JPS63101376A - （±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 産業上の利用分野 本発明は下記式で示される（±）−６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（以下
、ラセミカルボン酸と言う）の光学分割法に関する。

慢】巨凶ｉ生 該ラセミカルボン酸から多くの有用なベンゾフラン系降
圧利床剤が合成されている。とりわけ、５位に置換基を
有するものに優れた化合物が多く、尿酸排泄作用と利深
作用を合わせ持っている事が知られている［ジャーナル
・才ブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　２４．８６！１ｒ８７３（１９８１）　）及
び特開昭６１−６３６７１コ。

例えば前者の文献中には、（土）−６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−５−（２−チェニルカルボニル）−
２−ベンゾフランカルボン酸に（−）シンコニジンまた
はｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを作用させて
、それぞれ〈＋）エナンチオマーまたは（−）エナンチ
オマーを得るラセミ分割法が開示されており、（＋）エ
ナンチオマーがナトリウム利床作用を、（−）エナンチ
オマーが尿酸排泄作用を優位に持つことも開示されてい
る。

解決すべき問題点 然し乍ら、これは目的化合物のラセミ分割法であり、他
の目的化合物にはそのままでは適用する事ができない。

特に、５位の置換基の種類によって溶解度が変化しやす
いので、化合物毎に分割法を検討しなければならないと
言う欠点がある。また、いずれかのエナンチオマーのみ
を目的化合物とするときには、最終工程で光学分割する
のであれば、他方のエナンチオマーが不要となり、生産
コストに大きく影響する。

本発明ラセミ分割法は非常に収率の良い簡便な方法であ
り、合成の初期の段階で分割するため、様々な光学活性
有用化合物を効率良く合成できる。本発明方法によれば
、有用なエナンチオマーのみを初期の段階で分離できる
ので、いずれか一方のエナンチオマーのみを医薬品とし
て製造する際には、特に有用である。

（発明の構成） 問題７１．を解決するための手段 本発明者らは以上の点に鑑み、ベンゾフラン系降圧利尿
剤の重要な中間体である該ラセミカルボン酸の光学分割
法について鋭意研究を行なった結果、光学活性なメント
ールを使用することにより該ラセミカルボン酸を容易に
高収率で光学分割できることを見出した。

即ち、本発明は（±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸に光学活性なメン
トールを作用させてエナンチオマーのエステルを形成さ
せて、その溶解度差を利用するか、またはクロマトグラ
フィーにより光学分割する方法である。分離されたメン
チルエステルは、常法に従ってエステル交換して次の反
応に供してもよいし、加水分解してカルボン酸としても
よい。また、そのままアルカリ加水分解して対応するカ
ルボン酸を得てもよいが、以降の反応を効率良く行なう
為には、該エステルを一旦低級アルキルエステルとする
方法が好ましい。

本明細書において、光学活性なメントールとはクーまた
はｄ−メントールを意味し、市販のものを使用すれば良
い。

メンチルエステル生成反応に於て、光学活性なメントー
ルの使用量は特に限定きれるものではないが、該ラセミ
カルボン酸に対して当モル〜少過剰が好ましく、高純度
でしかも効ぶ良く光学分割できる。反応は溶媒中で行な
うが、使用する溶媒としては１．２−ジクロルエタン等
のハロゲン系溶媒や、ベンゼン、トルエン、１，２−ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）な
どが例示され、とりわけベンゼンが好ましい。該ラセミ
カルボン酸を一旦酸クロリドにした後、光学活性なメン
トールを反応させてメンチルエステルとしても良いし、
また、酸触媒の存在下でエステル化反応を行なっても良
い。使用される酸触媒としては塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等が例示されるが、ｐ−トルエンスルホン
酸が特に好ましい。反応は、常温または加熱下で行なえ
ば良く、数分〜数日で終了する。例えばクーメンチルエ
ステルを得る反応では、（Ｒ）−６，７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルリボン酸拳！−
メンチルエステルが結晶として分離きれ、母液からは（
Ｓ　）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボ
ン酸・クーメンチルエステルが油状物として分離される
。

