JPS6311355B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として有用な、６―（２―カ
ルボキシ―２―フエニルアセトアミド）ペニシラ
ン酸及び６―（２―カルボキシ―２―（３―チエ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸の新エステル
に関連している。更に詳細には、上記化合物は、
１，１―ジオキソペニシラノイルオキシ―１―ア
ルカノールのヒドロキシ基が、上記ペニシラン酸
化合物の６―アシル基における２―カルボキシ基
とエステル化して結合したエステルである。

1980年10月15日発行の英国特許出願番号
2044255において６―（２―カルボキシ―２―フ
エニルアセトアミド）―ペニシラン酸、及び６―
〔２―カルボキシ―２―（３―チエニル）アセト
アミド〕―ペニシラン酸の３―カルボキシ基がエ
ステル化された。１，１―ジオキソ―ペニシラノ
イルオキシアルキル及び１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシアラルキルエステルについて記載
している。ベルギー特許第883299号において、上
述エステルを包含した、ペニシラン酸１，１―ジ
オキサイドの6′―アシルアミノ―ペニシラノイル
オキシメチルエステル；ペニシラン酸１，１―ジ
オキサイドの6′―アミノペニシラノイルオキシメ
チルエステルについて記載している。前者のエス
テルは抗菌剤であり後者はその中間体である。

1976年４月20日発行の米国特許第3951975号中
において、３―カルボキシ基がエステル化された
アルフア―カルボキシベンジルペニシリンを包含
した種々のペニシリン類のクロロメチルエステル
及びアミノ―アシルオキシメチルペニシラネート
製造中間体としての、これらの使用について記載
している。1973年１月17日発行の英国特許第
1303491号において、抗菌剤として、多くの6′―
アシルアミノペニシラノイルオキシメチル６―ア
シルアミノペニシラネート、6′―アシルアミノペ
ニシラノイルオキシメチル６―アミノ―ペニシラ
ネート及びその中間体としてクロロメチル６―ア
ミノペニシラネートについて記載されている。

本発明の化合物は次式の構造を有する。

式中、R₁はフエニル又は３―チエニル； R₂は水素又はベンジルである。

本発明はさらに、上記化合物のジアステレオマ
ー、及びラセミ化合物；上記化合物及びR₂が水
素である式の化合物と医薬として適当な塩基と
の塩を包含する。このような塩の代表的なものと
しては、ナトリウム、カリウム塩の如きアルカリ
金属塩；カルシウム、マグネシウム、バリウム塩
の如きアルカリ土類金属；アンモニウム塩；トリ
エチルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミン、ジイソ
プピルエチルアミン、２―ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス―（２―ヒドロキシ―エチルアミン）、
ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ
―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ
―メチルピロリジン、Ｎ，N′―ジメチルピペラ
ジン、Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン、
プロカイン、Ｎ，Ｎ―ビス（ジヒドロアビエチ
ル）―エチレンジアミン、Ｎ―ベンジル―ベータ
ーフエネチルアミン、１―エフエナミン、Ｎ―エ
チルピペリジン、１，２，３，４―テトラヒドロ
キノリン塩の如きアミン塩である。

さらに後に示す式及びの化合物は、式の
化合物の製造における有用な中間体である。

式の良好な化合物は、R₂が水素、ナトリウ
ム、カリウムの化合物である。

R₂がベンジルである式の化合物は、R₂が水
素又は、医薬として適当な塩基のカチオンである
式の化合物の中間体として有用である。

R₂が水素又は医薬として適当な塩基のカチオ
ンである式の化合物はベータ―ラクタマーゼ産
生バクテリアに対して特に価値のある抗菌剤であ
る。これらは人間を含む哺乳類の胃腸管で吸収さ
れ、ベータ―ラクタマーゼ阻害物として高い活性
のあるペニシラン酸１，１―ジオキサイド、６―
（２―カルボキシ―２―フエニルアセトアミド）
―ペニシラン酸（カルベニシリン）、又は６―
〔２―カルボキシ―２―（３―チエニル）―アセ
トアミド〕ペニシラン酸（チカルシリン）に変換
される。

