JPS63104644A - リポソ−ム - Google Patents
リポソ−ムInfo
- Publication number
- JPS63104644A JPS63104644A JP61248336A JP24833686A JPS63104644A JP S63104644 A JPS63104644 A JP S63104644A JP 61248336 A JP61248336 A JP 61248336A JP 24833686 A JP24833686 A JP 24833686A JP S63104644 A JPS63104644 A JP S63104644A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- water
- liposome
- liposomes
- alkylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、スピクリスポール酸およびそのラクトン環の
開環体のアルキルアミンによる中和塩からなる生体膜類
似の脂質二分子膜構造と機能を有するリポソームに関す
るものである。
開環体のアルキルアミンによる中和塩からなる生体膜類
似の脂質二分子膜構造と機能を有するリポソームに関す
るものである。
（従来の技術）
Ｂａｎｇｈａ■により、レシチンが水中で脂質二分子膜
より成る直径０．０５〜１０μ−の閉鎖小胞（リポソー
ム）を形成することが１９６５年に発見された。それ以
来リポソームについて薬剤や酵素を封入した一種の超マ
イクロカプセル材料、生体膜モデル、生体類似の反応場
としての利用及び遺伝子工学への応用など多くの研究が
なされた。
より成る直径０．０５〜１０μ−の閉鎖小胞（リポソー
ム）を形成することが１９６５年に発見された。それ以
来リポソームについて薬剤や酵素を封入した一種の超マ
イクロカプセル材料、生体膜モデル、生体類似の反応場
としての利用及び遺伝子工学への応用など多くの研究が
なされた。
また、エーロゾルＯＴ型のアニオン性ジアルキル化合物
やジドデシルジメチルアンモニウムプロミドのような合
成界面活性剤、さらに、オレイルアミン−コバルトコン
プレックスやダイマー酸−シクロヘキシルアミン系など
も水中でリポソームを形成することが明らかにされた（
Ｔ、 Ｋｕｎｉｔａｋｅ。
やジドデシルジメチルアンモニウムプロミドのような合
成界面活性剤、さらに、オレイルアミン−コバルトコン
プレックスやダイマー酸−シクロヘキシルアミン系など
も水中でリポソームを形成することが明らかにされた（
Ｔ、 Ｋｕｎｉｔａｋｅ。
Ｙ、 ０ｋａｈａｔａ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅ＋ｍ、Ｓｏｃ
、Ｊａｐａｎ、５１，１８７？（１９７８）；Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｗｓ、 Ｓｏｃ、、 ９９．３８６０ （
１９７７））−（発明が解決しようとする問題点） しかし、レシチンなどのリン脂質からなるリポソームは
、熱や光に弱く分解されやすいので、リポソームの製造
、貯蔵及び使用に当って、劣化分解や性能不足をきたし
、また、リポソームの寿命が短いので適温での冷蔵など
品質管理に手間がかかるという欠点を有していた。また
、合成界面活性剤より形成されるリポソーム（リン脂質
以外のものからなる場合、ベシクルまたは合成二分子膜
ともいう）は、安全性、皮膚刺激性及び生分解性などに
問題が多く生体に関わる用途の使用には問題がある上、
必ずしも良好なリポソーム構造を形成するわけではない
。
、Ｊａｐａｎ、５１，１８７？（１９７８）；Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｗｓ、 Ｓｏｃ、、 ９９．３８６０ （
