JPS6312475B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6312475B2 JPS6312475B2 JP16095082A JP16095082A JPS6312475B2 JP S6312475 B2 JPS6312475 B2 JP S6312475B2 JP 16095082 A JP16095082 A JP 16095082A JP 16095082 A JP16095082 A JP 16095082A JP S6312475 B2 JPS6312475 B2 JP S6312475B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzylidene
- deoxy
- compound
- chloroethyl
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式〔〕
（但し、式中R1はＨ又はCH3を示し、R2は
【式】を示す）
で示される新規４，６―Ｏ―ベンジリデン―Ｄ―
アロース誘導体、即ち４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロ
ソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノー
ス及びメチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド
ならびにこれらを有効成分として含有することを
特徴とする抗腫瘍剤に関するものである。 従来、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―
ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロー
ス（特開昭56―158797号公報）が各種実験腫瘍に
対して独特の巾広い抗腫瘍スペクトルを有するこ
とはすでに本発明者等により報告されている。 本発明は前記特開昭56―158797号のＤ―アロー
ス型化合物が４，６―位の水酸基をベンジリデン
基で保護することにより、化合物自体著しく安定
化され、且つ優れた抗腫瘍活性を示すことを見出
したことに基くものである。 本発明化合物〔〕は一般式〔〕の化合物
を、クロロホルム、アセトン等の有機溶媒中で三
二酸化窒素でニトロソ化することにより得られ
る。 （但し、式中R1はＨ又はCH3を示す。） 式〔〕の化合物のうちR1がＨのものは、３
―〔３―（２―クロロエチル））ウレイド〕―３
―デオキシ―１，２；５，６―ジ―Ｏ―イソプロ
ピリデン―α―Ｄ―アロフラノース（特開昭56―
158797号公報）を85％含水トリフルオロ酢酸つい
でベンズアルデヒドと反応させることにより得ら
れる。又、R1がCH3のものは、メチル ３―ア
セトアミド―４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―デ
オキシ―α―Ｄ―アロピラノシド（J.org
chem.，646頁，1954年）を水酸化ナトリウムと
反応させ、ついで、２―クロロエチルイソシアネ
ートと反応させることにより得られる。 以下本発明化合物〔〕の製造法を実施例によ
り詳細に説明する。 実施例 １ ４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―（２―
クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ―α―
Ｄ―アロピラノース2.25ｇをアセトン50mlに溶解
し、氷冷下三二酸化窒素のエーテル溶液を反応液
が緑色になるまで加え、30分間撹拌した後、室温
で減圧濃縮し、濃縮残査をシリカゲルクロマトグ
ラフイー〔溶媒：クロロホルム―メタノール
（19：１，ｖ／ｖ）〕で精製して４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―〔３―（２―クロロエチル）―３
―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロ
ピラノースを油状物質として1.5ｇ得た。 収率；60％ 〔α〕22 D；＋22゜（C1.3，メタノール） IR（KBr）；1710（Ｃ＝Ｏ），1490（Ｎ―Ｏ）cm-1 NMR（CDCl3―TMS） δ3.47（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，CH2Cl） δ6.07（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ6.23（ｓ，1H，CHPh） δ7.47（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C16H20N3O7Cl 計算値 Ｃ，47.82％ Ｈ，5.00％ Ｎ，10.46％ 実測値 Ｃ，47.53％ Ｈ，5.14％ Ｎ，10.70％ 実施例 ２ メチル ３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリデ
ン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド0.5
ｇをクロロホルム16mlとアセトン４mlの混合物に
溶解し、氷冷下２―クロロエチルイソシアネート
0.21ｇを加えた。室温で１時間撹拌したのち、再
び氷冷し、三二酸化窒素のエーテル溶液を反応液
が緑色になるまで加えた。減圧濃縮して得られた
油状物質を２―プロパノールを用い結晶化させ
て、メチル ４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド
を0.5ｇ得た。 収率；67％ 融点；141〜142（dec） 〔α〕22 D；＋84゜（C0.7，クロロホルム） IR（KBr）；3480（OH），3370（NH） 1710（Ｃ＝Ｏ），1490cm-1（Ｎ―
Ｏ） NMR（CDCl3―TMS） δ3.50（ｓ，3H，OCH3） δ4.83（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ5.60（ｓ，1H，CHPh） δ7.37（ｍ，5H，Ph） δ8.10（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz，NH） 元素分析値 C17H22N3O7Cl 計算値 Ｃ，49.10％， Ｈ，5.33％， Ｎ，10.11％ 実測値 Ｃ，49.02％， Ｈ，5.39％， Ｎ，10.23％ 次に本発明化合物の製造に使用する一般式
〔〕で示される原料化合物あるいは一般式〔〕
の化合物の原料化合物の製法を参考例により具体
的に説明する。 参考例 １ ３―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―
３―デオキシ１，２；５，６―ジ―Ｏ―イソプロ
ピリデン―α―Ｄ―アロフラノース8.0ｇを85％
含水トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、20分間室温
で放置した。減圧濃縮して得られた油状物質にエ
ーテル100mlを加え、激しく撹拌することにより、
吸湿性の非常に大きな粉末として、３―〔３―
（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ
―Ｄ―アロースを5.0ｇ得た。この粉末に、ベン
ツアルデヒド20ml、及び無水塩化亜鉛5.0ｇを加
え４時間撹拌した。反応液を氷水50ｇに注ぎ、よ
く撹拌しながらｎ―ヘキサン50mlを加えた。ｎ―
ヘキサンを傾瀉法で除き、ついでクロロホルム50
mlを加え抽出を行なつた。クロロホルム層を減圧
濃縮して得られた油状物質のシリカゲルクロマト
グラフイーをクロロホルム―メタノール（19：
１，ｖ／ｖ）を用いて行ない、４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―〔３―（２―クロロエチル）ウレ
イド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノース3.0
ｇ得た。 収率；46％ 〔α〕22 D；＋24゜（C1.0、メタノール） IR（KBr）；1690cm-1（Ｃ＝Ｏ） NMR（アセトン―d6―TMS） δ5.95（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ6.10（ｓ，1H，CHPh） δ7.30（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C16H21N2O6Cl 計算値 Ｃ，51.54％； Ｈ，5.68％； Ｎ，7.52％ 実測値 Ｃ，51.38％； Ｈ，5.74％； Ｎ，7.38％ 参考例 ２ メチル ３―アセトアミド―４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシ
ド1.66ｇをジオキサン20mlおよび1N―水酸化ナ
トリウム水溶液15mlの混合物に加え、24時間加熱
還流を行なつた。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣へクロロホルム30mlと水30mlを加え、クロロ
ホルム層を分取した。クロロホルムを減圧濃縮し
て得られた油状物質をメタノールで結晶化させ
て、メチル ３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリ
デン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシドを
0.8ｇ得た。 収率；56％ 融点；188〜190℃（分解） 〔α〕22 D；＋134゜（C1.0，クロロホルム） IR（KBr）；3370（OH），3050cm-1（NH） NMR（CDCl3―TMS） δ2.60（bs，2H，NH2） δ3.47（ｓ，3H，OCH3） δ4.80（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ5.70（ｓ，1H，CHPh） δ7.50（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C14H19NO5 計算値 Ｃ，59.77％； Ｈ，6.81％； Ｎ，4.98％ 実測値 Ｃ，59.98％； Ｈ，6.75％； Ｎ，4.78％ 次に本発明化合物の抗腫瘍活性を試験例により
説明する。 なお、以下の説明に於いて「化合物Ａ」及び
「化合物Ｂ」はそれぞれ下記の化合物を示す。 化合物Ａ：４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソ
ウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノ
ース 化合物Ｂ：メチル ４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニ
トロソウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―
アロピラノシド 試験例 １ 抗白血病効果試験 供試動物としてCDF1マウス，雄，６週令，体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与及び経口投与
試験で１群７匹を使用した。 ロイケミヤＬ―1210細胞１×105／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物Ａ又
はＢを0.5％CMC水溶液に懸濁して、マウスに腹
腔内投与または経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは、４
匹が死亡するまで要した日数以下MSDと略称す
る。）及び60日間生存した数を調べ薬剤を投与し
ない群を対照として延命率（以下ILSと略称す
る。）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD―対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は化合物Ａの成績を第１表に、化合
物Ｂの成績を第２表に示す。
アロース誘導体、即ち４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロ
ソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノー
ス及びメチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド
ならびにこれらを有効成分として含有することを
特徴とする抗腫瘍剤に関するものである。 従来、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―
ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロー
ス（特開昭56―158797号公報）が各種実験腫瘍に
対して独特の巾広い抗腫瘍スペクトルを有するこ
とはすでに本発明者等により報告されている。 本発明は前記特開昭56―158797号のＤ―アロー
ス型化合物が４，６―位の水酸基をベンジリデン
基で保護することにより、化合物自体著しく安定
化され、且つ優れた抗腫瘍活性を示すことを見出
したことに基くものである。 本発明化合物〔〕は一般式〔〕の化合物
を、クロロホルム、アセトン等の有機溶媒中で三
二酸化窒素でニトロソ化することにより得られ
る。 （但し、式中R1はＨ又はCH3を示す。） 式〔〕の化合物のうちR1がＨのものは、３
―〔３―（２―クロロエチル））ウレイド〕―３
―デオキシ―１，２；５，６―ジ―Ｏ―イソプロ
ピリデン―α―Ｄ―アロフラノース（特開昭56―
158797号公報）を85％含水トリフルオロ酢酸つい
でベンズアルデヒドと反応させることにより得ら
れる。又、R1がCH3のものは、メチル ３―ア
セトアミド―４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―デ
オキシ―α―Ｄ―アロピラノシド（J.org
chem.，646頁，1954年）を水酸化ナトリウムと
反応させ、ついで、２―クロロエチルイソシアネ
ートと反応させることにより得られる。 以下本発明化合物〔〕の製造法を実施例によ
り詳細に説明する。 実施例 １ ４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―（２―
クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ―α―
Ｄ―アロピラノース2.25ｇをアセトン50mlに溶解
し、氷冷下三二酸化窒素のエーテル溶液を反応液
が緑色になるまで加え、30分間撹拌した後、室温
で減圧濃縮し、濃縮残査をシリカゲルクロマトグ
ラフイー〔溶媒：クロロホルム―メタノール
（19：１，ｖ／ｖ）〕で精製して４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―〔３―（２―クロロエチル）―３
―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロ
ピラノースを油状物質として1.5ｇ得た。 収率；60％ 〔α〕22 D；＋22゜（C1.3，メタノール） IR（KBr）；1710（Ｃ＝Ｏ），1490（Ｎ―Ｏ）cm-1 NMR（CDCl3―TMS） δ3.47（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，CH2Cl） δ6.07（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ6.23（ｓ，1H，CHPh） δ7.47（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C16H20N3O7Cl 計算値 Ｃ，47.82％ Ｈ，5.00％ Ｎ，10.46％ 実測値 Ｃ，47.53％ Ｈ，5.14％ Ｎ，10.70％ 実施例 ２ メチル ３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリデ
ン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド0.5
ｇをクロロホルム16mlとアセトン４mlの混合物に
溶解し、氷冷下２―クロロエチルイソシアネート
0.21ｇを加えた。室温で１時間撹拌したのち、再
び氷冷し、三二酸化窒素のエーテル溶液を反応液
が緑色になるまで加えた。減圧濃縮して得られた
油状物質を２―プロパノールを用い結晶化させ
て、メチル ４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシド
を0.5ｇ得た。 収率；67％ 融点；141〜142（dec） 〔α〕22 D；＋84゜（C0.7，クロロホルム） IR（KBr）；3480（OH），3370（NH） 1710（Ｃ＝Ｏ），1490cm-1（Ｎ―
Ｏ） NMR（CDCl3―TMS） δ3.50（ｓ，3H，OCH3） δ4.83（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ5.60（ｓ，1H，CHPh） δ7.37（ｍ，5H，Ph） δ8.10（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz，NH） 元素分析値 C17H22N3O7Cl 計算値 Ｃ，49.10％， Ｈ，5.33％， Ｎ，10.11％ 実測値 Ｃ，49.02％， Ｈ，5.39％， Ｎ，10.23％ 次に本発明化合物の製造に使用する一般式
〔〕で示される原料化合物あるいは一般式〔〕
の化合物の原料化合物の製法を参考例により具体
的に説明する。 参考例 １ ３―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―
３―デオキシ１，２；５，６―ジ―Ｏ―イソプロ
ピリデン―α―Ｄ―アロフラノース8.0ｇを85％
含水トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、20分間室温
で放置した。減圧濃縮して得られた油状物質にエ
ーテル100mlを加え、激しく撹拌することにより、
吸湿性の非常に大きな粉末として、３―〔３―
（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ
―Ｄ―アロースを5.0ｇ得た。この粉末に、ベン
ツアルデヒド20ml、及び無水塩化亜鉛5.0ｇを加
え４時間撹拌した。反応液を氷水50ｇに注ぎ、よ
く撹拌しながらｎ―ヘキサン50mlを加えた。ｎ―
ヘキサンを傾瀉法で除き、ついでクロロホルム50
mlを加え抽出を行なつた。クロロホルム層を減圧
濃縮して得られた油状物質のシリカゲルクロマト
グラフイーをクロロホルム―メタノール（19：
１，ｖ／ｖ）を用いて行ない、４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―〔３―（２―クロロエチル）ウレ
イド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノース3.0
ｇ得た。 収率；46％ 〔α〕22 D；＋24゜（C1.0、メタノール） IR（KBr）；1690cm-1（Ｃ＝Ｏ） NMR（アセトン―d6―TMS） δ5.95（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ6.10（ｓ，1H，CHPh） δ7.30（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C16H21N2O6Cl 計算値 Ｃ，51.54％； Ｈ，5.68％； Ｎ，7.52％ 実測値 Ｃ，51.38％； Ｈ，5.74％； Ｎ，7.38％ 参考例 ２ メチル ３―アセトアミド―４，６―Ｏ―ベン
ジリデン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシ
ド1.66ｇをジオキサン20mlおよび1N―水酸化ナ
トリウム水溶液15mlの混合物に加え、24時間加熱
還流を行なつた。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣へクロロホルム30mlと水30mlを加え、クロロ
ホルム層を分取した。クロロホルムを減圧濃縮し
て得られた油状物質をメタノールで結晶化させ
て、メチル ３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリ
デン―３―デオキシ―α―Ｄ―アロピラノシドを
0.8ｇ得た。 収率；56％ 融点；188〜190℃（分解） 〔α〕22 D；＋134゜（C1.0，クロロホルム） IR（KBr）；3370（OH），3050cm-1（NH） NMR（CDCl3―TMS） δ2.60（bs，2H，NH2） δ3.47（ｓ，3H，OCH3） δ4.80（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz，Ｈ―１） δ5.70（ｓ，1H，CHPh） δ7.50（ｍ，5H，Ph） 元素分析値 C14H19NO5 計算値 Ｃ，59.77％； Ｈ，6.81％； Ｎ，4.98％ 実測値 Ｃ，59.98％； Ｈ，6.75％； Ｎ，4.78％ 次に本発明化合物の抗腫瘍活性を試験例により
説明する。 なお、以下の説明に於いて「化合物Ａ」及び
「化合物Ｂ」はそれぞれ下記の化合物を示す。 化合物Ａ：４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソ
ウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロピラノ
ース 化合物Ｂ：メチル ４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニ
トロソウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―
アロピラノシド 試験例 １ 抗白血病効果試験 供試動物としてCDF1マウス，雄，６週令，体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与及び経口投与
試験で１群７匹を使用した。 ロイケミヤＬ―1210細胞１×105／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物Ａ又
はＢを0.5％CMC水溶液に懸濁して、マウスに腹
腔内投与または経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは、４
匹が死亡するまで要した日数以下MSDと略称す
る。）及び60日間生存した数を調べ薬剤を投与し
ない群を対照として延命率（以下ILSと略称す
る。）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD―対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は化合物Ａの成績を第１表に、化合
物Ｂの成績を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
以上の試験結果から明らかなように、本発明に
係る化合物ＡおよびＢは白血病に対して強力な抗
白血病作用を発揮し、これら腫瘍に羅患した温血
動物の生存期間を延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制
した。 なお、本発明化合物ＡおよびＢのマウス（雄，
体重20〜22.5ｇ）に対する急性毒性LD50は第３表
に示す通りである。
係る化合物ＡおよびＢは白血病に対して強力な抗
白血病作用を発揮し、これら腫瘍に羅患した温血
動物の生存期間を延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制
した。 なお、本発明化合物ＡおよびＢのマウス（雄，
体重20〜22.5ｇ）に対する急性毒性LD50は第３表
に示す通りである。
【表】
また、本発明化合物は経時的に著しく安定であ
り、乾燥状態で、30℃数ケ月間保在した場合化合
物Ａ，Ｂ共に殆ど分解せず、医薬品として製剤化
が容易である。
り、乾燥状態で、30℃数ケ月間保在した場合化合
物Ａ，Ｂ共に殆ど分解せず、医薬品として製剤化
が容易である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 （但し、式中R1はＨ又はCH3を示し、R2は
【式】を示す） で示される４，６―Ｏ―ベンジリデン―Ｄ―アロ
ース誘導体。 ２ 一般式〔〕 （但し、式中R1はＨ又はCH3を示し、R2は
【式】を示す） で示される４，６―Ｏ―ベンジリデン―Ｄ―アロ
ース誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16095082A JPS5951297A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規４，６−ｏ−ベンジリデン−ｄ−アロ−ス誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16095082A JPS5951297A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規４，６−ｏ−ベンジリデン−ｄ−アロ−ス誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951297A JPS5951297A (ja) | 1984-03-24 |
| JPS6312475B2 true JPS6312475B2 (ja) | 1988-03-18 |
Family
ID=15725701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16095082A Granted JPS5951297A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規４，６−ｏ−ベンジリデン−ｄ−アロ−ス誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951297A (ja) |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP16095082A patent/JPS5951297A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5951297A (ja) | 1984-03-24 |
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