以下の記述は便宜上、R₁がフエニルR₂が水素
である式の化合物の製造に限定されているが、
式で示した他の化合物の製造にも適用出来る。

本発明の化合物は数種の方法で製する。そのう
ちの一ツは出発物質が容易に入手出来るので良好
な方法である。すなわち、次式(A)に従い、３―カ
ルボキシ基を保護した６―（２―カルボキシ―２
―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸（）を
式（）の化合物と反応せしめR₂がベンジルで
ある式の化合物を製し、例えば、Pd／Ｃ又は
Pd／CaCO₃を用いた接触水添分解によりR₂が水
素の式の化合物を得る。

本反応において、式のＭは、例えばNa⁺、
K⁺、NH₄ ⁺、（C₂H₅）₃NH⁺、（ｎ―C₄H₉）₄N⁺、
（ｉ―C₃H₇）₂N⁺H（C₂H₅）の如き、上述の塩形成
で示した無機、有機塩基から得られるカチオンで
あつて、酸受容体として働くものである。

便宜上、式の３―カルボキシ基の保護基とし
てベンジル基が示してある。実際には接触水添分
解で容易に除去出来るので、ベンジルは良好な保
護基である。もちろん、保護基の性質は限定され
ない。これを行う基準としては、出来た式の生
成物にほとんど影響しない条件で除去出来る事で
ある。用いられる他の保護基で、既知の方法で除
去できるものは、ｔ―ブチル、ベンズヒドリル、
２，２，２―トリクロロエチル、フエナチル、ｐ
―メトキシベンジル、シアノメチル、ｐ―ニトロ
ベンジル、トリメチルシリルである。これらの基
は、接触水添分解、緩和な加水分解で除去でき
る。

反応物、式においてＸはクロル、ブロム、ヨ
ードの如き、脱離基である。との反応は、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、メチレンクロライ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は酢酸エチ
ルの如き不活性溶媒中、−10℃〜60℃で、反応が
完了するまで行う。一般には当量の反応物を用い
るが、又はを過剰に用いる事が出来る。Ｘが
クロル又はブロムの場合、ほゞ当量のヨウ化アル
カリ金属又はヨウ化アンモニウムを反応促進物質
として用いるが、もちろん過剰のヨウ化物を用い
る事が出来る。

式の化合物は、従来の方法で単離する。水溶
性の不活性反応溶媒を用いる場合、反応混合物
を、水に不溶の溶媒／水（一般に塩化カルシウム
で飽和する）の系に注ぎ入れる。相を分離し、有
機層を順に、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、食
塩水で洗浄し、留去して生成物を取る。水に不溶
の溶媒を用いる場合、反応混合物を十分水洗し留
去して生成物を取る。生成物は再結晶又はクロマ
トグラフイーで精製する。

第２の方法は次の反応式(B)で示す。

上式中ＸとＭは上述の如きもの、反応条件は反
応式(A)で記したものである。

さらに他の(C)の方法において、ベンジル６―ア
ミノペニシラネート（又は他の６―アミノペニシ
ラン酸の「保護化」エステルでエステル基が上述
でR₂にて示したもの）を２―（１，１―ジオキ
ソペニシラノイルオキシ―メトキシ カルボニ
ル）フエニル酢酸のクロライド、ブロマイド又は
酸アジドの如き反応性のある誘導体とアシル化す
る。活性エステルを例えばＮ―ヒドロキシフタル
イミド又はＮ―ヒドロキシサクシンイミドと反応
せしめる。あるいはカルボジイミド、Ｎ，N′―
カルボニルジイミダゾール、ヘキサハロシクロト
リホスフアトリアジン、の如き縮合剤と反応し
て、反応性のある誘導体を形成する。以上を特徴
としている。酸クロライドを酸受容体の存在下
でアシル化、又は式の酸化合物とカルボジイミ
ドの存在下でアシル化すると都合良く、収率が良
いので良好である。