各エナンチオマーに分割するにはクロマトグラフィーに
よっても良いが、再結晶法によっても同等の収率で得ら
れるので再結晶法が簡便で好ましい。その際、効率良く
分割されるので、母液はそのまま対応するエナンチオマ
ーの原料に供することができる。使用する再結晶溶媒は
直鎖状または分枝状の脂肪族灰化水素系溶媒が好ましく
、ｎ−ヘキサンやｎ−ペンタンが特に好ましい。再結晶
溶媒の使用量は、メンチルエステルのラセミ体１重量部
に対して、０．５〜３重量部、更に好ましくは０．７〜
２重量部である。

分離されたエナンチオマーのメンチルエステルは直接、
あるいはエステル交換反応の後、アルカリ加水分解によ
り目的のく＋）または（−）−６，７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（ｌａまた
はｌｂ）とする、加水分解反応は数分〜数時間で完了す
る。アルカリは水酸化ナトリウムなどをエナンチオマー
に対して当モル〜少過剰で用いるが、その時用いるアル
カリに対して数倍量のアセトニトリルを用いれば反応速
度が大きくなり、好ましい。

例えば、ラセミカルボン酸と！−メントールとの反応に
おいては、（Ｒ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロヘンシフラン−２−カルボン酸・クーメンチルエステ
ルが結晶上して分離キれる。分離能が良いため、母液は
（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン
酸・グーメンチルエステルに富んでおり、これを直接加
水分解反応に付すか、または低級アルキルにエステル交
換した後加水分解り応に付して（Ｓ）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−カルボン酸を高収率で得る事がで
きる。しかし、母液から更に高い光学純度で該（Ｓ）−
カルボン酸を得たいならば、加水分解反応の後、ｄ−メ
ントールを反応させてｄ−メンチルエステルとした後加
水分解する方法が推奨される。

ラセミカルボン酸とｄ−メントールとの反応においても
、前記と同様に各エナンチオマーを、高収率で得ること
ができる。いずれの方法によっても！−メントールまた
はｄ−メントールは、容易にかつ高純度で回収されるの
で、次の反応原料として用いることが可能であり工業的
に有利である。

以下に実施例および参考例をあげて不発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。

実施例　１ ２−メンチルエステル（２ａ）の製造 （±）−６，７−シクロロー２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−カルボン酸１）ｓ、ｏｏｇ（２１，４ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ベンゼン５０ｍ１に溶解し、塩化チオニル１
２．７ｇ（０，１０７ｍｏｌ）を加えて３゜５時間加熱
還流する。ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留
去し、残渣をベンゼン５０ｍ１に溶解し、氷水浴上で冷
却する。！−メントール３．６８ｇ（２３，５ｍｍｏｌ
）、４−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノピリジン２６１　ｍ
ｇ（２、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６゜０
ｍ１（４２、８ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、これを
先の反応液中に約１０分間か１すで滴下し、滴下終了後
、室温にて２時間攪拌する。反応液をエチルエーテルで
希釈、希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、エーテル層を
硫酸マグネシウム上乾燥、ついで濃縮する。残渣をｎ−
ヘキサンで希釈し、析出した結晶を濾取する。得られた
結晶をエチルエーテルに溶解、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、エーテル層を硫酸マグネシウム上乾燥、つい
で濃縮する。残渣は先の母液および洗液と合し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：ｎ−
ヘキサン−１：ｌにかけてクーメンチルエステル（２ａ
）を黄色固体として得る。

得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶、濾取、ついで
ペンタンにて洗浄して、（Ｒ）　−６，７−シクロロー
２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸・クー
メンチルエステル（２ａ）の無色結晶１．８５ｇを得る
。母液は濃縮したのちドライアイス／アセトン浴上で冷
却、析出した結晶を素早く濾取して目的のクーメンチル
エステルを更に０．２１ｇ得る。総酸：１２．０６ｇ（
収率３７％）融点１１１〜１１６℃。

