2.89g、10.3ミリモル）、およびヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（1.39g、10.3ミリモル）を
加える。テトラヒドロフラン（20ml）中のジシクロヘキ
シルカルボジイミド（2.13g、10.3ミリモル）の溶液を1
0分にわたって滴下する。氷浴を取外し、反応液を一夜
撹拌せしめる。混合液をエチルエーテル（60ml）で希釈
し、ジシクロヘキシルウレアを濾去する。濾液を蒸発さ
せ、油状黄色残渣を酢酸エチル（200ml）に溶かす。次
いでこの溶液をそれぞれ60m×３回の10％重硫酸カリウ
ム、水、５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続し
て洗い、次いで、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧濃縮して6.0g
の淡黄色泡状物を得る。この物質を400gのシリカゲル
（230〜400メッシュ、E.メルク）カラムに適用し、ヘキ
サン／酢酸エチル（2:1→1:1）の段階的勾配で溶離す
る。このカラムから２つの分離部の物質を単離する（２
つの異性体の一方をそれぞれ豊富に含有）。各部分を更
にシリカゲルクロマトグラフィー（２回）で精製する。
典型的な分離において、約2.5gの物質を175gのシリカゲ
ル（230〜400メッシュ、E.メルク）カラムに適用し、ト
ルエン／アセトン（15:1）で溶離する。同カラムを用い
て、残りの部分の物質を分離する。以下に示す通り、生
成物の合計収量は4.25gである。1.95gの（トランス）−
Ｎ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル
（異性体Ａ）（白色固体で）;m.p.114〜115°、TLC（シ
リカゲル、トルエン／アセトン＝8:1）,Rf＝0.29。

1.11gの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］シクロヘキシルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−
ジメチルエチルエステル（異性体Ｂ）（白色固体で）;
m.p.68〜70°、TLC（シリカゲル、トルエン／アセトン
＝8:1）,Rf＝0.26。

1.19gの異性体混合物（B/A＝2:1）。

ｂ）（（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
クロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン（異性体Ａ） トリフルオロ酢酸（50ml）中の（トランス）−Ｎ−［Ｎ
−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シク
ロヘキシルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ
−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル（異性体
Ａ）（1.94g、3.25ミリモル）の溶液を、室温で45分間
撹拌する。次いで溶液を氷浴で冷却し、フラスコに酢酸
第二水銀（1.04g、3.25ミリモル）を少量づつ加える。
得られる濃バイオレット溶液を０°で20分間撹拌し、次
いで減圧濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮
（２回）し、次いでエーテルでトリチュレートして淡黄
色褐色固形塩を得る。この固体を80％酢酸／水（50ml）
に溶解し、硫化水素を導入しながら20分間撹拌する。得
られる黒色混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾
過する。濾液をテフロン（Teflon）ミクロフィルターで
再濾過し、減圧濃縮して1.60gの黄褐色固体を得る。こ
の物質を加熱下少量のトルエン／酢酸（9:1）に溶解
し、トルエンにパックした105gのシリカゲル（230〜400
メッシュ、E.、メルク）カラムに適用し、トルエン／酢
酸（9:1）で溶離して無色油状物を得る。この油状物を
メタノールに溶解し、セルロースミクロフィルターで濾
過して、1.27gの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メ
ルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン（異性体Ａ）を白色固体で得
る。m.p.180〜183°（85°以上で焼結）、▲［α］²⁵ _D
▼＝−41.8°（ｃ＝1.10、メタノール）。TLC（シリカ
ゲル、ベンゼン／酢酸＝4:1）,0.47。

元素分析（C₂₂H₃₂N₂O₄S・0.59H₂Oとして） 計算値:C61.29、H7.76、N6.50、S7.44、SH7.67 実測値:C61.29、H7.51、N6.19、S7.39、SH7.66 実施例７ （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン（異性体Ｂ）の製造：− トリフルオロ酢酸（30ml）中の実施例６（ａ）の（トラ
ンス）−Ｎ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メ
チル］チオ］シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエ
ステル（異性体Ｂ）（1.10g、1.84ミリモル）の溶液
を、室温で２時間撹拌する。