１９７７））−（発明が解決しようとする問題点） しかし、レシチンなどのリン脂質からなるリポソームは
、熱や光に弱く分解されやすいので、リポソームの製造
、貯蔵及び使用に当って、劣化分解や性能不足をきたし
、また、リポソームの寿命が短いので適温での冷蔵など
品質管理に手間がかかるという欠点を有していた。また
、合成界面活性剤より形成されるリポソーム（リン脂質
以外のものからなる場合、ベシクルまたは合成二分子膜
ともいう）は、安全性、皮膚刺激性及び生分解性などに
問題が多く生体に関わる用途の使用には問題がある上、
必ずしも良好なリポソーム構造を形成するわけではない
。
（問題を解決するための手段）
本発明者らは微小かつ安定（寿命が長い）で良好なリポ
ソーム構造を形成し、しかも生体用途にも使用可能なリ
ポソーム材料を開発するため鋭意研究を重ねた結果、生
体に由来する多官能性構造を有する界面活性剤を用いる
ことにより、微小なリポソーム粒子が得られ、良好なリ
ポソーム構造を形成するので安定であって、しかも生体
に馴染み、生分解性で安全性の高い誘導体が得られるこ
とを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに
至った。
ソーム構造を形成し、しかも生体用途にも使用可能なリ
ポソーム材料を開発するため鋭意研究を重ねた結果、生
体に由来する多官能性構造を有する界面活性剤を用いる
ことにより、微小なリポソーム粒子が得られ、良好なリ
ポソーム構造を形成するので安定であって、しかも生体
に馴染み、生分解性で安全性の高い誘導体が得られるこ
とを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに
至った。
すなわち本発明は下記一般式（１）および（ＩＩ）で表
わされる化合物から選ばれた少なくとも１種からなる壁
膜を有することを特徴とするリポソームを提供するもの
である。
わされる化合物から選ばれた少なくとも１種からなる壁
膜を有することを特徴とするリポソームを提供するもの
である。
（１） （Ｉｌｌ（式中、Ｘ＋は
イオン結合したアルキルアミノ基、水素、アルカリ金属
、アルカリ土類金属、アンモニアやモルホリンなどの有
機塩基により中和塩としたときの基を示し、そのＸ＋の
少なくとも１個はイオン結合したアルキルアミノ基であ
る）本発明において、前記（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は
スピクリスポール酸（４，５−ジカルボキシ−４−ペン
タデカノリド：〔Ｉ〕の場合）及びそのラクトン環の開
環によるオープンリング酸（３−ヒドロキシ−１，３，
４−テトラデカントリカルボン酸；〔■〕の場合）を出
発物質とし、これらのカルボキシル基をアルキルアミン
にて一部または全部を中和し、また残余のカルボキシル
基は遊離のまま、または中和塩として親水基構造を導入
して合成することができる。
イオン結合したアルキルアミノ基、水素、アルカリ金属
、アルカリ土類金属、アンモニアやモルホリンなどの有
機塩基により中和塩としたときの基を示し、そのＸ＋の
少なくとも１個はイオン結合したアルキルアミノ基であ
る）本発明において、前記（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は
スピクリスポール酸（４，５−ジカルボキシ−４−ペン
タデカノリド：〔Ｉ〕の場合）及びそのラクトン環の開
環によるオープンリング酸（３−ヒドロキシ−１，３，
４−テトラデカントリカルボン酸；〔■〕の場合）を出
発物質とし、これらのカルボキシル基をアルキルアミン
にて一部または全部を中和し、また残余のカルボキシル
基は遊離のまま、または中和塩として親水基構造を導入
して合成することができる。
なお、通常、培養法によればスピクリスポール酸（Ｓ−
酸）は〔！〕の化学構造のものが１００％の選択率で得
られ、Ｃ１゜のアルキル基、ラクトン環及び二つのカル