元素分析（Ｃ＋　＝　Ｈ！　Ｉ　Ｃ１ｔ　Ｏｓとして）
計算値：　　Ｃ：　６１．４６、Ｈ：　６．５２、ａｔ
；　１９．１０、実測値：　　Ｃ：　６１．５３、Ｈツ
６．４３、Ｃ１；　１９．３８゜［α］　ｂ”０＋２．
４±０．４°（ｃ＝１．０．アセトン）６ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）’　１７４０．　１６００　ａｍ−１゜’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：Ｓ　　６．９９　（２Ｈ，ｓ）、
５．２７　＜ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１０．０．６．９Ｈｚ）、４．７６　（Ｌ
Ｈ，ｔｄｍ、　Ｊ４０．０゜４．５Ｈｚ）、３．６３　
（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ：１６．０．　１０．０Ｈｚ）、３
３３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．６．９Ｈｚ）、２
．２〜０．７　（１８Ｈ，ｍ）。

実施例　２ クーメンチルエステル（２ａ）の別途製造法（±）−６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
カルボン酸（１）６１．５ｇ（０，２６４ｍｏ１）と！
−メントール４９．５ｇ（０，３１６ｍ０１）に触媒量
の濃硫酸（約１０滴）を加え、ベンゼン中加熱還流、共
沸脱水した。４．５時間後、残渣をエチルエーテル５０
０ｍ１で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次い
で飽和食塩水で洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシウ
ム上乾燥、ついで濃縮する。残渣をｎ−ヘキサン１５０
ｍ１に加熱溶解し、室温にて放置する。析出した結晶を
濾取し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、（Ｒ）−６，７
−：、Ｘクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
カルボン酸・クーメンチルエステル（２ａ）２７．２ｇ
を無色結晶として得る。融点１１１．５〜１１３℃。

母液および洗液から、以下同様にｎ−ヘキサンで処理し
て、エステル（２ａ）１３．４１ｇを得る。融点１１１
．５〜１．１３　、５℃。総収量４０゜６ｇ（５１，４
％）、融点１１２．５〜１１３℃（ｎニヘキサン）。

［αコ、２１．５　＋１．３±０．４°　（ｃ＝１．０
．　　アセトン）。

実施例　３ メチルエステル（３ａ）の製造 実施例２で得たクーメンチルエステル（２ａ）４０．１
ｇ（０，１０８ｍｏｌ）を触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、メタノール（４００ｍ１）中で加熱還流
する。３０時間後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
で希釈して、水ついで飽和食塩水で洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮する。残渣をｎ−ヘキ
サン５０ｍ１に加熱溶解し、室温下冷却して結晶を得る
。結晶をｎ−ヘキサンで洗い、（Ｒ）　−（＋　）−６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロヘンシフラン−２−
カルボン酸・メチルエステル（３ａ）２３．７ｇを無色
結晶として得る。融点８１．５〜８２°Ｃゆ 母液および＆液から、以下同様にｎ−ヘキサンでＭ理し
て、エステル（３ａ）１．７６ｇを得る。

融点８１．５〜８１．５℃。総収量２５．４６ｇ（９５
％）、融点８１〜８２℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン）。

また母液を昇華して！−メントール１６．０ｇ（９４，
８％）を回収した。

元素分析（Ｃ，。Ｈ＊Ｃ１，○、として）計算値：　　
Ｃ；　４８．６１、＋（；　３．２６、ＣＣ２８，７０
、実測値：　　Ｃ；　４８．４訳Ｈ；３３訳Ｃ１；　２
８．５６゜［α］　ｌ１１２２５”７１．３±１．１°
（ｃ＝１．０．アセトン）。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）’　１７５０．１６００．１５８５
　ａｍ−’。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）’　ｌ；　６．９９　（２
Ｈ，ｓ）、５．３２　（ＬＨ。

ｄｄ、　Ｊ：９．８．７．０Ｈｚ）、３．８０　（３８
，ｓ）、３．６３　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ：１６．３．９．８Ｈｚ）、３．３９　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．３゜７．０Ｈｚ）。

