JPS63107978A

JPS63107978A - イソキサゾリジノン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS63107978A
Application number: JP62126392A
Authority: JP
Inventors: Koichi Yoshioka; 吉岡　晃一; Setsuo Harada; 原田　節夫; Michihiko Ochiai; 落合　道彦
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-12
Filing date: 1987-05-22
Publication date: 1988-05-12
Also published as: EP0250143A1; DK287787A; CN87104230A; KR880000426A; DK287787D0; HUT48237A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１直二帆１立賢本発明は、優れた抗菌活性を有する新規な２−（４〜置
換ビニルチオアセトアミド−３−オキソ−２−イソキサ
ゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸、その塩およびエステル、その製造法に関する
。

久米ユ区批最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質Ｔ　
Ａ　Ｎ　−５８８（以下、ｒＴ　Ａ　Ｎ　−５８８」と
略称することもある。）が採取された。その後抗生物質
Ｔ　Ａ　Ｎ　−５８８は２−［（４Ｓ）−４−アセトア
ミド−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸で示される特
異な化学構造を有していることが判明している。

発明が解決しようとする問題点本発明は、有用な抗菌活性の認められる新規な２−（４
−置換ビニルチオアセトアミド−３−オキソ−２−イソ
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸誘導体を製造することにある。

問題を解決するための手段本発明者らは、抗菌活性を示す抗生物質ＴＡＮ−５８８
の誘導体を合成したところ、該誘導体に優れた抗菌作用
を有することを見い出し、さらに研究した結果、本発明
を完成した。

本発明は、式［式中、Ｒ’、Ｒ″およびＲ３はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、シアノまたはカルバモイルを示し、ｎは０．１また
は２の整数を示す］で表わされる化合物、その塩および
そのエステル、ならびに式で表わされる化合物、その塩またはそのエステルと式［式中、ＲＩ　、　Ｒ１、Ｒ３はおよびｎは前記と同意
義である］で表わされる化合物またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体とを反応させ、所望により酸化
反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）。

その塩およびそのエステルの製造法を提供するものであ
る。

以下に化合物（１）についてより具体的に説明する。

Ｒ１，Ｒ２およびＲ３で示されるハロゲンの例としては
、たとえばフッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素などが挙
げられる。

Ｒｌ　、　Ｒ！およびＲ３で示されるカルバモイルは１
または２の置換基を有していてもよく、該置換基として
は例えば、低級（Ｃ＋−ａ）アルキル、置換基を有して
いてもよいフェニルもしくはアラルキル（ベンジル、フ
ェネチルなど）などが挙げられ、またカルバモイルの窒
素原子と共に含窒素５〜７員環（ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、Ｎ−メチルビペラジン、ヘキサメチレ
ンイミンなど）を形成していてもよい。

硫黄原子は、スルフィド（ｎ＝０）、スル示キシド（ｎ
＝　１　）、スルホン（ｎ＝２）のいずれであってもよ
い。

置換エチレンは、その置換状態、置換基により幾何異性
体となりうるが、その場合Ｅ体、Ｚ体のいずれでもよい
。

化合物（Ｉ）は、そのカルボキシル基が塩を形成してい
てもよく、薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金
属（ナトリウム１カリウム）やアルカリ土類金属（カル
シウム）との塩が挙げられる。

化合物（１）は、そのカルボキシル基がエステルを形成
していてもよく、そのエステル残基としては置換基を有
していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル
、アリール、シクロアルキル、複素環、シリルなどが挙
げられる。

該エステルの具体例としては、んとえばメチルエステル
、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル。

イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−アミ
ルエステル、ベンジルエステル、４−ブロモベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、２−ニトロベン
ノルエステル、３．５−ジニトロベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル
、フェナシルエステル、４−ブロモ−フェナシルエステ
ル、フェニルエステル、４−ニトロフェニルエステル、
メトキシメチルエステル、メトキシエトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル。ベンジルオキシメチル
エステル。

アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、２−メチルスルボニルエチルエステル、２−ト
リメデルシリルエチルエステル、メチルチオメチルエス
テル、トリチルエステル、２，２゜２−トリクロロエチ
ルエステル、２−ヨードエチルエステル、シクロヘキシ
ルエステル、シクロペンチルエステル、アリルエステル
、シンナミルエステル、４−ピコリルエステル、２−テ
トラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロフラニ
ルエステル、トリメデルシリルエステル、ｔ−ブチルジ
メチルノリルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエ
ステル、アセデルメチルエステル、４−二トロペンゾイ
ルメチルエステル、・１−メンルベンゾイルメチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、　１．　、　ｌ−ジメチルプロピル
エステル、３−メチル−３−ブテニルエステル、スクシ
ンイミドメチルエステル、３．５−ジーし一ブヂルー４
−ヒドロキシベンジルエステル、メシルメチルエステル
、ベンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメ
チルエステル、イミノメチルアミノエチルエステル、■
−イミノエチルアミノエチルエステル、ジメチルアミノ
エチルエステル、ピリジン−１−才キシト−２−メチル
エステル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−
（４−メトキシフェニル）メチルエステル、２−ンアノ
ー１．１−ジメチルエチルエステル、１−ブチルオキシ
カルボニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエ
ステル、１−アセトキシエチルエステル、ｌ−イソブチ
リルオキシエチルエステル、■−エトキシカルポニルオ
キンエチルエステル、１−シクロへキシルオキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、フタライドエステル（１，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルエ
ステル）、４−ｔ−ブチルベンジルエステル、５−イン
ダニルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチルエステル。