ボキシル基をもつとともに、光学活性を有し、水に不溶
の結晶である。はじめ、培養液中では（ＩＩＩに示した
三塩基酸であるが、加熱によりカルボキシル基の一個が
内部エステルを形成してγ−ラクトン環をもつ二塩基酸
（Ｓ−酸）の形で得られる。Ｓ−酸に過剰の水酸化ナト
リウム水溶液を加えて加熱した後、塩酸にて中和し、エ
チルエーテル可溶物を抽出することによりオーブンリン
グ酸（〇−酸）が得られる。リポソーム形成性の上から
は。
酸）は〔！〕の化学構造のものが１００％の選択率で得
られ、Ｃ１゜のアルキル基、ラクトン環及び二つのカル
ボキシル基をもつとともに、光学活性を有し、水に不溶
の結晶である。はじめ、培養液中では（ＩＩＩに示した
三塩基酸であるが、加熱によりカルボキシル基の一個が
内部エステルを形成してγ−ラクトン環をもつ二塩基酸
（Ｓ−酸）の形で得られる。Ｓ−酸に過剰の水酸化ナト
リウム水溶液を加えて加熱した後、塩酸にて中和し、エ
チルエーテル可溶物を抽出することによりオーブンリン
グ酸（〇−酸）が得られる。リポソーム形成性の上から
は。
アルキルアミンの炭化水素鎖の炭素原子数の総計は、（
１）の場合６〜２０が好ましく、特に７〜１８が好まし
い。（ｎ）の場合６〜２２が好ましく、特に７〜１８が
好ましい、このアルキル鎖は直鎖、あるいは枝分れ鎖の
いずれでもよい。
１）の場合６〜２０が好ましく、特に７〜１８が好まし
い。（ｎ）の場合６〜２２が好ましく、特に７〜１８が
好ましい、このアルキル鎖は直鎖、あるいは枝分れ鎖の
いずれでもよい。
また上記一般式〔！〕〜（ｎ）で表わされる化合物はカ
ルボキシル基から誘導される基の少なくとも１個をアル
キルアミンとの中和塩の形で有していることが必要であ
る。
ルボキシル基から誘導される基の少なくとも１個をアル
キルアミンとの中和塩の形で有していることが必要であ
る。
本発明の多鎖アルキルアミン塩型界面活性剤は、ＣＩ）
と（ＩＩ）の基本骨格（Ｘ＝Ｈ）に対してさらに一部又
は二鎖のアルキル基をイオン結合させ、これによって生
じた（Ｉ］と（Ｉｌｌの誘導体はイオン結合の解離度が
小さいために大きい親油性を獲得するので、誘導体の残
余のカルボキシル基をそのまま、または各種の塩基で中
和することにより、生成した新規な多鎖アルキルアミン
塩型界面活性剤分子の親油性と親水性のバランスを釣合
せてリポソーム形成能を付与することができる。
と（ＩＩ）の基本骨格（Ｘ＝Ｈ）に対してさらに一部又
は二鎖のアルキル基をイオン結合させ、これによって生
じた（Ｉ］と（Ｉｌｌの誘導体はイオン結合の解離度が
小さいために大きい親油性を獲得するので、誘導体の残
余のカルボキシル基をそのまま、または各種の塩基で中
和することにより、生成した新規な多鎖アルキルアミン
塩型界面活性剤分子の親油性と親水性のバランスを釣合
せてリポソーム形成能を付与することができる。
さらに本発明のより好ましい実施態様を以下に説明する
。
。
本発明の多鎖アルキルアミン塩型界面活性剤は、水中で
リポソームを形成させるためには油溶性でなければなら
ず、水に対して乳化または分散液とするような状態、す
なわち当該界面活性剤の１（ＬＢとして９〜１３のもの
ではリポソーム構造を形成せず水中でミセルを形成する
ようになってしまう、しかし、ここでリポソーム形成の
ために重要なことは油溶性ではあっても親水性または水
に対する膨潤性も必要であることである。
リポソームを形成させるためには油溶性でなければなら
ず、水に対して乳化または分散液とするような状態、す
なわち当該界面活性剤の１（ＬＢとして９〜１３のもの
ではリポソーム構造を形成せず水中でミセルを形成する
ようになってしまう、しかし、ここでリポソーム形成の
ために重要なことは油溶性ではあっても親水性または水
に対する膨潤性も必要であることである。
このようなリポソーム形成のための化学構造とするには
、Ｓ−酸や〇−酸の場合本来デシル基を化学結合してい
るので、〇−酸の場合さらにもう二鎖をイオン結合させ