実施例　４ メチルエステル（３ａ　　の加水分解 実施例３で得たメチルエステル（３ａ）１７０ｍｇ（０
、６９ｍｎｎｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍ１（０、８
３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３．５時間攪拌する。反
応液を濃縮、残渣を水に溶かしてジクロルメタンで洗浄
する。水層を１０％塩酸で強酸性として酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を留去して目的の（Ｒ）　
−（＋　）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−カルボン酸（１ａ）を無色結晶（１５３
＋ｎｇ、９５％）として得る。融点１７３〜１７４℃。

元素分析（Ｃ＊Ｈ，Ｃ１，０，として）計算値：　　Ｃ
；　４６．３Ｂ、Ｈ；　２．５９、Ｃ１；　３０．４３
゜実測値、　　Ｃ；　４６．０２、Ｈ：　２．７２、Ｃ
１；　３０．７０゜［αコＤ２２．０　＋７７．９±１
．２＠（ｃ＝１．０．アセトン）。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：　３４００＝２７００．１７５０
．１６０５．１５８５ｃｍ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１＄）：　δ　１０．４〜９．２　（ＬＨ，ｂ）、７．
２０　（ＩＨ，ｄｍ、、Ｃ８，ＩＨｚ）、７．０５　　
（ＩＬ　　ｄ、Ｊ：８．１Ｈｚ）、５．４５（ＬＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ＝１０．０．　６．８Ｈｚ）、３．７６　（
ＬＨ，ｄｄｍ、　　Ｊ＝１６．２．　１０．０Ｈｚ）、
３．４５　　（ＬＨ，ｄｄｍ、　　Ｊ＝１６．２．　６
．８Ｈｚ＞。

実施例　５ ｄ−メンチルエステル（２ｂ）の製造 （±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−カルボン酸（１）２．ＯＯｇ（８，５８ｍｍ
ｏ　１　）を触ｌ量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下
、ベンゼン中で加熱還流し４時間後ｐ−トルエンスルホ
ン酸を少量追加し、更に５時間還流する。

反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、有４５！居を硫酸マ
グネシウム上乾燥、ついで濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：ｎ−ヘキ
サン−１＝１）にかけて無色結晶を得る。これをｎ−ヘ
キサンから再結晶してｄ−メンチルエステル（２ｂ）を
無色結晶（１、１８ｇ）として得る。母液を冷却、濾過
してｄ−メンチルエステル（２ｂ）を更に７３ｍｇ得る
。総収量１゜２５ｇ（３９％）。融点１１１〜１１２．
５℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１，Ｏ，として）計算値：　
　Ｃ；　６１．４６、ｎ；　６．５２、Ｃ１；　１９．
１０、実測値：　　Ｃ；　６１．３４、旧６．３６、Ｃ
１；　１９．１１゜［α］、２３．０−２．７±０．４
’　（ｃ＝１．０．アセトン）。

実施例　６ メチルエステル（３ｂ）の製造 実施例５で得たｄ−メンチルエステル（２ｂ）５１２ｍ
ｇ（１、３８ｍｍｏｌ）を触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、メタノール中で加熱還流する。２７時間
後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水
ついで飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロルメタン：ｒｌ−ヘキサン−２：１
）で分離精製して（Ｓ　）　−（−）−６，７−ジクロ
ロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸・
メチルエステル（３ｂ）を無色結晶（３１５ｍｇ、９２
％）として得る。融点８１．５〜８２℃。

元素分析（Ｃ，。ＨａＣｌｔＯｓとして）計算値：　　
Ｃ；　４８．６１、Ｈ；３．２６、Ｃ１；　２８．７０
、実測値、　　Ｃ；　４８．４１、Ｈ；　３．３２、Ｃ
１；　２８．８０゜［αコＤ２３．０−７２．３±１．
１°（ｃ４．０．アセトン〉。