５−し−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルエステルなどが挙げられる。

化合物（＋）においては、Ｒｌ　、　Ｒ＊　、　Ｒ３の
中で１または２が置換７基を有する場合が好ましい。該
置換基としては、■または２のハロゲン（とりわけ塩素
）、ｌのハロゲン（とりわけフッ素）および１のカルバ
モイル（とりわけ無置換カルバモイル）、ｌのシアノな
どの組合せが好ましい。

なおＲ１およびＲ２の一方がカルバモイルで他方がフッ
素であり、Ｒ３が水素のときは、Ｒ１がカルバモイルで
Ｒ２がフッ素（Ｚ体）が好ましい。

硫黄原子は、スルフィド（ｎ＝０）であることがとりわ
け好ましい。

化合物（１）のカルボキシル基は塩であるか、エステル
であることが好ましく、塩の場合はアルカリ金Ｊｉｍ（
とりわけナトリウム）との塩が、エステルの場合は、カ
ルボニルオキン置換メチレン（さらなる置換基を有する
とき、メチレンはメチンとなる）を残基とするエステル
［例、ピバロイルオキシメチルエステル、ｌ−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル、ｌ−（シクロへ
キンルオキンカルボニルオキシ）エチルエステル、１．
３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルエ
ステルなど］が好ましい。

化合物（Ｉ）の製造法を図示すれば、例えば下記のとお
りである。

［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３およびｎは前記と同意義を、
Ｒ４／は分子内塩を形成する場合もしくはカルボキシル
基の保護基を、Ｒ４はエステル残基を示す。コなおＲ”
のカルボキシル基の保護法としては、自体公知の乙ので
よくベンズヒドリル、バラニトロベンジルなどが挙げら
れる。

ｎは、酸化反応を要件とするときその原料化合物におい
ては、ｎ−１もしくはｎ−２である。

本発明の化合物（１）の製造法を以下詳細に説明する。

化合物（ｆｌ）と化合物（［１）とを反応させて化合物
（ＩＶ）を製造するアミド化反応は通常溶媒中で実施す
ることができる。化合物（ＩＩＩ）は遊離酸あるいはカ
ルボキシル基における反応性誘導体として反応さＵ・ろ
ことかできる。遊離酸の場合は縮合剤の存在下に化合物
（ＩＩ）と反応させることにより行なうことかできる。

縮合剤としては、たとえばＮ、Ｎ’−シンクロへキシル
カルボッイミドのようなカルボノイミ）・類、カルポニ
ルノイミダゾール、１−エトキノカルボニル−２−工ト
キノ−Ｉ、２−ノヒドロキシキノリン、ジフェニルホス
ホリルアジドなどが挙げられる。またカルボキシル基の
反応性誘導体としては、たとえば酸ハライド、酸無水物
。

アミド化合物、活性エステル、活性チオエステル等が用
いられ、このような反応性誘導体を具体的に述べると次
のとおりである。

ｌ）酸ハライド：ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。

２）酸無水物。

ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。

３）　アミド化合物：ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４〜置換イミダゾール、ツメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル基が結
合した化合物が用いられる。

４）活性エステル・ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル等のエステルの（也、１−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド等とのエステル等が用いられる。

５）活性チオエステル・ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ベンズチアプリルチオール等の複素環
チオールとのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン。トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピ口すジン、シクロへキシル
ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジーｎ−ブヂルアミン、ジイソブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネ７ウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。

本方法においては、化合物（■）１モルに対してカルボ
ン酸の反応性誘導体を通常約１モル用いるが、反応に支
障のないかぎり過剰に用いることらできる。塩基を用い
る場合塩基の使用量は、用いられる原料化合物（ＩＩ）
、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件によ
って異なるが、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常的！
ないし３０モル、好ましくは約１ないし１０モルである
。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ンイソブロピルエーテル、プロピレンオキン
ド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、１．１ノクロロエタン、Ｉ、
１．１−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類
、たとえばベンゼン。

トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、たとえばアセトニトリル
などのニトリル類など通常の有機溶媒が単独または混合
して用いられろ。また、前述の塩基のうち液体のものは
溶媒を兼Ａつで使用することもてきる。反応温度は、反
応か進行するかぎり特に限定されないが、通常的−５０
°Ｃないし１５００Ｃ好ましくは約−３０℃ないし８０
°Ｃで行なわれる。用いられる原料、塩基、反応温度、
溶媒の種類により異なるが、通常数十分から数十時間で
反応は終了するが、ときに数十日間を要することもある
。

化合物（ＩＶ）においてＲ”は必要に応じて脱保護反応
に付し化合物（Ｖ）を製造することができる。

該保護基を除去する方法としては、酸による方法、還元
による方法等地の影響を及ぼさない条件で常用の方法を
適宜選択して行なうことができる。

ここで酸による方法の場合には、条件によって異なるが
、酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の
他、酸性イオン交換樹脂等が使用されろ。とくにアニソ
ールの存在下トリフルオロ酢酸の使用が好適である。

還元による方法による場合には、ビニル基が還元されな
い条件であればよく、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触照光用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触辺光による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。

コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。

パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。

クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。

また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。

酸による方法、還元による方法における反応温度は、通
常冷却下ないし室温で行なわれる。

化合物（■）（但しｎ＝０．１の場合）は必要に応じ酸
化反応に付し化合物（ＶＩＸｎ＝　１または２）を製造
することができる。酸化剤として緩和な酸化剤を用いろ
ことが好ましく、たとえば過安息香酸。