る時はオクチルアミンが好ましく。
、Ｓ−酸や〇−酸の場合本来デシル基を化学結合してい
るので、〇−酸の場合さらにもう二鎖をイオン結合させ
る時はオクチルアミンが好ましく。
残余の一つのカルボキシル基はそのまま残すのがよい、
また、Ｓ−酸の場合−鎖をデシルアミンにて中和して残
余の一つのカルボキシル基は遊離カルボキシル基のまま
としてもよい。
また、Ｓ−酸の場合−鎖をデシルアミンにて中和して残
余の一つのカルボキシル基は遊離カルボキシル基のまま
としてもよい。
（発明の効果）
本発明のリポソームは天然物由来のスピクリスポール酸
から誘導された新規な多部アルキルアミン塩型界面活性
剤からなる。このものは微小な球晶構造を有するリポソ
ーム形成能とともに界面活性（大きい表面張力低下作用
、動植物油や鉱油に対する大きい乳化・可溶化作用、固
体微粒子に対する分散作用）や軽度のゲル形成作用を有
し、また、水媒体のｐｏに依存して酸性側でリポーム、
アルカリ側でミセルを形成して分子集合形態が可逆的に
変化する。さらに生体に馴染み、生分解性で安全性の高
い物質で生体用途に好適である０例えば、スピクリスポ
ール酸の二中和ナトリウム塩の生分解度（活性汚泥法、
８日間）は９５％、経口投与による毒性（マウス） はＬＤｓａ ２１６８ｍｇ ／ｋｇ、魚毒性（ヒメダカ
）はＬＣ，。８４００ｐｐ＋ａであった。
から誘導された新規な多部アルキルアミン塩型界面活性
剤からなる。このものは微小な球晶構造を有するリポソ
ーム形成能とともに界面活性（大きい表面張力低下作用
、動植物油や鉱油に対する大きい乳化・可溶化作用、固
体微粒子に対する分散作用）や軽度のゲル形成作用を有
し、また、水媒体のｐｏに依存して酸性側でリポーム、
アルカリ側でミセルを形成して分子集合形態が可逆的に
変化する。さらに生体に馴染み、生分解性で安全性の高
い物質で生体用途に好適である０例えば、スピクリスポ
ール酸の二中和ナトリウム塩の生分解度（活性汚泥法、
８日間）は９５％、経口投与による毒性（マウス） はＬＤｓａ ２１６８ｍｇ ／ｋｇ、魚毒性（ヒメダカ
）はＬＣ，。８４００ｐｐ＋ａであった。
次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。
実施例１
オープンリング酸１２．３ 、 （０，０３５５モル）
を５００＋ａ Ｑ容スリ付丸底フラスコに入れ、テトラ
ヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）３００鳳Ｑと水１５■ａを加
え、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。フ
ラスコにスリ付等圧滴下漏斗をつなぎ、２倍モルの２−
エチルヘキシルアミン９．１ｇ、にＴＨＦ１００菖ａを
加えた溶液を滴下漏斗から３時間かけて室温（約２５℃
）で滴下した６滴下終了後、さらに約３時間撹拌を続け
た。
を５００＋ａ Ｑ容スリ付丸底フラスコに入れ、テトラ
ヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）３００鳳Ｑと水１５■ａを加
え、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。フ
ラスコにスリ付等圧滴下漏斗をつなぎ、２倍モルの２−
エチルヘキシルアミン９．１ｇ、にＴＨＦ１００菖ａを
加えた溶液を滴下漏斗から３時間かけて室温（約２５℃
）で滴下した６滴下終了後、さらに約３時間撹拌を続け
た。
反応生成物はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）とエチルエ
ーテルの混合溶媒から単離精製し、白色粉末１０．８．
を得た。赤外吸収スペクトルでは、１５５５ｃ！ｍ−１
にカルボキシラードの吸収、１７２０と１７５５ｄｌ″
″１の二つに割れたカルボキシル基の吸収、２９０８．