実施例　７ ｄ−メチルエステル（３ｂ　　の加水　解実施例６で得
たメチルエステル（３ｂ）２４４ｍｇ（０、９９ｍｒｎ
ｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、ＩＮ−水
酸化ナトリウム水溶液１．１９ｍ１（１、１９ｍｍｏｌ
）を加えて室温にて３０分間攪拌する。反応液を濃縮、
残渣を水に溶かしてジクロルメタンで洗浄する。水石を
１０％塩酸で強酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を留去して目的の（Ｓ　）　−（−）−
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボン＃（ｌｂ）を無色結晶（２２６ｍｇ、９８％
）として得る。融点１７２．５〜１７４℃。

元素分析（ｃ　ｔＨｓ　Ｃ１！　Ｏｓとして）計算値：
　　（：；　４６．３８、Ｈ；２．５９、Ｃ１；　３０
．４３、実測値：　　Ｃ：　４６．１５、ｌ；　２．８
２、ＣＬ：３０．６２゜［α］　Ｄ２２＝−７８，３±
１．２°（ｃ＝１．０．アセトン）。

本発明方法によって得られる光学活性なカルボン酸は、
様々な医薬の合成中間体として利用される。以下に、そ
の−例を示す。

参考例　１ （第一工程） 実施例３で得た（　Ｒ）−（＋）−６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸・メチ
ルエステル（３ａ）Ｉｇ（４，０５ｍｍｏｌ）のジクロ
ルメタン（ｔＯｍｌ）溶液にクロルスルホン酸１．５ｇ
（４，０５Ｘ３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、次いで塩
化チオニルｔ、ｚｇｉ、ｏｓｘ２　、５　ｍｍｏｌ）を
加えて４０℃にて１時間攪拌する０反応液を氷水中に入
れ、酢酸エチルで抽出。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
減圧留去して油状物を得る。油状物にアセトン１０ｍ１
を加えて一３０℃に冷却、５０％ジメチルアミン水溶液
１．３ｇを加えて２時間攪拌する。反応液を濃縮し、酢
酸エチル／水を加えて抽出。有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して溶媒を減圧留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン）に
付して油状物を得る。エチルエーテルから再結晶して（
Ｒ）　−（＋　）−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−カルボン酸・メチルエステル（４ａ　）１．
２６２ｇ（８Ｂ。３％）を無色結晶として得る。融点９
９〜１００℃。

元素分析（Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＳＯｓＣ１ｔとして）計算値
：　Ｃフ４０．６９、ｌ；　３．７０、Ｎｉ　３．９５
．５；　９．０５、Ｃ１；　２０．０２、実測値：　　
（：；　４０．５６、Ｈｌ、６７、Ｎ；　３．８５、Ｓ
；　８．９５、Ｃ１；　２０．０２゜［α］　Ｄ”０＋
１６．７±０．３°（ｃ＝２．０．アセトン）。

（第二工程） メチルエステル（４ａ）７０８ｍｇをアセトニトリル５
ｍｌに溶解した溶液にＩ　Ｎ７に酸化ナトリウム３ｍｌ
を水冷下にて滴下し、滴下後室温にて２０分間攪拌する
。反応液を濃縮し、１０％塩酸２ｍｌを加えて酸性とし
て、酢酸エチルで抽出する。抽出液を３回水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を
少量の酢酸エチルに溶解、濃縮し、ｎ−ヘキサンから結
晶化させて、目的の（Ｒ）　−（＋　）−５−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（以下、単
に（＋）化合物と言う）６４１ｍｇ（９４％）を得る。

融点１３５〜１３６℃。

元素分析（ＣＩ、Ｈｌ、ＮＳＯ＆Ｃ１，とじて）計算値
：　　Ｃ；　３８．８４、Ｈ；　３．２６、Ｎｉ　４．
１２、Ｓ；　９．４３、Ｃ１；　２０．８４、実測値：
　　ｃ；３８．９３、Ｈ；　３．３５、Ｎ；　４．０３
、Ｓ；９．２５、ｃｉ；　２０．９２゜ ［αコ、、２３０”１８．９＊０．３°（ｃ：２．０．
アセトン）。