酸クロライド又は無水物によるアシル化は、保
護してない６―アミノペニシラン酸と反応せしめ
ても行う事が出来る。実際このようなアシル化剤
を用いる場合、６―アミノペニシラン酸が容易に
入手出来、保護基を除去する工程がないので良好
な方法である。

式のエステルは２―（ベンジルオキシカルボ
ニル）フエニル酢酸ナトリウム塩を式の化合物
と、反応式(A)の方法の条件下で反応せしめて製す
る。ベンジル基の除去により、半―酸エステルと
し、次にこれをチオニルクロライドと反応せしめ
て酸クロライドとするか、又は、わずかに過剰の
ジシクロカルボジイミドの存在下、常法により直
接反応せしめて製する。

さらに又、反応物はアルフア―カルボキシフ
エニル酢酸（又は、そのベンジルエステル）を
X¹―CH₂―Ｘと反応せしめて製する。X¹はＸと
同様の脱離基で上述のＸで明示した如きものであ
る。しかし、二量体の形成を最小限にするために
は、X¹はＸより良好な脱離基である方が良い。
この反応は反応式(A)で記述した条件下で行う。

上の反応式(B)、(C)で示した方法は、対応する３
―チエニル化合物に適応出来、式及びに対応
する中間体は、本発明の形態内にある。

R₂が水素である式の化合物はイン ビトロ
及びイン ビボにおいて、人間を含む動物に対
し、抗菌性がある。イン ビトロで、多くの器官
に対する活性は、もとの化合物である、６―（２
―カルボキシ）―２―アリ―ルアセトアミド）ペ
ニシラン酸化合物の活性よりも数倍強い。活性
は、グラム陽性及びグラム陰性菌、（ベータラク
タマーゼ産生菌を含む）に対して阻害活性があ
る。

イン ビトロにおける活性は、脳―心臓浸出培
地中二倍希釈法で、種々の微生物に対して検定を
行い、容易に表わす事が出来る〔Ericcson等、
Acta Pathologica et Microbiologia
Scandinav.；Supp.217、Sc.B：64―68（1971）〕。
ここに記した化合物のイン ビトロでの活性によ
つて、軟膏、クリーム等の形で局部に使用するた
めに、有益となるし、例えば病室の種々の器具の
殺菌に用いる事が出来る。

イン ビボでの活性はペニシリン化合物で用い
ている基本法によつて表わす。例えば、式の化
合物を規格化した病原菌培養物を腹腔内に接種し
て急性感染させたマウスに投与する。感染度は、
ネズミが１〜10倍のLD₁₀₀を受け入れるように規
格する。（LD₁₀₀：基準マウス100パーセントを一
貫して殺すに必要な最低接種量）検定の終りに、
バクテリアが攻撃し、式の化合物を投与したマ
ウスで生存しているものの数をかぞえて、化合物
の活性を調べる。式の化合物は経口（P.O.）及
び皮下（S.C.）により投与して活性である。

本発明の抗菌化合物のインビボでの活性は、人
間を含む哺乳類の細菌感染の抑制において経口及
び非経口投与するのに適当である。

R₂が水素（又は酸化合物の塩）である式の
化合物は哺乳類の体内で加水分解してペニシリン
部分（例えばカルベニシリン）とベータ―ラクタ
マーゼ阻害部分（ペニシラン酸１，１―ジオキサ
イド）になる。それ故式の化合物（R₂＝Ｈ）
はペニシリンとベータ―ラクタマーゼ阻害部分の
良好な前駆薬である。経口投与により容易に胃腸
管吸収し、ベータ―ラクタマーゼ阻害部分により
ベータ―ラクタマーゼ抵抗性をつける事によりペ
ニシリン部分の抗菌スペクトルを広げるので、さ
らにこの力価が増加する。