１４６０及び１３７３ａｍ″″１に炭化水素鎖に基づく
吸収、３４５０及び１２８０（！ｌ−’に水酸基に基づ
く吸収が見られた。
ーテルの混合溶媒から単離精製し、白色粉末１０．８．
を得た。赤外吸収スペクトルでは、１５５５ｃ！ｍ−１
にカルボキシラードの吸収、１７２０と１７５５ｄｌ″
″１の二つに割れたカルボキシル基の吸収、２９０８．
１４６０及び１３７３ａｍ″″１に炭化水素鎖に基づく
吸収、３４５０及び１２８０（！ｌ−’に水酸基に基づ
く吸収が見られた。
元素分析の実測値はＣ（％）６５．３０（計算値６５．
５２）。
５２）。
Ｈ（％）１１．０２（１１，３３）、Ｎ（％）４．５６
（４，６３）であった。このものは、水に白濁して分散
し、メタノールやクロロホルムに易溶でベンゼン、アセ
トンに難溶、ヘキサンに不溶であった。こうして調製し
た〇−酸の二中和２−エチルヘキシルアミン塩は以下０
−２ＥＨＡと略称する。 ′ リポソームの調製にはポルテックス法を用いた。
（４，６３）であった。このものは、水に白濁して分散
し、メタノールやクロロホルムに易溶でベンゼン、アセ
トンに難溶、ヘキサンに不溶であった。こうして調製し
た〇−酸の二中和２−エチルヘキシルアミン塩は以下０
−２ＥＨＡと略称する。 ′ リポソームの調製にはポルテックス法を用いた。
すなわち、１０軸Ω容ナス型フラスコに０−２ＥＨＡ
２抛ｇを秤り取り、クロロホルム・メタノール（３：１
）３０ｍΩを加えて溶解させ、フラッシュエバポレータ
ーにて窒素ガスを通じながら溶媒を蒸発させてフラスコ
の器壁に薄膜を張った。減圧下１時間乾燥後蒸留水２■
ａを加えて相転移温度（２２，１℃）よりも１０度以上
の温度に加熱しながらポルテックスミキサーにより充分
撹拌して半透明の水サスペンションを得た。そして、偏
光顕微鏡を用いて４００倍で前記水サスペンションを観
察すると直交偏光面に対して４５＠方向に四葉のクロー
バ状の斑点の分布が観察された。こうして１球晶の存在
が確認され、そのドメインは数μ菖であった。同様にし
て水サスペンションをリンタングステン酸にてネガティ
ブ染色し透過型電子顕微鏡（Ｔｆ！Ｍ、２万〜５万倍）
観察したり、またポルテックス法によるリポソーム調製
に際して油溶性の蛍光色素（フルオレラセンジパルミト
イルホスファチジルエタノールアミン等）を脂質二分子
薄膜に埋めこんで蛍光顕微鏡観察（４００倍）すること
により、０．１〜１０μ腸の大きさを持つ様々な形状の
閉鎖小胞体（ベシクル）を確認できた。さらに、リポソ
ーム調製時に水溶性の蛍光色素であるカルセイン（３，
３−ビス−（Ｎ、Ｎ’−ジカルボキシメチルアミノ）メ
チルフルオレラセン〕を加えてｐＨ６，３でポルテック
スして得た水サスペンションに対して、初め塩化コバル
トを加えてカルセインの蛍光を消光させ、ついでＴｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を加えた時さらに蛍光の消光が起こ
ればベシクルの内水相にカルセインが封入されていたこ
とになる。蛍光分光光度計を用い、励起光４９０ｒｖ＋
にて５２０ｍｍの蛍光強度を上記の方法で測定すること
により、０−２Ｅ）ＩＡの水サスペンションは内水相を
保有するベシクルであることを確認し、さらに内水相の
保持率が２．０％で、 ０−２ＥＨＡ １モル当りの内
水相の保持量は０．７６ Ｑ ／ｍｏｌと計算された。
２抛ｇを秤り取り、クロロホルム・メタノール（３：１
）３０ｍΩを加えて溶解させ、フラッシュエバポレータ
ーにて窒素ガスを通じながら溶媒を蒸発させてフラスコ
の器壁に薄膜を張った。減圧下１時間乾燥後蒸留水２■
ａを加えて相転移温度（２２，１℃）よりも１０度以上
の温度に加熱しながらポルテックスミキサーにより充分
撹拌して半透明の水サスペンションを得た。そして、偏
光顕微鏡を用いて４００倍で前記水サスペンションを観
察すると直交偏光面に対して４５＠方向に四葉のクロー
バ状の斑点の分布が観察された。こうして１球晶の存在