オゾン、過酸化水素、二酸化セレン、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウムなどが挙げられるが、メタクロロ過安息香酸等
の置換過安息香酸の使用が好適である。

反応は溶媒中、−５０°〜５０°Ｃで数分間ないし数時
間行い、溶媒としては水、アルコール、ジクロロメタン
などが用いられる。酸化剤は化合物（■）に対し当量な
いし他に影響のない限り過剰量用いることができる。

化合物（Ｖｌ）は前記した脱保護反応に付し化合物（Ｖ
）を製造することができる。

化合物（Ｖ）は必要に応じエステル化反応に付し化合物
（■）（但しＲ４は水素または塩でない）を製造するこ
とができる。

エステル化は、たとえば次の方法により行なわれる。

１）　化合物（Ｖ）をジアゾアルカン、例えば、ジアゾ
メタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタ
ンなど、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約０℃
ないし還流温度で約２分から２時間反応させる。

２）化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩を活性化アルキルハ
ライド、例えば、メチルヨーダイト、ベンジルプロミド
、ｐ−ニトロベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベンジ
ルプロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ピバロ
イルオキシメチルクロリドなどと反応させる。適当な反
応条件は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはへキサメチルホスポルアミドな
どを使用し、約０℃ないし６０℃で、約２分から４時間
反応させる。この反応液中にトリエチルアミンなどを共
存させても反応の進行には差しつかえない。

３）化合物（Ｖ）をアルコール、例えば、メタノール、
エタノール、ベンジルアルコールなどと反応させる。こ
の反応は、カルボジイミド縮合剤、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボノイミドなどの存在下で行なわれる。約Ｏ
℃ないし還流温度で、約１５分ないし１８時間行ない、
溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタンなどが用いられる。

４）化合物（）を酸クロリド、たとえば、エチルクロロ
ホルメート、ベンジルクロロホルメートなどと反応させ
て得られた化合物（Ｖ）の酸無水物をアルコール、例え
ば、３）に挙げたものと、３）に記載の反応条件下で反
応させる。この無水物は化合物（■）を酸クロリドと、
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンな
どの中で２５℃ないし還流温度で、約１５分ないし１０
時間反応させることにより得られる。

５）化合物（Ｖ）をシリル化剤たとえばトリメチルシリ
ルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの中で約
０℃ないし還流温度で約１５分ないし１６時間反応させ
る。

本発明方法において、化合物（ＩＩ）で表わされる化合
物は抗生物質ＴＡＮ−５８８（２−［（，４５）−４−
アセトアミド−３−才キソー２−インキサゾリジニル］
−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸）、
その塩、そのエステルまたはそれらのＮ−デアセチル体
を原料化合物として用いることができる。

これらの原料化合物はいずれも公知化合物であり、その
製造法、物理化学的性状は特開昭６１−５７９２号公報
に記載されている。

また化合物（ＩＩＩ）で表わされる原料化合物は、公知
化合物であり、その製造法等は特開昭６１−６３６８４
号公報、特開昭６０−１９７９１号公報などに記載され
ている。

かくして得られる目的化合物（Ｄは、自体公知の手段た
とえば濃縮、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化、再結
晶１分留、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

目的化合物（１）は基本骨格中に２個の不斉炭素がある
ため理論上４種類の立体異性体か存在するがそれらの各
異性体、およびそれらの混合物ら本発明に含まれる。ま
たエステル残基に不斉炭素を有する場合あるいはスルホ
キシド基における異性体のそれらの各異性体、およびそ
れらの混合物も本発明に含まれる。前記の反応でこれら
の異性体が混在して生成する場合には必要に応じて、そ
れぞれの異性体を種々のクロマトグラフィー、再結晶等
の常法により単離することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、前記のとおり塩基と作用して
塩を形成することがあり得る。

本発明の化合物（１）が遊離形で得られた場合にこれを
常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩とし
て得られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよい
。

また化合物（１）は分子内塩を形成する場合もあり、そ
の場合も本発明に含まれる。

化合物（Ｈの立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは混
合物のいずれの状態でも医薬として使用することができ
る。

このようにして得られる化合物（１）は医薬として有用
であり、たとえばある種のダラム陽性菌。

ダラム陰性菌に対して抗菌力を有する。

次に化合物（Ｉ）の生物学的性状について述べる。

化合物（［）のうちの代表的な化合物の各種微生物に対
する抗菌スペクトルは第１表に示すとおりである。

）］・１照０Ｇ °１００８　　培地：　Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　ａｇａ
ｒ接種菌量：　　１０８ＣＦＵ／成ｘ′：　　化合物番号は、実施例で示した化合物番号を
示す。対照として公知の抗生物質ＴＡＮ−５８８のデア
セチル体（特開昭６１−５７９２号公報実施例１．１参
照）を用いた。

このように、本発明の化合物（■）、その塩およびその
エステルは、ある種のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対
し抗菌力を示し、その上毒性も低いので、細菌による感
染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス、ラット、犬
、牛、豚１人）の細菌感染症（例、呼吸器感染症、尿路
感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人
科感染症、外科感染症）の治療に細菌感染症治療剤ある
いは抗菌剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）またはその塩の１日投与１は、化合物（Ｄ
として約２〜１００　ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約
５〜４０ｍｇ／ｋｇとなる量である。

化合物（１）を投与するには、化合物（１）またはその
薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、た
とえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤。

ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経
口的に投与することができる。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロピ
ルメチルセルロース１マクロゴールなと）、崩壊剤（例
、デンプン、カルポキンメチルセルロース力ルンウムな
ど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（例
、ステアリン酸マグネシウム、タルクなと）などを適宜
配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。

パラオキノ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することかできる。

実施例次に実施例をもってさらに詳細に本発明の詳細な説明す
るが、これによって本発明が限定されるしのではない。

ＮＭＲにおいて用いられる略号は次の通りである。Ｓは
ンングレットを、ｄはダブレットを、ｄｄはダブル・イ
ブ・ダブレッツを、Ｌはトリブレヅトを、ｑはクワルテ
ソトを、ｍはマルチイブレットを、ｂはブロードをそれ
ぞれ示す。

実施例１２−　（（４Ｓ　）−４，−［（Ｚ）−２−クロロビニ
ルチオアセトアミド］−３−オキソ−２−イソキサシリ
ノニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（１ｂ）］の製造：（ａ）（Ｚ）−２−クロロビニルチオ酢酸１５２ｍｇの
Ｎ　、　Ｎ−ジメチルポルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　
６　ｒｎｌ溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）２３０ｍｇおよび１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１５０ｍｇを加え室温で！
０分間攪拌後Ｔ　Ａ　Ｎ　−５８８のデアセチル体のベ
ンズヒドリルエステル（２−［（４Ｓ）−４−アミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソー
２−テトラヒドロフランカルボン酸　ベンズヒドリルエ
ステル）３００ｍｇを加え１時間攪拌した。

反応液に酢酸エチルを加え希釈し、析出した沈でんをろ
去した。ろ液を水洗後乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ−）　シ
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（４：３）で溶出すると２−　（（４Ｓ）−４−［（Ｚ
）−２−クロロビニルチオアセトアミド］−３−オキソ
−２−イソキサシリノニル）−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ベンズヒドリルエステル［化
合物（ｌａ）３３４２ｍｇが得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３３４０．１７８０．１７
２０．１６８０゜ａＸ１５２０、１１１１０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　２．３２
−３．４０（４Ｈ，ｍ）、　３．３７（２１１，ｓ）、
　３．９１−４．２０（ＩＨ，ｍ）、　４．５２−５．
０１（２ｔｌ、ｍ）、　６゜１２（１１１，ｄｊ＝６１
１Ｚ）、　６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１［Ｚ）、　６
．８２（ｉｌｌ。

Ｓ）、　７．２２−７．４３（ＬＯＷ、ｍ）（ｂ）　　
上記化合物（Ｉａ）２００ｍｇのジクロロメタン１５藏
溶液を一１０°〜−１５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸
０．３５ＦＩｉおよびアニソール０．２９成を加え５時
間攪拌した。減圧下濃縮乾固し、残留物をｎ−ヘキサン
で洗浄後酢酸エチルに溶解した。ついて炭酸水素ナトリ
ウム４．０ｍｇを含有する水３戒を加え水層を分取した
。水層をアンバーライ）ＸＡＤ−２（ローム・アンド・
ハース社製、米国）を用いるカラムクロマトグラフィー
に１寸し、１０％エタノールで溶出されろ画分を濃縮後
凍結乾燥すると連記化合物（ｌｂ）８５ｍｇが得られた
。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４５０．１７８０．１７
２０．　＋６５０゜ａｘ１３ｇ０．１１９０．１１１０．１０３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
ｌｏＯＭＨｚ、Ｄｔｏ）δ：　２．４５−３．３０（４
Ｈ，ｍ）、　３．６４（２Ｈ，ｓ）、　４．０２−４．
３３（ｉｌｌ、ｍ）、　４．６１−４．８２（ＩＩＩ、
ｍ）、　４．９７−５．２４（ｉｌｌ、ｍ）、　６．３
３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）、　６．５８（１ｔＬ
、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例２２−　（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−２−クロロビニルチ
オアセトアミド］−３−才キソー２−イソキサシリノニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒド口フランカルポン酸
　ピバロイルオキシメチルエステル［化合物（２）］の
製造：実施例１で得た化合物（ｌ　ｂ）２３７ｍｇのＤ　Ｍ　
Ｆ５威溶液にピバロイルオキシメチルクロリド０゜１８
１ｄｌを加え室温で２４時間攪拌した。反応液を水に注
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ２）シ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル
−ｎ−ヘキサノ（２：Ｉ）で溶出すると連記化合物（２
）１６８ｍｇが得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３３００．１８００．１７
５０．１６６０゜ａｘ１５３０、１１８０．１１２０．１０３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　１．２３（９１１
，ｓ）、　２．３１−３．３９（旧１．ｍ）、３．４８
（２Ｈ，ｓ）、４．０１−４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．
６５−５゜０７（２１１，ｍ）、　５．８３（２Ｈ，ｓ
）、　６．１９（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．４
１（１１１，ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）実施例３２−（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−２−クロロビニルチオ
アセトアミトコ−３−才キソー２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
１−［（エトキシカルボニル）オキシコニチルエステル
［化合物（３）コの製造・実施例１で得た化合物（ｌｂ
）１１５ｍｇのＤ　Ｍ　Ｆ２滅溶液に１−［（エトキシ
カルボニル）オキシコニチルアイオダイド０．２滅を加
え、室温で２．５時間攪拌した。ついで実施例２と同様
に後処理をすると、連記化合物（３）８８Ｄが得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．１８００．１
７６０．１６８０゜ａｘ１５３０、１１８０．１１６０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　１．２９（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７）１ｚ）、　２゜５３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　２．３８−３．４８（４）１．ｍ）、　３．４２（
２Ｈ，ｓ）。

３．９８−４．３１（３Ｈ，ｉ）、　４．６２−５．１
２（２Ｈ，ｍ）、　６．１６（ＩＨ，ｃ！。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３８（ＩＨ，ｄｊ＝６Ｈｚ）、　
６．７８（１１１，Ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）実施例４２−（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−２−クロロビニルチオ
アセトアミド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
１−［（ノクロヘキシルオキシカルボニル）オキソコニ
チルエステル［化合物（４）］の製造：実施例１で得た化合物（１ｂＨ７４ｍｇのＤＭＦ４成溶
液に１−［（シクロへキシルオキン力ルボニル）オキシ
］エチルアイオダイド０．３滅を加え室温で２４時間攪
拌した。ついで実施例２と同様に後処理をすると、連記
化合物（４）１１８ｍｇか得られた。

ｌ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．１８００．１７
６０．１６８０゜ａＸ１５３０、１１８０．１１６０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＩＩｚ、ＣＤＣ１ａ）δ：　１１２−１．９９（
１０１１，ｍ）、　１．５５（３１１，ｄ、Ｊ＝６１１
ｚ）、　２．３２−３．５３（４１１，ｍ）、　３．４
１（２Ｈ，ｓ）。

３．９２−４．２０（ＩＩＩ、ｍ）、　　４．４１−４
．９０（３）１．ｍ）、　　６．王１．（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝６１１ｚ）、　６．２１（１１１，Ｑ、Ｊ＝６，１
２１１２）、　６．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）実施例５２−（（４Ｓ）−１−［（Ｚ）−２−り四ロビニルチオ
アセトアミド］−３＝オキソ−２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
１．３−ジヒドロ−３−オキソーＩ−イソベンゾフラニ
ルエステル［化合物（５）コの製造；実施例１で得た化合物（Ｉｂ）１００ｍｇのＤ　Ｍ　Ｆ
２蔵溶液に３−ブロモフタリド８１ｍｇを加え、室温で
２４時間攪拌した。ついで実施例２と同様に後処理をす
ると、連記化合物（５）８１ｍｇが得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．１８００−１７
５０．１６７０゜ａｘ１５３０、１１８０．１０５０．　９８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　２．４０−３．４１（
４１１，ｍ）、　３．４８（２Ｈ，ｓ）、　４．０５−
４．３１（ＩＨ，ｍ）、　４．６２−５．１．７（２１
Ｌｍ）、　６１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．４
１（１４！、ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　７．４６（１，Ｌ
ｓ）、　７．６３−８．０１（４Ｈ，ｎ＋）実施例６２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジクロロビニルチオア
セトアミド）−３＝オキソ−２−イソキサゾリジニル］
−５−オキソ−２−テトラヒド口フランカルボン酸　ナ
トリウム塩［化合物（６ｂ）］の製造。

２．２−ジク四ロビニルチオ酢酸１８７ｍｇおよび′【
ΔＮ　−５８８のデアセヂル体のベンズヒドリルエステ
ル３２０ｍｇを用い実施例１　（ａ）の方法と同様に処
理し、２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジクロロビニル
チオアセトアミド）−３−オキソ−２−イツギサゾリジ
ニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ベンズヒドリルエステル［化合物（６ａ）］３３０
ｍｇを得た。

Ｉ　ｎ　＋７””　Ｃｍ−’：　３３５０．１７７０．
１７２０．１６８０゜ａＸ１５２０、１１８０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）δ：　２．３２
−３．３０（４１１，ｍ）、　３．３６゜３．４０（２
Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　３．９７−４．２２（ｉｌｌ、
ｍ）、　４．５３−５．０８（２１１、ｍ）、　６．４
０（ＩＨ，ｓ）、　６．９３（１！Ｉ、ｓ）、　７．１
９−７．５５（ＩＯＨ。

ｍ）化合物（６ａ）２００ｍｇを実施例１　（ｂ）の方法と
同様に処理し悪記化合物（６ｂ）６７ｍｇを得た。

Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１？３０．１７
３０．１６５０゜ａｘ１３ｇ０，１１９０．１１１０．１０３０．　９１ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、島０）δ：　２．３６−３．３
５（４Ｈ，ｍ）、　　３．６４（２Ｉｔ、ｓ）、　４．
０７−４．３５（ＩＩＩ、ｍ）、　４．８１−４．８２
（ｌｉｔ、ｍ）、　　４．９７−５．２２（ＩＩＩ、ｍ
）、　６．７０（ＩＨ，ｓ）。

実施例７１−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジクロロビニルスルフ
ィニルアセトアミド）−３−才キソー２−イソキサゾリ
ジニル」−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（７ｂ）］の製造：（ａ）　　実施例６（ａ）で得た化合物（６ａ）６０８
ｍｇのジクロロメタン３６戒溶液にメタクロロ過安息香
酸（純度７０％）２６５ｍｇを加え０℃で５分間、さら
に室温で３０分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機
層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥（Ｎ　ａｔ
　Ｓ　Ｏ４）　した。溶媒を留去すると２−　Ｃ（４Ｓ
）−４−（２，２−ジクロロビニルスルフィニルアセト
アミド）−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ベンズ
ヒドリルエステル［化合物（７ａ）］５５４０ｍが得ら
れた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’＋　３３４０．１７７０．１
７３０．１６８０゜ａＸ１５７０、１１８０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　２．２５
−３．６０（４１１，ｍ）、　３Ｊ４゜３．５３（２Ｈ
，ｅａｃｈ　ｓ）、　３．９１−４．２２（ｌｔｌ、ｍ
）、　４．４９−５．Ｈ（２Ｈ，ｍ）、　７．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　７．０４．７．０５（ｌｔｌ、ｅａｃｈ　
ｓ）、　７．２９−７．５０（１０１１，ｍ）（ｂ）　　上記化合物（７ａ）２００ｍｇを実施例１　
（ｂ）と同様の方法で処理し、連記化合物（７ｂ）９８
ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒ１／ＫＢｒｃｍ−’：　３４５０．１７８０．１
７２０．１６５０゜ａＸ１３ｇ０．１１９０．１０４０．　９１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
１００１Ａ）ｌｚ、ＤｚＯ）δ：　２．４２−３．２０
（４Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．３９（ＬＨ，ｍ）、　
４．５１−４．８０（１１１，ｍ）、　４．１１．４．
２７（２Ｈ。

ｅａｃｈ　ｓ）、　４．９２−５．２８（１１１，ｍ）
、　７．２＝Ｉ（１ｔ１．ｓ）実施例８２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジクロロビニルスルボ
ニルアセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジ
ニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（８ｂ）］の製造：（ａ）　　実施例７（ａ）で得た化合物（７ａ）３４０
ｍｇのジクロロメタン１５−溶液にメタクロロ過安息香
酸（純度７０％）１７３ＩＩＩｇを加え０℃で５分間つ
いで室温で５時間攪拌した。実施例７（ａ）と同様に後
処理すると、２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジクロロ
ビニルスルホニルアセトアミド）−３−オキソ−２−イ
ソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ベンズヒドリルエステル［化合物（８
ａ）］　ｌ　ＯＯｍｇが得られた。

（ｂ）　　化合物（８ａ）１００ｍｇを実施例＋　（ｂ
）と同様の方法で処理し、連記化合物（８ｂ）４５ｍｇ
を得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１７８０．１
７２０．１６５０゜ａｘ１３８０、１３３０．１１９０．１１４０．　’１０３
０．　９２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｌｌｚ、ＤｔＯ）δ：
　２．４Ｑ−３，３０（４１１，ｍ）、　４．１０−４
゜４８（ｉｌｌ、ｍ）、　４．５９−４．８８（２Ｈ，
ｓ、　１１１．ｍ）、４．９２−５．２７（１１１、ｍ
）、　７．２８（ＩＨ，ｓ）実施例９２−（（４５）−４−［（Ｚ）−１，２−ジクロロビニ
ルチオアセトアミド］−３−オキソ−２−イソキザゾリ
ジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（９ｂ）］の製造：（ａ）　　（Ｚ）　−１、２−ジクロロビニルチオ酢酸
１８７ｍｇおよびＴ　Ａ　Ｎ　−５８８デアセチル体の
ベンズヒドリルエステル３２０ｍｇを用いて、実施例１
（ａ）と同様の方法で処理すると、２−　（（４Ｓ）−
４−［（Ｚ）−１，２−ジクロロビニルチオアセトアミ
ド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ベンズヒド
リルエステル［化合物（９ａ）］］３５８ｍｇが得られ
た。

Ｉ　Ｔｌ　ｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３４０．１？７０
．１７２０．１６８０゜ａＸ１５２０、１１１１１０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩＺ、ＣＤＣ１３）δ：　２．Ｌ
５−３．５２（４１！、ｍ）、　３．６７（２１１，ｓ
）、　３．９１−４．２０（ＩＨ，ｍ）、　４．５３−
４．９８（２ｔＬｍ）、　６゜５０（Ｉｌｌ、ｓ）、　
６．９９（ＩＨ，ｓ）、　７．２１−７．４５（１０ｔ
ｌ、＋ｎ）（ｂ）　　化合物（９ａ）２００ｍｇを用い
、実施例１　（ｂ）と同様の方法で処理すると、連記化
合物（９ｂ）６７ｍｇが得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１７８０．１
７３０．１６５０゜ａｘ１３８０、１１９０．１１１０．１０３０．　９１ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＤｔＯ）δ：　２．４２−３．
３２（４Ｈ，ｍ）、　３．８２（２Ｈ，ｓ）、　４．０
０−４．３４（ＬＨ，ｍ）、　４．６１−４．８２（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．８５−５．４８（ＩＩＩ、ｍ）、　６
．８３（１１１，ｓ）実施例１０２−（（４５）−４−［（Ｚ）−１，２−ジクロロビニ
ルスルフィニルアセトアミトコ−３−オキソ−２−イソ
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（ｆｏｂ）］の製
造：（ａ）　　実施例９（ａ）で得た化合物（９ａ）３２８
ｍｇを用い、実施例７（ａ）と同様の方法で処理すると
、２−（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−１，２−ジクロロビ
ニルスルフィニルアセトアミド］−３−オキソ−２−イ
ソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ベンズヒドリルエステル［化合物（Ｉ
　Ｏａ）］２４０ｍｇが得られた。

Ｉ　ｎνＫＢ’　ｃｍ−’：　３３４０．１７７０．１
７３０．１６８０゜ａＸ１５４０、１１８０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪδ：　２．１８−
３．６０（４Ｈ，ｍ）、　３．７３゜３．７９（２１！
、ｅａｃｈ　ｓ）、　３．９４−４．２０（ｉｌｌ、ｍ
）、　４．４９−５．１８（２１１、ｍ）、　６．７５
，６．７７（ＬＨ，ｅａｃｈ　ｓ）、　７．０（ＩＨ，
ｓ）、　７．２２−７．５３（ＩＯＨ，ｍ）（ｂ）　　化合物（’ｌ　０ａ）２４０ｍｇを用い、実
施例１　（ｂ）と同様の方法で処理すると、連記化合物
（１０ｂ）１１８ｍｇが得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４５０．１７８０．１７
３０．１６５０゜ａＸ１３８０、１１９０．１１１０．１０４０．　９１ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩｚ、ＤｔＯ）δ：　２．４２−３
．２４（４Ｈ，ｍ）、　４．０９−４゜３５（ＩＩｌ、
ｍ）、　４．１８（２Ｈ，ｓ）、　４．５１−４．８０
（ｉｌｌ、ｍ）、　４．９２−５．２８（ｌｔｌ、ｍ）
、　７．２５（Ｈｌ、ｓ）実施例１１２−　（（４Ｓ）−４−Ｃ（Ｚ）−２−カルバモイル−
２−フルオロビニルチオアセトアミド］−３−オキソ−
２−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（ｌｌｂ
）］の製造：（ａ）（Ｚ）−２−カルバモイル−２−フルオロビニル
チオ酢酸１７９ｍｇおよびＴ　Ａ　Ｎ　−５８８のデア
セチル体のベンズヒドリルエステル３５６ｍｇを用い、
実施例＋　（ａ）と同様の方法で処理し、２−（（４Ｓ
　）−４−［（Ｚ）−２−カルバモイル−２−フルオロ
ビニルチオアセトアミトコ−３−オキソ−２−イソキサ
ゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸　ベンズヒドリルエステル［化合物（Ｉ　ｌ　
ａ）１３５８ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３２０．１７７０．１
７２０．１６７０゜ａｘ１６２０、１４００．１１８０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ　＋　ｄｏ−ＤＭＳＯ）
δ：　２．２８−３．４２（４Ｈ。

ｍ）、　３．５２（２１１，ｓ）、　３．９８−４．２
５（１１ｂｍ）、　４．４８−５．０２（２１１、ｍ）
、　６．９９（１）１．ｓ）、　６．９８−７．５０（
１１１１，ｍ）（ｂ）　　上記化合物（Ｉ　１ａ）２０
０ｍｇを用い、実施例１　（ｂ）と同様の方法で処理し
、連記化合物（ｌｌｂ）９０ｍｇを得た。

［ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１７ｇ０．１７２
０．１６８０゜ａｘ１６５０、１４００．１１９０．１０３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
ｌｏＯＭＨｚ、Ｄ２０）δ：　２．４３−３．３６（４
１１，ｍ）、　３．８０（２１１、ｓ）、　４．１３−
４．３５（Ｉｌｌ、ｍ）、　４．６４−４．８３（ＩＩ
Ｉ、ｍ）、　４．９３−５．２３（ｌＨ，ｍ）、　６．
９４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝３２１１ｚ）実施例１２２−（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−２−カルバモイル−２
−フルオロビニルチオアセトアミトコ−３−オキソ−２
−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ピバロイルオキシメチルエステル
［化合物（１２）］の製造；実施例１１（ｂ）で得た化
合物（１ｌ　ｂ）２１４ｍｇを用い、実施例２と同様の
方法で処理し、連記化合物（１２）＋　５７ｍｇを得た
。

Ｉ　ＲシＫＢｒａｍ−’：　３３５０．１８００．１７
４０．　ｔ６８０゜ｌ１ａｘ１６５０、１４００．１１８０．１０３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　１．２５（９１（、ｓ
）、　２．３４−３．５２（４１１，ｍ）、　３．５８
（２Ｈ，ｓ）、　４．０５−４．２７（ｌｔｌ、ｍ）、
　４．６３−５゜１７（２１１，ｍ）、　　５．８７（
２Ｈ，ｓ）、　　６．２６（２ｔｌ、ｂｓ）、　　７．
０８（Ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝３３１［ｚ）、　　７．７４（ｉｌｌ、ｍ）実施例
１３２−（（４Ｓ）−１［（Ｚ）−２−カルバモイル−２−
フルオロビニルチオアセトアミド］−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン　ｌ−［（エトキシカルボニル）オキシ
コニチルエステル［化合物（１３）］の製造：実施例１１　（ｂ）で得た化合物（１１ｂ）２４３ｍｇ
を用い、実施例３と同様の方法で処理し、連記化合物（
１３）１３４ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．１８００．１
７６０．１６８０゜ａｘ１６６０、１４００．１２５０．１１８０．１０３ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＋）δ：　１．２９（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、　２゜５６（３１Ｌｄ、Ｊ＝
７ｔｌｚ）、　２Ｊ４−３．５２（４Ｈ，ｍ）、　３．
５９（２Ｈ，ｓ）。

４．０６−４．３７（３ｔ１．ｍ）、　４．７１−５．
１２（２Ｈ，ｍ）、　６．４７（２Ｈ，ｂｓ）、　６．
７６−６．８８（１）１．ｍ）、　７．０６（ＩＩＩ、
ｄ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、　７．８５（ｉｌｌ、ｍ）実施例１４２−（（４５）−４−［（Ｅ）−２−シアノビニルチオ
アセトアミドコ−３−才キソー２−イッキサゾリノニル
）−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物口４　ｂ）］の製造：（ａ）（Ｅ）−２−シアノビニルチオ酢酸１４３Ｂおよ
びＴ　Ａ　Ｎ　−５８８のデアセチル体のベンズヒドリ
ルエステル３００ｍｇを用い、実施例１　（ａ）と同様
の方法で処理し、２−　（（４Ｓ）−４−［（Ｅ）−２
−シアノビニルチオアセトアミド］−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニル）−５−才キソー２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ベンズヒドリルエステル［化合物（
１４ａ）３２８４ｍｇを得た。

Ｉ　ＲシＫＢｒａｍ−’＋　３３４０．２２２０．１７
７０．１７２０゜ａｘ１６８０、１５７０．１１８０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭｔｌＺ、　ＣＤＣｌ５）δ：　２．３９−３．３
２（４Ｈ，ｍ）、　３．７１（２１１，ｓ）、　３．９
５−４．２７（ＩＩＩ、ｍ）、　４．４２−５．０９（
２１１，ｍ）、　５３９（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ
）、　６．９８（ｌｉｔ、ｓ）、６．３８−６．９８（
１０１１゜ｍ）、　　６．５０（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）（ｂ）　　上記で得た化合物（１４ａ）２８４ｍｇ
を用い、実施例１（ａ）と同様の方法で処理し、連記化
合物（１４ｂＮ２７ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．２２２０．１
７７０．１７２０゜ａｘ１６５０、１５５０．１３８０．１１９０．１１１０．
１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、ＤｚＯ）δ：　２
．４６−３．３０（４Ｈ，ｍ）、　３．８４（２Ｉｆ、
ｓ）、　４．１２−４．３４（ＩＩＩ、ｍ）、　４．５
８−４．８６（ＩＨ，ｍ）、　４．９８−５．２２（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　５．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１６Ｈｚ）、
　７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６＋１ｚ）実施例１５２−（（４Ｓ）−４−［（Ｚ）−２−シアノビニルチオ
アセトアミド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル
）−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（＋５）］の製造：（Ｚ）−２−シアノビニルチオ酢酸１４３ｍｇおよびＴ
　Ａ　Ｎ　−５８８のデアセチル体のベンズヒドリルエ
ステル３００Ｂを用い、実施例Ｉ４と同様の方法で処理
し、連記化合物（１５）Ｉ　０５ｍｇを得た。

Ｉ　ＲｖＫＢｒａｍ−’：　３３５０．２２２０．１７
８０．　＋７２０゜ａｘ＋６５０．１，５４０．１３８０．１１９０．１１１０
．１０４ＯＮ　ＭＲ（１００ＭＩＩｚ、Ｄ２０）δ：　
２．４５−３．３０（４！Ｌｍ）、　３．８４（２Ｉｆ
、ｓ）、４．１２−４．３６（ＩＩＩ、ｎ＋）、　４．
５６−４．８４（ＬＨ，ｍ）、　４．９８−５．２２（
ＩＩＩ、ｍ）、　５．６４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）
、　７．５２（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）実施例１６２−（（４Ｓ）−１−［（Ｚ）−２−ンアノビニルチオ
アセトアミドコ−３−オキソ−２−イソキサシリノニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
Ｉ−［（エトキンカルボニル）オキシ］エチルエステル
［化合物（１６）］の製造：実施例１５で得た化合物（
＋　５）２２０ｍｇを用い、実施例３と同様の方法で処
理し、連記化合物（１６）１２７ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’＋　３３４０．２２２０．１
８００．１７６０゜ａｘ＋６８０．１５４０．１２６０．１１８０．１０５ＯＮ
　Ｍ　ｎ　（９０ＭＩＩｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　ｔ、２
９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　Ｉ。

５７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　２．３８−３．
３０（４１１，ｍ）、　　３．６３（２Ｈ，ｓ）。

４．０８−４．３８（３１１，ｍ）、　　４．５９−５
．１７（２Ｈ，ｍ）、　　５．３９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈ２）、　　６．７０−６．９６（ＩＨ，ｍ）
、　　７．３５（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝ｌＯＩＩＺ）実施例
１７下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

実施例３で得られた化合物（３）　　　３００ｍｇコー
ン・スターチ　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　　２８ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロースＬ　　　２０ｍｇマグネシウム・ステアレート
　　　　　２Ｂ００ｍｇ（１錠あたり）成人−人あたり一日４〜８錠を毎食後（−日３回）服用
する。

実施例１８実施例６で得られた化合物（６ｂ）３ｍｇ相当を内容積
＋２ｄの無菌バイアルに充填後５０　ｍｍ１１ｇにて真
空封栓を行う。

用事これに注射用蒸留水３−を加えて溶解すると注射用
溶液となる。

発明の効果本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそのエステルは、
優れた抗菌作用を有し、抗菌剤あるいは細菌感染症治療
剤として使用できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素、
ハロゲン、シアノまたはカルバモイルを示し、ｎは０、
１または２の整数を示す］で表わされる化合物、その塩
またはそのエステル。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、その塩またはそのエステルと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素、
ハロゲン、シアノまたはカルバモイルを示し、ｎは０、
１または２の整数を示す］で表わされる化合物またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、
所望により酸化反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３およびｎは前記と
同意義である］で表わされる化合物、その塩またはその
エステルの製造法。