本発明の抗菌化合物は（又はその塩は）単一
で、又は他の抗性物質及び／又は医薬として用い
られる担体又は希釈剤と併用して投与出来る。こ
の担体、希釈剤は投与の形態にもとづいて選択す
る。例えば、経口投与の場合、上記化合物は、錠
剤、カプセル、ローゼンジ、トローチ、散剤、シ
ロツプ、エリキシル、水溶液、懸濁液等の形で基
本法に従つて用いる事が出来る。活性成分と担体
の比は活性成分の化学的性質、可溶性、安定性、
企図した投与量に依存する。経口用錠剤におい
て、一般的に用いる担体は、乳糖、クエン酸ナト
リウム、リン酸の塩である。デンプンの如き崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルクの如き潤沢剤を一般に錠剤に用
いる。カプセルでの経口投与では、乳糖、例えば
2000〜4000の分子量のポリエチレングリコールの
如き、高分子量ポリエチレングリコールが有益な
希釈剤である。水性懸濁剤を経口的に用いる必要
のある場合、活性成分を乳化剤、懸濁剤と混合す
る。必要なら甘味剤、及び／又は香料を加える事
が出来る。非経口的投与には筋肉内、腹腔内、皮
下、静脈内投与があり、活性成分の無菌溶液を製
し、PHを適当な値に調節し、緩衝化する。静脈内
投与には溶液の濃度を等張にする必要がある。

人間に用いるため、本発明の抗菌化合物は病院
で使用しているペニシリン抗生物質と本質的に異
らない投与量で使用する。医師が患者に適当な投
与量を決定するであろうし、年令、体重、患者の
応答、症状の性質とその程度により変化するであ
ろう。本発明の化合物はふつう20〜100mg/Kg（体
重）／日の範囲で経口投与するし、非経口的に
は、ふつう10／100mg/Kg（体重）／日の範囲で投
与する。ふつうこれらは何回かに分けて投与す
る。ある場合には、これらの範囲外で使用する事
が必要であろう。

以下の実施例、参考例および製造例は単に例示
のために記述したものである。赤外線吸収スペク
トル（IR）は臭化カリウム錠剤（KBrデイスク）
で測定し、吸収帯は波長（cm^-1）で示してある。
核磁気共鳴スペクトル（NMP）は重水素化クロ
ロホルム（CDCl₃）又は重水素化ジメチルスルホ
キサイド（DMSO―d₆）あるいは、その混合物
中で60MHzにて測定した。ピークの位置はテトラ
メチルシランから低磁場ppmで示してある。ピー
ク形は次の略号を用いた。ｓ、シングレツト；
ｄ、ダブレツト；ｔ、トリプレツト；ｑ、カルテ
ツト；ｍ、マルチプレツト 実施例 １ ベンジル６―〔２―（１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメトキシカルボニル）―２―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラネート ３mlの乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶
かした0.34ｇの６―（２―カルボキシ―２―フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジルエステ
ルのナトリウム塩の溶液に、0.23ｇのペニシラン
酸１，１―ジオキサイドのヨウドメチルエステル
を、−10℃で窒素ガス下にて加える。混合物を−
10℃〜０℃で30分間撹拌すると黄色溶液になる。
次に、これを酢酸エチルと飽和塩化カルシウム水
の１：１混合物20ml中に加え入れる。混合物を撹
拌し層を分離して水層を除く。有機層を水（１×
10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×10ml）、
水（１×10ml）で順々に洗浄し、最後に飽和食塩
水（１×10ml）で洗浄して乾燥する（Na₂SO₄）。
乾燥溶液を減圧濃縮（アスピレーター）して、こ
はく色の油状物を得る。この濃縮物に等量のメチ
レンクロライドを加え、溶液を減圧留去し、淡黄
色泡状物を得る（0.33ｇ）、これをシリカゲル
（20ｇ）カラムで、酢酸エチル―ヘキサン１：１
を溶出液として用い、クロマトグラフイーを行つ
て精製する。収量：0.11ｇ、白色泡状物。NMR、
IRスペクトルは表記化合物に期待される値を示
す。

NMR（CDCl₃）：7.40、7.33（2s、10H）；6.1―
5.5（ｍ、4H）、4.7―4.3（ｍ、4H）、1.6―1.0（ｍ、
12H） IR（KBr、デイスク）：3357（広巾）、1790（広
巾）、1748（広巾）cm^-1 同様に６―〔２―カルボキシ―２―（３―チエ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸ベンジルエス
テルを反応物に用いて、６―〔２―（１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメトキシカルボニ
ル）―２―（３―チエニル）アセトアミド―ペニ
シラン酸を製する。