が確認され、そのドメインは数μ菖であった。同様にし
て水サスペンションをリンタングステン酸にてネガティ
ブ染色し透過型電子顕微鏡（Ｔｆ！Ｍ、２万〜５万倍）
観察したり、またポルテックス法によるリポソーム調製
に際して油溶性の蛍光色素（フルオレラセンジパルミト
イルホスファチジルエタノールアミン等）を脂質二分子
薄膜に埋めこんで蛍光顕微鏡観察（４００倍）すること
により、０．１〜１０μ腸の大きさを持つ様々な形状の
閉鎖小胞体（ベシクル）を確認できた。さらに、リポソ
ーム調製時に水溶性の蛍光色素であるカルセイン（３，
３−ビス−（Ｎ、Ｎ’−ジカルボキシメチルアミノ）メ
チルフルオレラセン〕を加えてｐＨ６，３でポルテック
スして得た水サスペンションに対して、初め塩化コバル
トを加えてカルセインの蛍光を消光させ、ついでＴｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を加えた時さらに蛍光の消光が起こ
ればベシクルの内水相にカルセインが封入されていたこ
とになる。蛍光分光光度計を用い、励起光４９０ｒｖ＋
にて５２０ｍｍの蛍光強度を上記の方法で測定すること
により、０−２Ｅ）ＩＡの水サスペンションは内水相を
保有するベシクルであることを確認し、さらに内水相の
保持率が２．０％で、 ０−２ＥＨＡ １モル当りの内
水相の保持量は０．７６ Ｑ ／ｍｏｌと計算された。
実施例２
スピクリスポール酸８．０ ｇ （０，０２４３５ｍｏ
ｌ）を５０抛ａ容丸底フラスコに入れ、 ＴＨＦ２００
■Ωと水１０ｍ Ｑを加え。
ｌ）を５０抛ａ容丸底フラスコに入れ、 ＴＨＦ２００
■Ωと水１０ｍ Ｑを加え。
マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。
フラスコにスリ付等圧滴下漏斗をつなぎ１等モルの２−
エチルヘキシルアミン３．１５．にＴＨＦＩＱＯｍｏｌ
を加えた溶液を滴下漏斗から３時間かけて室温（２５℃
）で滴下した１滴下終了後さらに３時間撹拌を続けた０
反応生成物はメチルエチルケトン（Ｍｌｌ！Ｋ）とエチ
ルエーテルから単離精製し、白色粉末６．２ｇを得た。
エチルヘキシルアミン３．１５．にＴＨＦＩＱＯｍｏｌ
を加えた溶液を滴下漏斗から３時間かけて室温（２５℃
）で滴下した１滴下終了後さらに３時間撹拌を続けた０
反応生成物はメチルエチルケトン（Ｍｌｌ！Ｋ）とエチ
ルエーテルから単離精製し、白色粉末６．２ｇを得た。
赤外吸収スペクトル分析によれば１７９０ａｍ−’にラ
クトン環、１６１０Ｇ＋１−１にカルボキシラード、２
９０８．１４６０及び１３８０ａｉ−’に炭化水素に基
づく吸収が見られた６元素分析の実測値はＣ（％）６５
．６８（計算値６５．６１）。
クトン環、１６１０Ｇ＋１−１にカルボキシラード、２
９０８．１４６０及び１３８０ａｉ−’に炭化水素に基
づく吸収が見られた６元素分析の実測値はＣ（％）６５
．６８（計算値６５．６１）。
Ｈ（％）１０．３０（１０，３５）、Ｎ（％）２．９０
（３，０６）であった。
（３，０６）であった。
このものは水に白濁して安定な分散液を与え、クロロホ
ルムやメタノールに易溶で、ベンゼンやアセトンに難溶
、ヘキサンに不溶であった。こうして得たＳ−酸の一中
和２−エチルヘキシルアミン塩を以下５−ＩＥＨＡと略
称する。水サスペンションの調製とリポソームの確認は
実施例１と同様にして行なった。ただし、相転移温度（
Ｍａｔｔｌａｒ ＴＡ ３０００示差走査熱量計にて測
定）は２６．２℃であった。 ５−ＩＥＨＡの水サスペ
ンションは偏光顕微鏡により球晶の存在を示す四つの斑
点とこれらを隔てる黒十字が観察され、蛍光顕微鏡及び
電子顕微鏡によってベシクルの存在を確認した。また、
カルセインによりＳ−１ＥＲＡの内水相は１．７％で０
．６０ ｍ ／＋ｍｏｌであった。
ルムやメタノールに易溶で、ベンゼンやアセトンに難溶
、ヘキサンに不溶であった。こうして得たＳ−酸の一中