次いで溶液を氷浴を冷却し、フラスコに酢酸第二水銀
（0.59g、1.84ミリモル）を少量づつ加える。得られる
濃バイオレット溶液を０°で20分間撹拌し、次いで減圧
濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮（２回）
し、次いでエーテルでトリチュレートして淡黄褐色固形
塩を得る。この固体を80％酢酸／水（30ml）に溶解し、
硫化水素を導入しながら20分間撹拌する。得られる黒色
混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾過する。濾
液をテフロンミクロフィルターで再濾過し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を減圧濃縮して74
0mgの白色固体を得る。この固体を酢酸エチル／ヘキサ
ンより再結晶して、349mgの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−
［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（異性体Ｂ）を得
る。m.p.204〜206°、▲［α］²⁵ _D▼＝−8.0°（ｃ＝0.
87、メタノール）。TLC（シリカゲル、ベンゼン／酢酸
＝4:1）,Rf＝0.40。

元素分析（C₂₂H₃₂N₂O₄S・0.21H₂Oとして） 計算値:C62.27、H7.70、N6.60、S7.56、SH7.79 実測値:C62.27、H7.57、N6.72、S7.53、SH7.83 実施例８ Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ロイシンの製造：− ａ）N,N′−（2,2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエ
チルエステル］ ジメチレウホルムアミド（25ml）中のＬ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル・
ｐ−トルエンスルホン酸塩（3.55g、7.0ミリモル）（実
施例４（ｂ）の記載に準じ、製造）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（0.95g、7.0ミリモル）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（1.44g、7.0ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（1.83ml、10.5ミリモ
ル）のアルゴンでフラッシュした溶液を乾燥チューブ下
に置き、−５°（氷／メタノール）に冷す。ジメチルホ
ルムアミド（5ml）中での2,2′−ジチオビス安息香酸
（1.07g、3.50ミリモル）の溶液を滴下した後、ジイソ
プロピルエチルアミン（0.61ml、3.5ミリモル）を少量
づつ加える。混合物を冷状態で90分間撹拌し、次いで氷
浴を取外し、撹拌を24時間続ける。得られる懸濁液に酢
酸エチル（50ml）を加え、これをジシクロヘキシルウレ
アから濾過し、減圧濃縮して褐色ゴム状固体とする。こ
の残渣を酢酸エチル（60ml）に溶かし、それぞれ10mlの
水、飽和重炭酸ナトリウム、水、10％重硫酸カリウム、
および塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧濃縮して淡
褐色泡状物とする。200gのシリカゲル（230〜400メッシ
ュ、E.メルク）にてヘキサン／アセトン（5:2）で溶離
するクロマトグラフィーに付し、1.82gのN,N′−（2,
2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシン・1,1′−ジメチルエチルエステ
ル］を白色固体で得る。m.p.181〜184°。ｂ）N,N′−
（2,2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシン］ N,N′−（2,2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシン］・1,1−ジメチルエチ
ルエステル］（1.67g、1.78ミリモル）を大気圧の窒素
下に置き、17.8mlの約2N−HCl/酢酸で処理する。得られ
る溶液を乾燥チューブ下室温で２時間撹拌し、次いで減
圧濃縮する。油状黄色残渣にトルエン（30ml）を加え、
これを再度濃縮し、次いでエチルエーテル（50ml）およ
びヘキサン（100ml）で処理する。冷状態（冷凍器）で
一夜静置後、生成する黄色沈澱物を濾取し、ヘキサン
（２回）でトリチュレートし、減圧乾燥して1.25gのN,
N′−（2,2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシン］を淡黄色固体で得る。m.
p.233〜235°（分解）。

ｃ）Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン N,N′−（2,2′−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシン］0.62g、0.75ミリモ
ル）のメタノール溶液（メタノール40ml）を氷浴で冷
し、濃塩酸（6.43ml）を加えた後、亜鉛末（全量3.69
g）を４等分し30分にわたって加える。残渣を1N−塩酸
（150ml）に注ぎ、生成する白色沈澱物をクロロホルム
（25ml×３）で抽出する。有機抽出物を集め、水（50m
l）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して少しゴム状の
残渣（0.62g）とする。ベンゼン（300ml）より再結晶し
て、0.40gのＮ−［Ｎ−［（２−メルカプトベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンを得る。
m.p.127〜129°（117°で収縮）、［α］²⁵−16.3°
（ｃ＝1.0、メタノール中）。TLC（シリカゲル、ベンゼ
ン／酢酸＝8:1）,Rf＝0.28 元素分析（C₂₂H₂₆N₂O₄Sとして） 計算値:C63.75、H6.32、N6.76、S7.74、SH100％ 実測値:C63.66、H6.26、N6.63、S7.88、SH102％ 実施例９ （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−（メルカプトメチ
ル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｌ−ロイシンの製造：− ａ）（トランス）−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
モノ（メチル）エステル メタノール（55ml）中の（トランス）−シクロヘキサン
−1,2−ジカルボン酸無水物（38.54g、250.0ミリモル）
の懸濁液を窒素雰囲気下、２時間還流加熱する。混合物
を冷却し、減圧濃縮する。五酸化りん上で乾燥後、46.1
2gの（トランス）−1,2−シクロヘキサンカルボン酸モ
ノ（メチル）エステルを得る。

ｂ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［２−［（メトキシカル
ボニル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエス
テル テトラヒドロフラン（80ml）中のＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩
（5.58g、15.0ミリモル）（実施例５（ｂ）の記載に準
じ製造）、（トランス）−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸モノ（メチル）エステル（2.73g、15.0ミリモ
ル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.04、1
5.0ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（3,9
3ml、22.6ミリモル）の氷／メタノール冷溶液に、テト
ラヒドロフラン（30ml）中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド（3.09g、15ミリモル）の溶液を15分にわたって
滴下する。混合物を窒素下で一夜撹拌し、室温に温め、
次いでジシクロヘキシルウレアから濾過（セライト）
し、減圧濃縮する。ゴム状残渣を酢酸エチル（80ml）に
溶かし、それぞれ50mlの10％重硫酸カリウム（２回）、
50％塩水、飽和重炭酸ナトリウム、50％塩水、および塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して6.96gの黄色泡状
物とする。ヘキサンより再結晶して、5.59gの（トラン
ス）−Ｎ−［Ｎ−［２［（メトキシカルボニル）シクロ
ヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ
−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステルをほぼ白色
固体で得る。

ｃ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−カルボキシシク
ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステル メタノール（11ml）中の（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［２
−［（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−
ジメチルエチルエステル（5.50g、10.9ミリモル）の溶
液を、アルゴン下１時間にわたって1N−水酸化ナトリウ
ム（12ml）で処理する。更にメタノールを加えて、全物
質を溶解状態に維持し、混合物を室温で更に１時間撹拌
する。メタノールを減圧除去し、残渣を水（100ml）で
希釈する。この溶液を濃塩酸で酸性とし（pH約１）、酢
酸エチル（40ml×３）で抽出する。有機相を集め、それ
ぞれ50mlの水および塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、減
圧濃縮して泡状淡黄色固体とする。イソプロピルエーテ
ル／ヘキサンより再結晶を試みてゴム状物を得、これを
ヘキサンでトリチュレートして4.77gの（トランス）−
Ｎ−［Ｎ−［（２−カルボキシシクロヘキシル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−
ジメチルエチルエステルをオフホワイト固体で得る。
ｄ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−（ヒドロキシメ
チル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエステ
ル テトラヒドロフラン（10ml）中の（トランス）−Ｎ−
［Ｎ−［（２−カロボキシシクロヘキシル）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジ
メチルエチルエステル（4.50g、9.21ミリモル）の溶液
を、アルゴン下二酸化炭素／アセトン浴で−35°に冷
す。この溶液に、0.96Mボラン／テトラヒドロフラン錯
体（12ml、1.25当量）を30分にわたって加える。混合物
を一夜撹拌し、15°に温め、次いで水（10ml）を注意深
く加えて過剰のボランを分解する。テトラヒドロフラン
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（80ml）で希釈し、そ
れぞれ30mlの飽和重炭酸ナトリウム、10％重硫酸カリウ
ムおよび塩水で洗い、次いで乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し
て黄色泡状物（3,38g）とする。この物質をwaters mode
l 500分取HPLCにてクロマトグラフィーで精製し、続い
て260gのシリカゲル（230〜400メッシュ、E.メルク）カ
ラムにて4.5％,5％エタノール／シクロヘキサンで溶離
して、1.90gの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−（ヒ
ドロキシメチル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチ
ルエステルをオフホワイト泡状固体で得る。

ｅ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチ
オ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエ
ステル テトラヒドロフラン（2.5ml）中のトリフェニルホスフ
ィン（0.26g、1.0ミリモル）の十分撹拌した冷（氷／メ
タノール）溶液に、窒素下ジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート（0.20ml、1.0ミリモル）を加える。得られ
る希薄スラリーに別途テトラヒドロフラン（0.5ml）を
加え、混合物を冷状態で30分間撹拌する。次いでこれを
７分にわたって、テトラヒドロフラン（1.5ml）中のチ
オール酢酸（76mg、1.0ミリモル）および（トランス）
−Ｎ−［Ｎ−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロ
イシン・1,1−ジメチルエチルエステル（0.47g、1.0ミ
リモル）の溶液で処理する。得られる黒色混合物を冷状
態で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、淡黄色
溶液を減圧濃縮する。油状残渣を少量のシリカゲル（23
0〜400メッシュ、E.メルク）に吸着し、同シリカゲル80
gのカラムに適用する。ヘキサン／アセトン（11:2）で
溶離して、0.37gの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−
［（アセチルチオ）メチル］シクロヘキシル］カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−
ジメチルエチルエステルを得る。２回目の工程で、純分
の高い所望生成物を白色固体で得る（クトマトグラフィ
ーより少数画分を集める。）二工程の物質をプールす
る。

ｆ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチ
オ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・リチウム塩 （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチオ）
メチル］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン・1,1−ジメチルエチルエス
テル（0.50g、0.94ミリモル）を、窒素下約1.7N−HCl/
酢酸（5.5ml）で処理する。混合物を室温で６時間撹拌
した後、TLCにより出発物質の存在が認められる。溶液
を減圧濃縮し、前記のHCl/酢酸で更に処理する。1.5時
間後（なお、１時間後TLCで反応終了を確認）に、溶液
を濃縮する。残渣にトルエン（7ml）を加え、減圧除去
すて白色固体を得る。この物質を22gのシリカゲル（230
〜400メッシュ、E.メルク）にてトルエン／酢酸（15:
2）で溶離するクロマトグラフィーに付し、0.30gの白色
固体を得る。この固体の一部をアセトン（3ml）に溶か
し、0.44mlの0.1M炭酸リチウムで処理する。この溶液を
約1.5mlに濃縮し、十分量のメタノールで処理し固体を
可溶化し、HP−20カラム（１インチ×13インチ）に適用
する。水／アセトニトリルの直線勾配で溶離して、38mg
の（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチ
オ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・リチウム塩を得る。カ
ラムのアセトニトリル洗浄で遊離酸を得る。

ｇ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（メルカプト
メチル］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン メタノール（0.3ml）中の上記（ｆ）のリチウム塩生成
物（36mg、0.077ミリモル）の溶液をアルゴン下で冷す
（氷／メタノール）。1N−水酸化ナトリウム（0.23ml、
３当量）を少量づつ加え、混合物を冷状態で75分間撹拌
する。溶媒を減圧除去し、残渣を水（3ml）および濃塩
酸でpH約1.5に処理する。生成する白色沈澱物を酢酸エ
チル（15ml×３）で抽出し、有機相をコンバインし、そ
れぞれ15mlの水および塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、
減圧濃縮する。白色固体が得られ、これをベンゼンより
晶出させて21mgの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−
［（メルカプトメチル）シクロヘキシル］カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンを羊毛状白色
固体で得る。m.p.156〜158°（148°で軟化）。TLC（シ
リカゲル、ベンゼン／酢酸＝8:1）,Rf＝0.41（ヘッド
弱）。

元素分析（C₂₃H₃₄N₂O₄S・0.18H₂Oとして） 計算値:C63.09、H7.91、N6.40、S7.32、SH100％ 実測値:C63.09、H7.81、N6.26、S7.38、SH101％ 実施例10 成分 （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノナトリウム塩（異性体Ａ） ………100mg コンスターチ ………50mg ゼラチン ………7.5mg アビセル（Avicel、微結晶セルロース） ………25mg ステアリン酸マグネシウム ………2.5mg 計 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十分なバル
ク量から製造する。即ち、（トランス）−１−［Ｎ−
［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ
−アラニル］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩（異性体
Ａ）およびコンスターチをゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセ
ル、次いでステアリング酸マグネシウムを粗砕しながら
混合する。次いでこの混合物をタブレット成形機にて打
錠し、100mgの活性成分をそれぞれ含有する1000個の錠
剤を形成する。

同様にして、上記１〜９のいずれかの生成物100mgの含
有する錠剤を製造することができる。

また同様な操作で50mgの活性成分を含有する錠剤も形成
することができる。

実施例11 50mgの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
クロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシン・モノナトリウム塩（異性体Ａ）をそれぞ
れ含有するツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記
成分混合物を充填する。

成分 （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン・モノナトリウム塩（異性体Ａ） ………50mg ステアリング酸マグネシウム ………7mg ラクトース ………193mg 計 250mg 同様にして、実施例１〜５および７〜９のいずれかの生
成物50mgを含有するカプセル剤を製造することができ
る。

実施例12 注射液を以下の手順で製造する。

Ｎ−［Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ロイシン・モノナトリウム塩………
500g メチルパラベン ………5g プロピルパラベン ………1g 塩化ナトリウム ………25g 注射用水 ………5l 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを3lの注射
用水に溶解し、次いで容量を5lに調整する。溶液を殺菌
フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充
填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは5mlの注射
液を含有し、該注射液の濃度は活性成分100mg/mlであ
る。

実施例１〜３および５〜９のいすれかの生成物に対して
も、同様に100mg活性成分/mlを含有する注射液を製造す
ることができる。

実施例13 成分 （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノナトリウム塩（異性体Ａ） ………100mg アビセル ………100mg ヒドロクロロチアジド ………12.5mg ラクトース ………113mg コンスターチ ………17.5mg ステアリン酸 ………7mg 計 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十分なバル
ク量から製造する。即ち、（トランス）−１−［Ｎ−
［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ
−アラニル］−Ｌ−プロリン・モノナトリウム塩（異性
体Ａ）、アビセル、および一部のステアリン酸をスラッ
グし、かかるスラッグを粉砕し、＃２スクリーンに通
し、次いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コンス
ターチおよび残りのステアリン酸と混合する。混合物を
タブレット成形機にて350mgのカプセル型錠剤に打錠す
る、かかる錠剤に半分分割の刻目を入れる。

同様にして、実施例１〜９のいずれかの生成物100mgを
含有する錠剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ 38/55 ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｋ 5/065 8318−4Ｈ (72)発明者 ノーマ・ジー・デラニー アメリカ合衆国ニユージヤージー、プリン ストン、チエリー・ブルツク・ドライブ 137番 (56)参考文献 特開 昭55−133345（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−9058（ＪＰ，Ａ)

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 〔式中、Ａは ｚは炭素数３〜10のシクロアルキル環を構成する基； Ｘは R₇は水素； R₁₄は水素； R₄は水素； R₅は低級アルキル； Ｒは水素； R₁は低級アルキルまたは R₂は水素または R₃は低級アルキル； R₆は水素、低級アルキルまたはアルカリ金属塩イオン；
   および ｑは０を表わす］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】ｚが炭素数４〜７のシクロアルキル環を構
   成する基；および R₂が水素または である前記第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁がメチルまたはベンジル； R₆が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）
   アルキルまたはアルカリ金属塩イオン；およびR₅がメチ
   ルまたは-CH₂-CH(CH₃)₂である前記第１項記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ａが および R₂が水素である前記第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｘが である前記第４項記載の化合物。
6. 【請求項６】R₆が水素またはアルカリ金属塩イオン；お
   よび R₁がメチルである前記第５項記載の化合物。
7. 【請求項７】（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカ
   プトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−
   Ｌ−プロリン・モノリチウム塩である前記第６項記載の
   化合物。
8. 【請求項８】（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカ
   プトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−
   Ｌ−プロリン・モノリチウム塩（異性体Ａ）である前記
   第６項記載の化合物。
9. 【請求項９】（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカ
   プトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−
   Ｌ−プロリン・モノリチウム塩（異性体Ｂ）である前記
   第６項記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｘが である前記第４項記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₅が-CH₂-CH(CH₃)₂； R₆が水素またはアルカリ金属塩イオン；および R₁が である前記第10項記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
    キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
    ロイシンである前記第11項記載の化合物。
13. 【請求項１３】（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メル
    カプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
    ラニル］−Ｌ−ロイシン（異性体Ａ）である前記第11項
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メル
    カプトシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
    ラニル］−Ｌ−ロイシン（異性体Ｂ）である前記第11項
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ａが および R₂が水素である前記第３項記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｘが である前記第15項記載の化合物。
17. 【請求項１７】R₅が-CH₂-CH(CH₃)₂； R₆が水素またはアルカリ金属塩イオン；および R₁が である前記第16項記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ａが および R₂が水素である前記第３項記載の化合物。
19. 【請求項１９】Ｘが である前記第18項記載の化合物。
20. 【請求項２０】R₅が-CH₂-CH(CH₃)₂； R₆が水素またはアルカリ金属塩イオン；および R₁が である前記第19項記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ａが および R₂が水素である前記第３項記載の化合物。
22. 【請求項２２】Ｘが である前記第21項記載の化合物。
23. 【請求項２３】R₅が-CH₂-CH(CH₃)₂； R₆が水素またはアルカリ金属塩イオン；および R₁が である前記第22項記載の化合物。