実施例 ２ ６―〔２―（１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメトキシカルボニル）―２―フエニルア
セトアミド〕ペニシラン酸 10mlのテトラヒドロフラン中に溶かした0.213
ｇのベンジル６―〔２―（１，１―ジオキソペニ
シラノイルオキシメトキシカルボニル）―２―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラネートの溶液を水
10ml、あらかじめ50psiで20分間（3.515Kg/cm²）
で還元した0.110ｇの５％パラジウム―炭酸カル
シウムの混合物中に加える。この混合物を3.515
Kg／cm²で室温にて、45分間還元した後、更に0.05
ｇの５％パラジウム―炭酸カルシウムを加え、混
合物を１時間還元する。次にこれをケイソウ土で
過し、過物を水（５ml）、飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄する。合併した液と洗浄液（PH
8.5）を酢酸エチル（20ml）で抽出する。水溶液
を２Ｎ塩酸でPH26に調節し、20mlの酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル溶液を乾燥（MgSO₄）し、
濃縮して黄色ガラス状残査を得る。

残査をメチレンクロライドに溶かし、濁つた溶
液をケイソウ土で過し、濃縮して0.10ｇの淡黄
色泡状物を得る。このNMRスペクトルは表記化
合物に期待される値を示すが、ピークの分解能は
あまり良くない。これは、CDCl₃に泡状物質が溶
けにくいためであろう。

NMR（CDCl₃）：8.8（広巾、ｓ、2H）、7.37（ｓ、
5H）、6.1―5.4（ｍ、4H）、4.7―4.5（ｍ、4H）、3.5
（広巾、ｓ、2H）ppm. IR（KBr、デイスク）3338（広巾）、1788（広
巾）、 同様にして６―（２―（１，１―ジオキソペニ
シラノイルオキシ―メトキシカルボニル―２―
（３―チエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸ベ
ンジルエステルを脱ベンジル化する。

参考例 １ ベンジル６―〔２―（クロロメトキシカルボニ
ル）―２―フエニルアセトアミド〕―ペニシラ
ネート Ａ ベンジル２―（クロロメトキシカルボニル）
フエニルアセテート Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（15ml）に溶
かしたベンジル２―（カルボキシ）―２―フエ
ニルアセテート（2.70ｇ、10mM）の溶液に、
トリエチルアミン（1.96ml）、クロロヨウドメ
タン（4.36ml）を加える。混合物を室温で５時
間撹拌する。次に酢酸エチル（60ml）を加え、
混合物を水（３×20ml）、飽和食塩水（１×10
ml）で十分洗浄し、乾燥して（MgSO₄）真空
下留去し、油状物を得る。

同様に、クロロヨウドメタンの代りにブロモ
ヨウドメタンを用いて、２―（ブロモメトキシ
カルボニル）フエニルアセテートを製する。

Ｂ ２―（クロロメトキシカルボニル）フエニル
酢酸 20mlの水、30mlのテトラヒドロフランの混液
に溶かした319mg（1.0mM）の２―（クロロメ
トキシカルボニル）―フエニル酢酸のベンジル
エステルの溶液に319mgの10％パラジウム―炭
素を加える。混合物を水素ガス圧、50psi
（3.515Kg/cm²）で１時間振とうした後、触媒を
過して除き、テトラヒドロフランを真空下留
去する。水層の上に酢酸エチル（20ml）を入
れ、６ＮHClでPH2.0にする。混合物を撹拌し、
層を分離する。この工程をくり返す。合併した
酢酸エチル抽出液を水（10ml）で洗浄し、次
に、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥する
（Na₂SO₄）．これを留去すると生成物が得られ
る。