和２−エチルヘキシルアミン塩を以下５−ＩＥＨＡと略
称する。水サスペンションの調製とリポソームの確認は
実施例１と同様にして行なった。ただし、相転移温度（
Ｍａｔｔｌａｒ ＴＡ ３０００示差走査熱量計にて測
定）は２６．２℃であった。 ５−ＩＥＨＡの水サスペ
ンションは偏光顕微鏡により球晶の存在を示す四つの斑
点とこれらを隔てる黒十字が観察され、蛍光顕微鏡及び
電子顕微鏡によってベシクルの存在を確認した。また、
カルセインによりＳ−１ＥＲＡの内水相は１．７％で０
．６０ ｍ ／＋ｍｏｌであった。
実施例３
実施例１において、水相として純水の代りに各種のＭ／
１５リン酸緩衝波緩衝液Ｍ／３０ ＫＨ，ＰＯ４−Ｍ／
３０ Ｎａ、。
１５リン酸緩衝波緩衝液Ｍ／３０ ＫＨ，ＰＯ４−Ｍ／
３０ Ｎａ、。
）ＩＰＯ，）ｐＨ５，５〜６．４〕を用いた時ベシクル
を形成することが各種の＊＊＊観察により確認でき、ま
たＰＨが５．８〜６．１の緩衝液中では内水相が２．３
％で０．８０ Ｑ ／冨０１存在することを認めた。緩
衝液を用いて０−２Ｅ）ＩＡの水分散液をｐＨ７にする
ともはやベシクルを形成しない、 ｐＨ７，２のＰＢＳ
緩衝液中で０．１１水溶液は透明な溶液となり、水溶液
の表面張力は３０ｍＮ／ｍと大きな表面張力低下能を示
した。このように、０−２ＥＨ＾はｐＨに依存して可逆
的にベシクルとミセルとの間を自由に会合形態を変える
ことができる。モしてミセルを形成する系では大きな乳
化分散力を示した。すなわち、３ＩＩＱの０−２ＥＨＡ
０．１％水溶液は２ｗａｎのケロシンを完全に乳化し、
９５％に２時間加熱後、油層に占める乳化相の割合は７
８％残存するほどの乳化安定性を示した０分散力試験と
しては０−２ＥｌｌＡの０．１％水溶液２０ｍ ｆｔに
５０ｍ ｇの難分散性の銅フタロシアニンブルーの微粉
末を加えて振盪し、４時間静置後の懸濁液上層部の１３
．５倍希釈液の濁度を以って表わすと、 ０−２ＥＨＡ
０．１％水溶液は６７％、エーロゾル０Ｔ４６％であ
った。
を形成することが各種の＊＊＊観察により確認でき、ま
たＰＨが５．８〜６．１の緩衝液中では内水相が２．３
％で０．８０ Ｑ ／冨０１存在することを認めた。緩
衝液を用いて０−２Ｅ）ＩＡの水分散液をｐＨ７にする
ともはやベシクルを形成しない、 ｐＨ７，２のＰＢＳ
緩衝液中で０．１１水溶液は透明な溶液となり、水溶液
の表面張力は３０ｍＮ／ｍと大きな表面張力低下能を示
した。このように、０−２ＥＨ＾はｐＨに依存して可逆
的にベシクルとミセルとの間を自由に会合形態を変える
ことができる。モしてミセルを形成する系では大きな乳
化分散力を示した。すなわち、３ＩＩＱの０−２ＥＨＡ
０．１％水溶液は２ｗａｎのケロシンを完全に乳化し、
９５％に２時間加熱後、油層に占める乳化相の割合は７
８％残存するほどの乳化安定性を示した０分散力試験と
しては０−２ＥｌｌＡの０．１％水溶液２０ｍ ｆｔに
５０ｍ ｇの難分散性の銅フタロシアニンブルーの微粉
末を加えて振盪し、４時間静置後の懸濁液上層部の１３
．５倍希釈液の濁度を以って表わすと、 ０−２ＥＨＡ
０．１％水溶液は６７％、エーロゾル０Ｔ４６％であ
った。
実施例４
スピクリスポール酸８．０ ｇ （０，０２４４ｍｏｌ
）を５００ｍ Ｉｔ容丸底フラスコに入れ、ＴＨＦ２０
０ｍ Ｑと水ｌｏｗΩを加えてマグネチックスターラー
で撹拌して溶解した。
）を５００ｍ Ｉｔ容丸底フラスコに入れ、ＴＨＦ２０
０ｍ Ｑと水ｌｏｗΩを加えてマグネチックスターラー
で撹拌して溶解した。
フラスコにスリ付滴下漏斗をつなぎ１等モルのｎ−へブ
チルアミン２．８ ｇ （０，０２４４＋＊ｏｌ）にＴ
）ｌＦｌｏｏｍｏｌを加えた溶液を滴下漏斗から３時間
かけて室温（１２５℃）で滴下した０滴下終了後さらに
３時間撹拌を続けた０反応生成物はＭＥＫとエチルエー
テルか−ら単離精製し、白色粉末７．７ｇを得た０元素
分析の実測値は、Ｃ（％）６４．８５（計算値６４．９