参考例　２ シー２−カルボン酸の製造 （第一工程） 実施例６で得た（　Ｓ　）−（−）−６，７−ジクロロ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸拳メ
チルエステル（３ｂ）Ｉｇ（４，０５ｍｍｏｌ）のジク
ロルメタン（１０ｍｌ）溶液にクロルスルホン酸１．５
ｇ（４，０５Ｘ３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、次いで
塩化チオニル１．２ｇ（４，ｏｓｘ２　、５ｍｍｏｌ）
を加えて４０″Ｃにて１時間攪拌する９反応液を氷水中
に入れ、酢酸エチルで抽出。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
減圧留去して油状物を得る。油状物にアセトン１０ｍ１
を加えて−３０”Ｃに冷却、５０％ジメチルアミン水溶
液１．３ｇを加えて２時間攪拌する。反応液を濃縮し、
酢酸エチル／水を加えて抽出、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥して溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン）
に付して油状物を得る。ｎ−ヘキサンから再結晶して（
Ｓ）−（−）−５−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボン酸・メチルエステル（４ｂ）ｔ、２ｓ
ｓｇ（８９，８％）を無色結晶として得る。

融点１００〜１０１℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＮＳ○、Ｃ１！として）計算値
：　　Ｃｉ　４０．６９、）ｌ；　３．７０、Ｎ；　３
．９５．５；　９．０５、Ｃ１；　２０．０２、実測値
：　　Ｃ；　４０．５１、Ｈ；　３．６９、Ｎ；　３．
８８．５；　８．９７、Ｃ１；　２０．１１゜［αコ、
”０−１７．３±０゜６°（ｃ＝１．０．アセトン）。

（第二工程） メチルエステル（４ｂ）７０８ｍｇをアセトニトリル５
ｍｌに溶解した溶液にＩＮ＊酸化酸化ナトリウム３奢ｌ
冷下にて滴下し、滴下後室温にて２０分間攪拌する０反
応液を濃縮し、１０％塩酸２ｍｌを加えて酸性として、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を３回水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を少量
の酢酸エチルに溶解、濃縮し、ｎ−ヘキサンから結晶化
させて、目的の（Ｓ　）　−（−）−５−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（以下、単に（
−）化合物と言う）６３３ｍｇ（９３％）を得る。融点
１３５〜１３６℃。

元素分析（ｃ　＋　ｌ　Ｈ、ｌ　Ｎ　Ｓ　Ｏａ　Ｃｌ　
ｌとして）計算値：　　Ｃ；　３８．８４、Ｈ；　３．
２６、Ｎ；　４．Ｌ２、Ｓｉ　９．４３、ｃｌ；　２０
．８４、実測値：　　Ｃ；　３９．０７、Ｈｉ　３．２
９、Ｎ；　４．０２．５；　９．３７、Ｃ１；　２０．
６９゜［α］　ｏ”０（９，０±０．３°（ｃ＝２．０
．アセトン）。

実験例　１ （Ｎａ”利尿活性） （１）　　ラットにおける利ス効果 ５ｌｃｊＳＤ系雄性ラット（８週齢、体重的２５０ｇ）
を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に交換し、夕方（
４ｐ、ｍ、頃）５％グルフース溶液２０ＩＩ＋１／ｋｇ
体重を経口負荷した。実験当日の朝、２％アラビアゴム
に懸濁または溶解した検体ｚｏｍｌ／ｋｇ体重を経口投
与した。対照群には２％アラビアゴム溶液２０　ｍｌ／
　ｋｇ体重を経口投与した。検体投与直後、動物をプラ
スチック製代謝ケージに入れて５時間採尿し、ズ量、床
中ナトリウム排泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。

（２）　　マウスにおける利尿効果 Ｓｌｃ：ｄｄｙ雌性マウス（５選的、体重約２０ｇ）を
用いた。実験前日より絶食し、水は自由に与えた。実験
当日の朝、２％アラビアゴムに懸濁または溶解した検体
３０ｍ１／ｋｇ体重を経口投与した。

対照群には２％アラビアゴム溶液３０ｍ１／ｋｇ体重を
経口投与した。検体投与直後、５匹のマウスをプラスチ
ック製代謝ケージに入れて４時間採尿し、尿量、尿中ナ
トリウム排泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。

結果を表１および２に示す。

以上の結果より、（−）化合物にナトリウム利尿活性が
有意に見られ、（＋）化合物には殆ど見られない事が判
る。

（以下余白） 実験例　２ （尿酸排泄促進効果） ９適齢の雄ラットを用いた。ス酸りリアランス値とイタ
リンクリアランス値を求めるため、ラットにオキソン酸
カリウム２５０　ｍｇ／　ｋｇ体重を腹腔内投与し、オ
キソン酸カリウム投与後２時間以内にベンドパルビター
ルＮａで麻酔した状態で、右股動脈、左設静脈および膀
胱にそれぞれ採血、薬物注入、採尿のためのカニユーレ
を挿入した。最初の投与から丁度２時間後に再びオキソ
ン酸カリウムを同量投与し、次いで６０％ウレタン２ｍ
１／ｋｇ体重とイヌリン４ｍｌ／ｋｇ体重を皮下に投与
した。動物を３０°Ｃのホットプレート上に置き、４％
マンニトール−１，５％イヌリン−０，９％食塩水溶液
を０．１ｍｌ／分の流量で投与する。４０分間平衡を保
った後、動脈血０．２ｍｌを２０分間隔で６回採取し、
その２０分間の床を５回採取する。被験薬物は１％アラ
ビアコムに懸濁し、その２ｍｌ／ｋｇ体重を、最初の尿
採取直後に腹腔内投与した。血液採取後、直ちに血漿を
分離し、血漿および尿を冷蔵保存した。

血漿と尿中の尿酸は米谷ら（Ｙｏｎｅｔａｎｉ　ｅｔ　
ａｌ。

Ｊｐｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３０．８２
９〜８４０　（１９８０））の方法で測定した。イヌリ
ンは基本的にブレツ（Ｖｕｒ−ｅｋ）とベダラム（Ｐｅ
ｇｒａｍ　）の方法によって測定した（　Ｖｕｒｅｋ　
Ｇ、Ｇ、、　Ｐｅｇｒａｍ　Ｓ、Ｅ、、　Ａｎａｌ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、。

長、４０９〜４１９　（１９６６）　）　、尿酸を測定
する為の血漿除蛋白液やｌを希釈した溶液０．１ｍｌを
１％ジメドン−オルトリン酸溶液に混和し、沸騰洛中で
５分間加熱する。氷水中で冷却した後、酢酸２．０ｍｌ
を加え、３６０ｎｍで励起し、４１０ｎｍで螢光を測定
した。結果を表３に示す。

以上の結果より、（＋）化合物に尿酸排泄作用が有意に
見られ、（−）化合物には殆ど見られない事が判る。

（以下余白） 実験例　３ （急性毒性） マウスに対する急性毒性（経口）を調べた。以下にその
結果を示す。

（＋）化合物：　２８７８ｍｇ／ｋｇ （−）化合物：　２２５３ｍｇ／ｋｇ 先行文献（Ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
、　ｐ、２５４．　Ｅｄ、　ｂｙ　Ｅ、Ｊ、Ｃｒａｇｏ
ｅＪｒ、。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌａｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８３））に記載の類似化合物（
±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２
−チェニルカルボニル フランカルボン酸のマウスに対する急性毒性は以下の通
りである。

静脈内：　２　７　４　ｍｇ／ｋｇ 経口：　４　４　５　ｍｇ／ｋｇ 以上から明らかな様に、本発明方法を利用して合成きれ
た（＋）化合物および（−）化合物は、いずれも安全性
の高い有用な化合物である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフ
   ラン−２−カルボン酸に光学活性なメントールを作用さ
   せることを特徴とする（±）−６，７−ジクロロ−２，
   ３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の光学分割
   法。