Ｃ ベンジル６―〔２―クロロメトキシカルボニ
ル）―２―（フエニルアセトアミド〕ペニシラ
ネート ５mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶か
したベンジル６―アミノ―ペニシラネート
（306mg、1.0mM）を、229mg（1.0mM）の２―
クロロ―メトキシカルボニル）フエニル酢酸、
206mg（1.0mM）のジシクロヘキシルカルボジ
イミド、10mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
の混合物中に加える、４時間室温で撹拌し、次
にこれを過する。ジエチルエーテル（250ml）
中に注ぎ入れ沈澱した固形物を過して取りエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。

参考例 ２ ベンジル２―（ヨウドメトキシカルボニル）フ
エニル酢酸 ベンジル２―（クロロメトキシカルボニル）フ
エニル酢酸、1.59ｇ（5mM）、アセトン（15ml）、
ヨウ化ナトリウム（7.5ｇ）の混合物を室温で20
時間撹拌する。過して塩化ナトリウムを除き、
液を真空下留去する。残査を酢酸エチル：エー
テル（１：１）に溶かし、出来た懸濁液を過
し、液を真空下濃縮し粗生成物油状物として得
る。

上述の方法で当量の２―（クロロメトキシカル
ボニル）―２―（３―チエニル）酢酸ベンジルエ
ステルを反応物として用いると、ベンジル２―
（ヨウドメトキシカルボニル）―２―（３―チエ
ニル）アセテートを得る。

参考例 ３ ベンジル６―〔２―（ヨウドメトキシカルボニ
ル）―２―フエニルアセトアミド〕―ペニシラ
ネート 参考例２の方法に従い、ベンジル６―〔２―
（クロロメトキシカルボニル）―２―フエニルア
セトアミド〕ペニシラネートから表記化合物を製
する。

同様にベンジル６―〔２―（クロロメトキシカ
ルボニル）―２―（３―チエニル）アセトアミ
ド〕ペニシラネートからベンジル６―〔２―（ヨ
ウドメトキシカルボニル）―２―（３―チエニ
ル）アセトアミド〕ペニシラネートを製する。

同様にしてヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナト
リウムを用いると対応するブロム誘導体が得られ
る。

参考例 ４ ベンジル６―〔２―（１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメトキシカルボニル）―２―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラネート 473mg（1.0mM）のベンジル６―〔２―クロロ
メトキシカルボニル）―フエニルアセトアミド〕
ペニシラネート、270mg（1.06mM）のナトリウ
ムペニシラネート１，１―ジオキサイド、10mgの
ヨウ化ナトリウム、20mlのジメチルスルホキサイ
ドの混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を
80mlの水に注ぎ入れ、混合物中に酢酸エチルを加
え、撹拌する。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸
水素ナトリウム水（２×10ml）で洗浄し、次に水
洗（１×10ml）して乾燥する。（Na₂SO₄）．これ
を真空下留去して表記生成物を得る。

実施例２の方法に従い、生成物を触媒還元して
対応する酸を製する。

参考例 ５ ２―（１，１―ジオキソペニシラノイルオキシ
メトキシカルボニル）フエニル酢酸 410mg（1.0mM）のベンジル２―（ヨウドメト
キシカルボニル）フエニル酢酸270mg（1.06mM）
のナトリウムペニシラネート１，１―ジオキサイ
ド、20mlのジメチルスルホキサイド、の混合物を
参考例４の方法に従つて反応せしめ表記化合物を
ベンジルエステルとして得る。

生成物を実施例２の方法に従い、触媒還元して
表記化合物を製する。

参考例 ６ ベンジル６―〔２―（１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメトキシカルボニル）―２―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラネート ５mlのテトラヒドロフラン、10mlの水の混合液
中の425mg（1.0mM）の２―（１，１―ジオキソ
ペニシラノイルオキシメトキシ―カルボニル）フ
エニル酢酸の懸濁液を撹拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム水を加えてPH6.0にする。次に306mg
（0.1mM）のベンジル６―アミノペニシラネート
を加え、混合物を約０℃に冷却する、Ｎ―エチル
―N′―３―（ジメチルアミノ）プロピルカルボ
ジイミド（155mg、0.1mM）を撹拌下加える。約
０℃で５分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌す
る。必要ならこの間に、飽和炭酸水素ナトリウム
水を加えてPHを5.8〜6.0に保つ。真空下留去し
て、テトラヒドロフランを除き等量の酢酸エチル
と水を残査に加える。有機量を分離し、抽出をく
り返す。合併した抽出液を実施例１の方法に従い
処理し、表記化合物を得る。

参考例 ７ ベンジル６―〔２―（クロロメトキシカルボニ
ル）―２―（３―チエニル）―アセトアミド〕
ペニシラネート 参考例１の方法に従いベンジル２―カルボキシ
―２―（３―チエニル）アセテートを表記化合物
に変換する。

参考例 ８ ６―〔２―（１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメトキシカルボニル）―２―（３―チエ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸 Ａ ベンジル２―（１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメトキシカルボニル）―２―（３―
チエニル）アセテート 水素化ナトリウム（50％スラリー、0.48ｇ、
10mM）を丸底フラスコ中に入れ、ヘキサンで
洗浄する。（窒素ガス下）Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（20ml）を加え、懸濁液を氷浴中で
冷却する。懸濁液を撹拌し、2.76ｇ（10mM）
のベンジル２―カルボキシ―２―（３―チエニ
ル）アセテートを最少のＮ，Ｎ―ジメチル―ホ
ルムアミドに溶かして、これを滴下する。混合
物を０℃で15分間撹拌すると水素ガスの発生が
終了する。

混合物を撹拌し−10℃に冷却し3.73ｇ
（10mM）のペニシラン酸１，１―ジオキサイ
ドのヨウドメチルエステルを一度に加える。−
10℃で30分間撹拌後、混合物を酢酸エチル
（100ml）／飽和食塩水（50ml）中に注ぎ入れ混
合物をはげしく撹拌する。酢酸エチル層を分離
し、水（３×25ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水（１×25ml）、水（２×25ml）、飽和食塩水
（１×25ml）で順に洗浄し、乾燥する
（Na₂SO₄）。減圧下濃縮し、目的生成物を得
る。

Ｂ ２―（１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメトキシカルボニル）―２―（３―チエニル
アセチルクロライド 20mlのテトラヒドロフラン／20mlの水、中で
ベンジル２―（１，１―ジオキソペニシラノイ
ルオキシメトキシカルボニル）―２―（３―チ
エチル）アセテート（1.0ｇ、1.9mM）及び10
％パラジウム―炭素（1.0ｇ）を混合する。こ
れを3.515Kg/cm²（50psi）で１時間水素添加す
る。反応混合物をケイソウ土で過し、液を
PH2.0に調節する。次にこれを酢酸エチル（４
×25ml）で抽出し、合併する。水（50ml）を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてPH7.5
にし、水層を分離する。これに新たな100mlの
酢酸エチルを加え、PHを2.0にする。酢酸エチ
ル層を分離し、乾燥（MgSO₄）して減圧濃縮
すると２―（１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシ―メトキシカルボニル）―２―（３―チ
エニル）酢酸を得る。

こうして製した酸0.93ｇ（0.002M）、20mlの
ジイソプロピルエーテル、２滴のDMF、0.23
ｇ（0.002M）のチオニルクロライドの混合物
を２時間還流する。次に混合物を室温に冷却
し、減圧濃縮して酸クロライドを得、これをそ
のまま用いる。

Ｃ ６―〔２―（１，１―ジオキソペニシラノイ
ルオキシメトキシカルボニル）―２―（３―チ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸 ２mlのメチレンクロライドに溶かした上で製
した酸クロライドの溶液を、５mlのメチレンク
ロライドに溶かした、0.634ｇ（2mM）の６―
アミノペニシラン酸トリエチルアミン塩、0.28
ml（2mM）のトリエチルアミンの溶液に０℃
で滴下する。混合物を０℃で15分、次に室温で
２時間撹拌した後減圧濃縮する。残査を１：１
の酢酸エチル／水混液中に溶かし、PHを2.8に
する。酢酸エチル層を分離し、水（25ml）を加
える。飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてPH
7.2にし、層を分離する。新たに25mlの酢酸エ
チルを塩基性水溶液に加え、２ＮHClでPHを
2.8にする。酢酸エチル層を分離し、乾燥して
（Na₂SO₄）、減圧濃縮し、目的の生成物を得
る。

参考例 ９ ２―（１，１―ジオキソペニシラノイルオキシ
メトキシカルボニル）フエニルアセチルクロラ
イド チオニルクロライド（５ml）、２―（１，１―
ジオキソペニシラノイルオキシ―メトキシカルボ
ニル）フエニル酢酸（425mg、1mM）の混合物
を、塩化水素ガス及び二酸化イオウの発生が終る
まで加熱還流する。混合物を減圧下留去し生成物
を油状物として得る。

参考例 10 塩製造 ６―〔２―（１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメトキシカルボニル）―２―フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸のナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、
トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，
N′―ジベンジルエチレンジアミン、ベンズヒド
リルアミン、Ｎ―エチル―ピペリジン、塩は上述
の酸を１当量の対応する塩基と水溶液中で反応せ
しめ、凍結乾燥して製する。

同様に、６―〔２―（１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメトキシ―カルボニル）―２―
（３―チエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸の
対応する塩を製する。

製造例 Ａ ベンジル６―（２―カルボキシ―２―フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸 200mlクロロホルム／200ml水中のベンジル６―
アミノペニシラネートのトシレート塩（60ｇ、
0.124モル）の混合物を６ＮNaOHでPH8.5にす
る。クロロホルム層を分離し、水（２×100ml）、
飽和食塩水（１×100ml）でそれぞれ洗浄し、乾
燥（Na₂SO₄）して濃縮すると32.55ｇのベンジル
６―アミノペニシラネートを橙色液体として得
る。

こうして製したベンジル６―アミノペニシラネ
ートを750mlの酢酸エチルに溶かし、5゜−10℃
（氷浴）に冷却する。ジメチルアニリン（13.7ml、
10.8mM）を加え、よく撹拌下２―カルボキシ―
２―フエニルアセチルクロライドのトリメチルシ
リルエステル（5.04ｇ、0.02M）を15分以上かけ
て加える。混合物を45分間撹拌し、氷水（１リツ
トル）中に注ぎ入れる。はげしく撹拌し、層を分
離する。有機層に水（500ml）を加え、２Ｎ
NaOHでPH8.2にする。層を分離し、水層を酢酸
エチル（１×100ml）で洗浄し、水層に200mlの新
たな酢酸エチルを加え、２ＮHClでPH5.5にする。
酢酸エチル層を取り、水層を100mlの酢酸エチル
で抽出する。合併した酢酸エチル抽出液を水（１
×100ml）、飽和食塩水（１×100ml）でそれぞれ
洗浄し、次に乾燥する（Na₂SO₄）乾燥抽出液を
５ｇの脱色炭で処理し、減圧濃縮して淡黄色粘性
泡状物を得る。高真空下、さらに乾燥して25.2ｇ
の淡黄色泡状物を得る。

この泡状物を150mlのエーテルに溶かし、分離
する橙色油状物をデカントして除く。エーテル溶
液を400mlのｎ―ヘキサン中に撹拌下滴下する。
15分撹拌後固形物を過し、空気乾燥する。収量
＝20.91ｇ、淡黄色一部結晶性固形物。

化学量論的量の炭酸水素ナトリウム水中に冷却
下溶かしてナトリウム塩に変換する。溶液に30ml
の酢酸エチルを加え、水層を食塩で飽和する。酢
酸エチル層を分離し、水層をさらに30mlの酢酸エ
チルで抽出し合併した酢酸エチル抽出液を乾燥
（Na₂SO₄）して過し真空下留去する。生成物
は、そのまま実施例１に用いる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： を有する化合物。（式中R₁はフエニル又は３―チ
   エニル；R₂は水素又はベンジル；R₂が水素の場
   合、医薬として適当な塩基による塩。） ２ R₁がフエニルである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ３ R₂が水素である特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ４ R₁が３―チエニルである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ５ R₂が水素である特許請求の範囲第４項の化
   合物。