８）、 Ｈ（メ）１０．２５（１０，２３）、 Ｎ（％
）３．１３（３，１６）であった、実施例１と同様にし
て水サスペンションを調製し、偏光顕微鏡により球晶の
存在を確認した。また、ネガティブ染色によりＴＥＭを
用いて２〜５万倍でベシクルをａ察した。
チルアミン２．８ ｇ （０，０２４４＋＊ｏｌ）にＴ
）ｌＦｌｏｏｍｏｌを加えた溶液を滴下漏斗から３時間
かけて室温（１２５℃）で滴下した０滴下終了後さらに
３時間撹拌を続けた０反応生成物はＭＥＫとエチルエー
テルか−ら単離精製し、白色粉末７．７ｇを得た０元素
分析の実測値は、Ｃ（％）６４．８５（計算値６４．９
８）、 Ｈ（メ）１０．２５（１０，２３）、 Ｎ（％
）３．１３（３，１６）であった、実施例１と同様にし
て水サスペンションを調製し、偏光顕微鏡により球晶の
存在を確認した。また、ネガティブ染色によりＴＥＭを
用いて２〜５万倍でベシクルをａ察した。
Claims (2)
- （１）スピクリスポール酸および／またはそのラクトン
環の開環体のアルキルアミンによる中和塩からなる壁膜
を有することを特徴とするリポソーム。 - （２）該アルキルアミンがＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のアルキ
ルアミンである特許請求範囲第１項記載のリポソーム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248336A JPS63104644A (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | リポソ−ム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248336A JPS63104644A (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | リポソ−ム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63104644A true JPS63104644A (ja) | 1988-05-10 |
| JPH059131B2 JPH059131B2 (ja) | 1993-02-04 |
Family
ID=17176572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61248336A Granted JPS63104644A (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | リポソ−ム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63104644A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163626A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Agency Of Ind Science & Technol | 多鎖型界面活性剤 |
-
1986
- 1986-10-21 JP JP61248336A patent/JPS63104644A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163626A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Agency Of Ind Science & Technol | 多鎖型界面活性剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH059131B2 (ja) | 1993-02-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |