JPS6310951B2

JPS6310951B2 -

Info

Publication number: JPS6310951B2
Application number: JP55141240A
Authority: JP
Inventors: Takao Kawasaki; Daisaku Inmaru; Yoshiaki Oosaka; Tadashi Tsucha; Saichi Ono
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1980-10-09
Filing date: 1980-10-09
Publication date: 1988-03-10
Also published as: ES506701A0; JPS5764685A; KR860000060B1; US4407799A; KR830007605A; EP0050003A1; CA1178958A; EP0050003B1; DE3165695D1; ES8303381A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なる２−置換フエニル−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン及び該化合物
を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に関する。一般に消化性潰瘍は胃・腸粘膜の弱化部分が塩
酸、ペプシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、
潰瘍を形成したものである。軽症なものでは入院
加療により３〜４ケ月で治癒するが、重症なもの
では出血、穿孔を起し、慢性化する。この病因としては肉体的・精神的ストレスによ
る自律神経系の異常、粘膜血流の異常などが考え
られているが、内臓自体が神経、ホルモンにより
複雑な支配を受けているものだけに病因を一元的
に解釈することは実際上不可能である。従来、抗潰瘍剤としては、攻撃因子としての酸
を中和する意味で炭酸水素ナトリウム、アルミニ
ウム塩類、マグネシウム塩類等が古くから用いら
れてきた。しかし乍ら、これらのものは一時的に
酸を中和し疼痛を軽減するのみで、潰瘍の本質的
な治癒を促進するものではない。近年、いわゆる抗コリン剤といわれる自律神経
抑制剤や、組織修復剤、血流改善剤など、想定さ
れる潰瘍の成因に根拠を置いた抗潰瘍剤が多種開
発されてはいる。しかし、いずれもその効力、あ
るいは副作用の点で充分満足すべきものとは云い
難い状況にある。例えば、現在抗消化性潰瘍剤として市販されて
いるカルベノキソロンは潰瘍の治癒促進効果が優
れているところから汎用されているが、この物質
はアルドステロン様の副作用を示し、連用すると
高血圧症や筋肉機能の弱化を惹起する。また、上
記抗コリン剤は散瞳、口渇のごとき副交感神経の
遮断による副作用が激しく、潰瘍の治癒促進効果
も低いことが報告されている。一般に消化性潰瘍の治癒には長期間を要し、抗
潰瘍剤の投与も平均して100〜150日間に及ぶ。したがつて抗潰瘍剤は治療効果の高いものであ
ると同時に長時間投与のため安全性の高いもので
なくてはならない。本発明者等は永年にわたる抗潰瘍剤研究の結果
特定の２−置換フエニル−１，３−チアジン−４
（３，５，6H）−オンが極めて優れた抗潰瘍作用
を示し、一方、長期間の投薬によつても殆んど副
作用を示さないことを見出し、本発明に至つた。したがつて、本発明の目的は抗消化性潰瘍剤と
して有用な新規２−置換フエニル−１，３−チア
ジン−４（３，５，6H）−オンを提供することに
ある。以下本発明を詳細に説明する。本発明の特徴は一般式〔〕（式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基を
表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される２−置換フエニル−１，３−チアジン
−４（３，５，6H）−オンにある。本発明の他の特徴は上記一般式〔〕で示され
る２−置換フエニル−１，３−チアジン−４（３，
５，6H）−オンを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
にある。本発明に係る上記一般式〔〕で示される２−
置換フエニル−１，３−チアジン−４（３，５，
6H）−オン（以下本化合物と称する）として下記
ものが例示し得る。２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
１，３−チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−
１，３−チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２，３−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２，４−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２，５−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２，６−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（３，４−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（３，５−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オン、２−（２−メトキシフエニル）−１，３−チアジ
ン−４（３，５，6H）−オン、２−（３−メトキシフエニル）−１，３−チアジ
ン−４（３，５，6H）−オン、２−（４−メトキシフエニル）−１，３−チアジ
ン−４（３，５，6H）−オン、本化合物は下記方法により製造し得る。一般式〔〕（式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基を
表わし、ｎは１乃至３の整数を示す）で示される芳香族アルデヒドをそれと等モル乃
至、稍々過剰量のβ−メルカプトプロピオン酸も
しくはそのエステル、及びアンモニア含量として
稍々過剰量のアンモニウム化合物、好ましくは炭
酸アンモニウムなどと共にベンゼン、トルエン、
キシレンのごとき不活性溶媒中で温度50〜150℃、
通常は使用溶媒の沸点で１乃至10時間反応させ
る。反応式を示せば下記の通りである。（上記反応式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アル
キル基を、ｎは１乃至３の整数をR₁は水酸基も
しくはアルコキシ基をそれぞれ表わす）。なお、上記反応において、β−メルカプトプロ
ピオン酸もしくはそのエステルの代りにβ−メル
カプトプロピオン酸アミドを使用するとき、アン
モニウム化合物の添加は不要である。即ち、この場合には一般式〔〕で示される芳
香族アルデヒドを、これと等モル乃至稍々過剰量
のβ−メルカプトプロピオン酸アミドと共に、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、温度50〜150℃、通常は使用溶媒の沸点で１
乃至３時間、反応させればよい。いずれの方法をとるにせよ反応終了後反応液を
冷却すると目的物が結晶として析出するのでこれ
を取し、ベンゼン、メタノール、エタノール等
通常用いられる溶媒を用いて再結晶精製すればよ
い。次に本化合物の薬理効果ならびにそれの抗消化
性潰瘍剤としての製剤化と使用法について説明す
る。新規抗潰瘍剤の開発上の第一の問題点はそのス
クリーニングシステムにある。従来、抗潰瘍剤の
評価は幽門結紮潰瘍、アスピリン潰瘍、インドメ
サシン潰瘍のごとき急性潰瘍に対する予防効果に
基いて行われていた。しかしながら、これらの潰瘍モデルによる結果
が人の潰瘍治療効果をどれ程反映するかについて
は、その根拠は未だ十分に明らかにされていな
い。本発明者はこれらの点にかんがみ、上述した従
来の評価法に加えて、人の潰瘍に最も近いと考え
られる酢酸潰瘍（岡部1977）をラツト十二指腸に
作成し、その後本化合物および市販抗潰瘍剤を経
口的に投与して生成した潰瘍に対する治癒促進効
果をもそれらの評価に適用した。本化合物の抗潰瘍作用従来の評価法、例えばshay（1945）の方法によ
り幽門を結紮したラツトによる試験では、本化合
物は腹腔内投与100mg／Kgで潰瘍発生の抑制率70
〜95％を示す。これに対し、比較として用いた市
販の抗潰瘍剤ゲフアルネートは同じ投与量で上記
抑制率は約12％にすぎない。さらに人の消化性潰瘍に最も類似した実験モデ
ルとされる上記ラツト酢酸潰瘍法（岡部1977）に
おいても本化合物は100mg／Kg投与において潰瘍
治癒率60〜83％を示すのに対し、上記ゲフアルネ
ートは同じ投与量で20％の潰瘍治癒率を示すにと
どまる。上記ラツト酢酸潰瘍法による評価は下記手順に
より行われる。ラツトを開腹し、その十二指腸漿膜部分に金属
製の円型枠を当て、その中に氷酢酸を注ぎ30秒後
に酢酸液を取出し、枠を取除く。被験薬物は生理
食塩水に懸濁させ、術後３日目から１日３回、10
日間連続して経口投与する。投与終了１日後にラ
ツトを屠殺し、十二指腸をとり出し、解剖顕微鏡
で観察する。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し、その積
（mm²）を潰瘍係数として表わす。潰瘍治癒率は無処置対照群の潰瘍係数と薬物投
与群の潰瘍係数との差と無処置対照群の潰瘍係数
との比として％で示す。因みに、この実験モデルは抗消化性潰瘍剤のス
クリーニング法として繁用される焼灼潰瘍法
（Skoryna1958）及びクランビングコーチゾン法
（梅原1965）に比して、潰瘍が難台化し、自然治
癒しにくいこと、潰瘍部の病理組織学的変化が人
の慢性潰瘍に類似していること等により、世界的
な評価をうけているものである。さらに、本化合物は、ストレス潰瘍法、アスピ
リン潰瘍法のごとき、従来抗潰瘍剤の臨床的に有
効なスクリーニング法として汎用されている方法
による評価でも市販抗潰瘍剤に比し優れた効果を
示す。本化合物の毒物学的性質ラツトならびにマウスを用いた急性毒性試験で
は、本化合物の経口投与時のLD₅₀値はいずれも
５ｇ／Kg以上であり、静脈内投与時のLD₅₀値は
いずれも1.5ｇ／Kg以上である。また、本化合物の代表として２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）−１，３−チアジン−４（３，
５，6H）−オンを含有する飼料でマウスを３ケ月
間飼育し、飼育終了後、マウスを屠殺し、肝臓、
腎臓、心臓、脾臓などを含む主要臓器を観察し、
組織標本を作成・検鏡し、さらに屠殺時に血液、
尿を採取し、生化学的検査を行なつたが、これら
の諸検査においても本化合物による異常所見はま
つたく認められなかつた。尚、このときの上記化
合物の摂取量は400mg／Kg／日であつた。このように本化合物は極めて安全性が高く、人
の抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来る。上述のごとく、本化合物の極めて優れた薬理効
果および毒物学的性質に加えて、本化合物は、い
ずれも無色結晶であり、その殆んどが無味か、僅
かに苦い程度であり、また安定性が極めて良好で
室温下で開放状態に貯蔵しても全く変化が認めら
れないので、抗潰瘍剤としての適性は著しく高い
と言い得る。本化合物の製剤化本化合物の臨床的な投与量は１日当り60〜6000
mg／60Kg体重、好ましくは600〜3000mg／60Kg体
重であり、その投与方法は経口、注射のいずれで
もよいが長期間投与の場合は経口投与が好まし
い。本化合物は医薬上許容される担体との組成物と
して、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤のごと
き形態で適用し得る。上記担体として、乳糖、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、馬鈴しよでんぷん、とうもろこし
でんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷ
ん、セルローズ誘導体（例えばカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース）、ゼラチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコ
ールワツクス、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油のごとき
植物油、パラフイン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセロール、着色
剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤ならびに緩
衝剤を例示し得る。本化合物はその製剤中に0.1から90wt％、好ま
しくは１〜60wt％含有することができる。次に実施例を例示して本発明をより具体的に説
明す実施例１２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
１，３−チアジン−４（３，５，6H）−オンの
合成 19.6ｇの３，４，５−トリメトキシベンズアル
デヒドと10.6ｇのβ−メルカプトプロピオン酸と
６ｇの炭酸アンモニウムおよび250mlのベンゼン
の混合物をDean−Starkの装置をつけて、５時間
還流（80℃）させながら留出する水を除去する。
次に、この混合液を急冷すると沈殿物が析出して
くるので、これを取して熱ベンゼンより再結晶
すれば目的物である無色針状結晶（融点181〜182
℃）を21.8ｇ（収率77％）得る。実施例２２−（３，４−ジメトキシフエニル）−１，３−
チアジン−４（３，５，6H）−オンの合成 16.6ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と10.6ｇのβ−メルカプトプロピオン酸と６ｇの
炭酸アンモニウムおよび250mlのベンゼンの混合
物をDean−Starkの装置をつけて３時間還流（80
℃）させながら留出する水を除去する。この混合
液を放冷すると結晶が析出するので、これを取
して、熱ベンゼンより再結晶すれば、目的物であ
る無色の微針状結晶（融点166〜167℃）を22ｇ
（収率87％）得る。実施例３２−（２−メトキシフエニル）−１，３−チアジ
ン−４（３，５，6H）−オンの合成 13.6ｇのｏ−アニスアルデヒドと10.6ｇのβ−
メルカプトプロピオン酸と６ｇの炭酸アンモニウ
ムおよび250mlのトルエンの混合物をDean−
Starkの装置をつけて２時間還流（110℃）させ
ながら留出する水を除去すると、次第に結晶が析
出してくる。この結晶を取して熱ジメチルホル
ムアミドで再結晶すると目的物である無色プリズ
ム状結晶（融点201.5〜203℃）を18.7ｇ（収率84
％）得る。実施例４２−（４−メトキシフエニル）−１，３−チアジ
ン−４（３，５，6H）−オンの合成 13.6ｇのｐ−アニスアルデヒドと10.5ｇのβ−
メルカプトプロピオン酸アミドおよび150mlのベ
ンゼンの混合物を、２時間80℃に加熱する。次に
この混合物を濃縮乾固して、残渣を熱ベンゼンで
再結晶すると目的物である無色針状結晶（融点
185.5〜186.5℃）を21ｇ（収率94％）得る。上記実施例１乃至４で得られた本化合物と物性
をまとめて表１と表２に示す。

【表】上記例示の各化合物（番号１〜４）の融点、外観的
性状及び元素分析値を表２に示す。

【表】実施例５幽門結紮潰瘍に対する本化合物の効果体重180〜200ｇ、１群10匹の雄性ラツトを48hr
絶食させた後Shay at al、
（Gastroenterology5.43、1945）の方法に従つて
エーテル麻酔下で胃幽門部を結紮した。結紮直後、本化合物を生理食塩水に懸濁させ
て、腹腔内投与した。対照群は生理食塩水を注入
した。絶食、絶水状態下で15hr後、エーテル致死
させ胃を取出し、解剖顕微鏡で観察した。発生し
た潰瘍の縦と横の長さを測定しその積（mm²）の総
和を潰瘍係数として表わした。結果は下記表３に
示すとおりである。

【表】

【表】実施例６酢酸潰瘍に対する本化合物の効果体重240〜260ｇ、１群15匹の雄性ラツトを使用
し、岡部ら（Amer.J.Dig.Dig16.277、1977）の方
法に従い、エーテル麻酔下で十二指腸の幽門部か
ら５〜７mmの部分の漿膜上に金属製の円型枠を当
て、その中に氷酢酸0.06mlを注ぎ、30秒後に酢酸
液を取出し、枠を取除いた。薬物は0.5％CMC水
溶液に懸濁させ術後３日目から１日３回、10日間
連続して経口投与した。対照群には0.5％CMC水
溶液のみ投与した。投与終了後、ラツトをエーテ
ル致死させ、十二指腸を取出し、解剖顕微鏡で観
察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し、
その積（mm²）を潰瘍係数として表わした。結果は
下記表４に示すとおりである。

【表】

【表】実施例７本化合物の急性毒性試験被験動物：ICR系♀マウス体重20〜24ｇ（５週令）飼育方法：１群８匹のマウスを透明なポリケージ
に入れ室温23±１℃、湿度60〜70℃の飼育室で
飼育した。薬物投与法：本発明化合物を微粉砕したのち、
Tween−80 20％を含む５％カルボキシメチル
セルロースナトリウム液に懸濁し、金属製ゾン
デを用いて強制経口投与した。薬物投与量は液中の薬物濃度を変化させること
により調節した。一般症状：高薬量群では投与後運動が不活発にな
つたが２〜３時間後に回復した。死亡例では投
与後自発運動が低下し、全身の緊張が低下し、
そのまゝ死亡した。 LD₅₀の算出：投薬後一週間観察し、Litchfield
Wilcoxonの式よりLD₅₀を算出した。結果を表５に示す。

【表】実施例８亜急性毒性試験被験動物：Sprague Dowley系ラツト（日本クレ
ア）雌、雄、体重110〜150ｇ（５週令）。飼育方法：１群雌雄各10匹を５匹ずつ金網製ケー
ジに入れ、室温22〜４℃、湿度60〜70％の飼育
室中で３ケ月飼育した。本化合物の投与法：２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−１，３−チアジン−４（３，５，6H）
−オンを微粉砕し、ラツト用粉末飼料中に0.4
％（重量）添加し、自由摂取させた。測定：飼料摂取量は隔日に、体重は週一回測定し
た。尿検査は尿糖、尿蛋白、PH、潜血について
月一回行つた。飼育終了時、血液検査を行い、屠殺した動物を
解剖して異常の有無を観察し、臓器をホルマリ
ン固定し、パラフイン包埋して組織切片を作成
し、ヘマトキシリン−エオジン染色後検鏡し
た。結果：飼育摂取量−異常なし、対照群との差異は
認められない。体重増加−異常なし、対照群との差は認め
られない。死亡率−異常なし、対照群との差は認めら
れない。尿検査−異常なし、対照群との差は認めら
れない。血液検査−異常なし、対照群との差は認め
られない。解剖および組織学的所見−異常なし、対照
群との差は認められない。実施例９経口投与用顆粒剤の製造実施例２で得られた本化合物200ｇを微粉砕し、
これにトウモロコシでんぷん800ｇを加えて撹拌
したのち、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム３ｇを溶解した水80mlを加えて混練し、押出造
粒機により顆粒状に成型したのち60〜80℃で乾燥
し、整粒して顆粒剤を製する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基を
表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される２−置換フエニル−１，３−チアジン
−４（３，５，6H）−オン。２式（式中ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される特許請求の範囲第１項に記載の２−置
換フエニル−１，３−チアジン−４（３，５，
6H）−オン。３式（式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基を
表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される２−置換フエニル−１，３−チアジン
−４（３，５，6H）−オンを有効成分とする抗消
化性潰瘍剤。４有効成分が式（式中ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される化合物である特許請求の範囲第３項に
記載の抗消化性潰瘍剤。