JPS5951297A - 新規４，６−ｏ−ベンジリデン−ｄ−アロ−ス誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式［１〕 （但し１式中Ｒ１は■（又はＣ１１３を示し、Ｒ２は−
ＮＵ　Ｕ　Ｎ　ＣＭ２ＣＨ２Ｃ１を示す）１１ ＮＯ で示される新規４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−アロー
ス誘導体、即ち４．６−　Ｕ−ベンジリデン−３−（３
−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−３
−デオキシ−Ｄ−アロピラノース及びメチル４．６−０
−ベンジリデン−３−［３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイドツー３−デオギシーα−Ｄ−アロピ
ラノシドならひにこれらを有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤に関するものである。

従来、３−（３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソ
ウレイド〕−５３−デオキシ−Ｄ−アローヌ（特開昭５
６−１５８７９７号公報）が各種実験腫瘍に対して独特
の１Ｊ広い抗腫瘍スペクトルを有することはすでに本発
明者等により報告されている。

本発明は前記特開昭５６−１５８７９７号のＤ−アロー
ス型化合物が４．６−位の水酸基をベンジリデン基で保
護することにより、化合物自体著しく安定化され、且つ
優れた抗腫瘍活性を示すことを見出したことに基くもの
である。

本発明化合物〔ｌ）は一般式［１１〕の化合物を。

クロロホルム、アセトン等の有機溶媒中で三二酸化窒素
でニトロソ化することにより衝られる。

（但し２式中Ｒ１はＨ又はＣＨ３を示す。う式〔１〕の
化合物のうちＲ１がＩ−ｆのものは、３−［３−（２−
クロロエチル）ウレイド〕−３−デオキシ−１，２；５
，６−ジーＯ−イソプロピリデン−α−Ｄ゛−アロフラ
ノース（特開昭５６−１５８７９７号公報）を８５％含
水トリフルオロ酢酸ついでベンズアルデヒドと反応させ
ることにより得られる。又、　Ｒ１がＣ１１３のものは
、メブール　３−アセトアミド−４，６−０−ベンジリ
デン−３−デオキシ−α−Ｄ−アロピラノシド（Ｊ　、
ｏｒｇ　ｃｈｅｍ、。

６４６頁、　１９５４年）を水酸化ナトリウムと反応さ
せ、ついで、２−クロロエチルイソシアネートと反応さ
せることにより得られる。

以下本発明化合物〔ｌ］の製造？入を実施例により詳細
に説明する。

実施例１ ４、６−　（Ｊ−ベンジリデン−３−４３−（２−クロ
ロエチル）ウレイド〕−３−デメキシーα−Ｄ−アロピ
ラノース２．２５ｆをアセトン５０−に溶解し、水冷下
三二酸化窒素のエーテル溶液を反応液が緑色になるまで
加え、３０分間攪拌した後、室温で減圧濃縮し、濃縮残
置をシリカゲルクロマトグラフィーし溶媒：クロロホル
ム−メタノール（１９：　１．ｖ／ｖ））　　でオー１
製して４，６−０−ベンジリデン−３−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−３−デオキシ
−Ｄ−アロピラノースを油状物￥１として１．５を得た
。

収　率；６０チ 〔α）　　　、＋２２°（Ｃ１，３，メタノール）ＩＲ
（Ｋ１３ｒ）　；　１７１０　（Ｃ＝０　）、１４９０
　（Ｎ　　Ｕ　）ｃｔｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＤＣ１３−
Ｔ　） δ３．４７　（１，２１１，Ｊ＝５１（ｙ、、　Ｃ１１
２Ｃ１）δ６．０７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４に４．　Ｈ
−１）δ６．２３　（Ｓ、　１１−Ｌ　ＣＨＩ）ｈ　）
δ　７．４　７　　（Ｉｌｌ、　　５Ｈ，Ｐｂ　　）元
素分析値　Ｃ！６Ｈ２ｏＮ３Ｕ、Ｃ１計↓？値　Ｃ，４
７，８２％）４５．００％　Ｎ、　１０．４６％実測値
　Ｃ，４７，５３％　）ｌ、　５．１４％　　Ｎ、　１
０．７０％実施例２ メチル　３−アミノ−４，６−０−ベンジリデン−３−
デオキシ−α−Ｄ−アロピラノシド０．５２をクロロホ
ルム１６−とアセトン４　ｍｌの混合物に溶解し、水冷
下２−クロロエチルイソシアネ−）　０．２１　Ｆを加
えた。室温で１時間攪拌したのち、１１Ｊび氷冷し、三
二酸化窒素のエーテル溶液を反応液が緑色になるまで加
えた。減圧濃縮して得られた油状物質を２−プロパツー
ルを用い結晶化させて、メチル　４．６−０−ベンジリ
デン−３−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソ
ウレイドクー３−デオキシ−α−Ｄ−アロピラノシドを
０．５１得た。

収　率；６７％ 融　　点；　　１４１〜１４２（ｄｅｃ）〔α式　；＋
８４°（ｃｏ、７．クロロホルム）ＩＲ（Ｋ１３ｒ）；
　３４８０（０１−１）、　　３３７０（Ｎｉｌ）１７
１０（Ｃ＝０）、　　　１４９０ｃｒｎ’（Ｎ−０）Ｎ
ＭＲ（Ｃ１）Ｃｌ３−ＴＭＳ　） δ３．５０　（５，３）１．　ＯＣ１−１ａ　）δ４．
８３　（ｄ、　１１上Ｊ＝４Ｈｚ、　）ｌ−１）δ５．
６０　（Ｓ、　１１−１．　ＣＨＰＩＩ　）δ７．３７
　（ｍ、　５）１．　ｌ）ｈ　）δ８．１０　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝９１−１ｚ、　Ｎ）ｌ　）元素分析値　Ｃ１
７ｌ−１２２Ｎ３０フＣｔ計算値　Ｃ，４９，１０チ、
ｌ上５，３３チ、　Ｎ、　１０．１１％実測値　Ｃ，４
９，０２％、桟５．３９チ、　Ｎ、　１０．２３％次に
本発明化合物の製造に使用する一般式Ｅｌ）で示される
原料化合物あるいは一般式〔１〕の化合物の原料化合物
の製法を参考例により具体的に説明する。

参考例１ ３−４３−（２−クロロエテル）ウレイド〕−３−デオ
キシ１，２；５，６−ジーＯ−イソフロビリデン−α−
Ｄ−アロフラノーヌ８．Ｏｖを８５チ含水トリフルオロ
酢酸５０ｍ１に溶解し、２０分間室温で放置した。減圧
濃縮して得られた油状物￥ｌにエーテル１００　ｍｌを
加え、激しく攪拌することにより、吸湿性の非常に大き
な粉末として、３−Ｃ３−（２−クロロエチル）ウレイ
ドツー３−デオキシーＤ−アロースを５．０２得た。こ
の粉”末に、ベンツアルデヒド２０ｍｅ、及び無水塩化
亜鉛５．０１を加え４時間撹拌した。反応液を氷水５０
１に注ぎ、よく攪拌しなからｎ−ヘキサン５０ｍｅを加
えた。ｎ−ヘキサンを傾瀉法で除き、ついでクロロホル
ム５０ｍｇを加え抽出を行なった。クロロホルム層を減
圧濃縮して得られた油状物質のシリカゲルクロマトグラ
フィーをクロロホルム−メタノール（１９：　１．　　
ｖ／ｖ　）を用いて行ない、４．６−０−ベンジリデン
−３−（３−（２−クロロエテル）ウレイドクー３−デ
オキシーＤ−アロピラノース３．Ｏｆ得た。

収串；４６チ 〔α〕２２；＋２４°（Ｃ１，０、メタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ）　；　１６９０ｃｒｎ−”　（Ｃ＝０　）ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ６−ＴＭＳ） δ５．９５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝４１Ｊ、、、　１
１−１　）δ６．１０　（Ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＣｌｌＰｂ　
）δ７．３０　（ｍ、　５Ｈ，Ｐｈ　） 元素分析値　Ｃ＋５Ｈ２１Ｎ２０６　Ｃ１計算値　Ｃ，
５１，５４チ；１１，５．６８飴；Ｎ、７．５２チ実測
値　Ｃ，５１，３８％；　１１．５．７４％；　Ｎ、　
７．３８％参考例２ メチル　３−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン
−３−デオキシ−α−■）−アロピラノシド１．６６　
ｆをジオキサン２０ｔｎｌおよびＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液１５−の混合物に加え、２４時間加熱還流を行
なった。反応液を減圧濃縮し。

得られた残渣ヘクロロホルム３０ｍｅと水３０Ｔｎｌを
加え、クロロホルム層を分取した。クロロホルムを減圧
製綱１１シて得られた油状物質なメタノールで結晶化さ
せて、メチル　３−アミノ−４，６−〇−ベンジリデン
ー３−デオキシーα−Ｄ−アロピラノシドを０．８２得
た。

収率；５６％ 融　点：１８８〜１９０℃（分解） 〔Ｃｌ２２　；＋１３４°（Ｃ１，０、クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ）　；　３３７０　（０１４）、　３０５
０ｃｔｎ−”　（Ｎｌ−１）ＮＭＲ（ＣＤＣＤＣ１３−
Ｔ　） δ２．６０　（ｂｓ、　２Ｈ，Ｎｌ−１２）δ３．４７
　（Ｓ、　３）１．　ＱＣ）（３）δ４．８０　（ｄ、
　ｌ　ｉｔ、　Ｊ　＝４Ｈｚ、　１１−１　）δ５．７
０　（Ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＰｈ　）δ７．５０　（ｍ、
　５１−１．　Ｐｈ　）元素分析値　Ｃ１４）１１９Ｎ
　Ｕｓ 計算値　Ｃ，５９，７７％；ＩＩ、６．旧φ；Ｎ、４．
９８チ実測値　Ｃ，５９，９８％；　　ｌ−Ｊ、　６．
７５チ；　　Ｎ、　４．７８チ次に本発明化合物の抗腫
揚活性を試験例（二より説明する。

なお、以下の説明；ユ於いて１化合物Ａ」及び「化合物
Ｂ」はそれぞれ下記の化合物を示す。

化合物Ａ−４．６−Ｕ−ベンジリデン−３−［３−（２
−クロロエチル）−３ 一ニトロソウレイド］−３−デオ キシーＤ−アロビラノーヌ 化合物Ｂ：メチル　４．６−０−ペンＶ’）テア−３−
４３−４２−クロロエチル） −３−ニトロソウレイド〕−３− デオキシ−α−Ｄ−アロピラノシ ド 試験例１　抗白血病効果試験 供試動物としてＣＤＦＩマウス、雄、６週令。

体重２２±１′ｉ！を使用した。腹腔内投与及び経口投
与試験で１ｌＩ７匹を使用した。

ロイケミャＬ−１２１０細胞ｌＸｌ０’／マウヌをマウ
゛ス腹腔内に移植し、その２４時間後に化合物Ａ又はＩ
３をＱ、５％ＣＭＣ水溶液に懸重じて、マウスに腹腔内
投与または経口投与した。

マウスの中間生存日数（１群７匹のときは。

４匹が死亡するまで要した「１数以下Ｍ　Ｓ　Ｄと略称
する。）及び６０日間生存した数を調べ薬剤を投与しな
い群を対照として延命率（以下ＩＬＳと略称する。）を
算出した。

Ｉ　Ｌ　Ｓ（％）　−’４剤投与群のＭＳＤ一対照のＭ
ＳＤヶ１゜。

対照のＭＳＤ 本試験結果は化合物Ａの成績を第１表に、化合物Ｂの成
績を第２表（＝示す。

第１表　化合物Ａの抗白血病効果 第２表　化合物Ｂの抗白ｆｆｕ病効果 以上の試験結果から明らかなように２本発明に係る化合
物ＡおよびＢは白血病に対して強力な抗白血病作用を発
揮し、これら腫瘍に罹患した温血動物の生存期間を延長
し、紳瘍細胞の増殖を抑制した。

なお９本発明化合物Ａお、ｌ；びＢのマクス（）Ｊｌ。

休ｉ　２０〜２２．５　ｆ　）に対する急性Ｉし性１．
１Ｊｓｏは第３表に示す通りである。

第３表 また２本発明化合物は経時的に著しく安定であり、乾燥
状態で、３０℃数ケ月間保在した場合化合物Ａ、Ｂ共に
殆ど分解せす、医薬品として製剤化が容易である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔１〕 （但し２式中ｉ＜　’はＨ又はＣ１−Ｌ３を示し、Ｒ２
   はで示される４、　６−０−ベンジリデン−Ｄ−７０一
   ス誘導体。
2. （２）　　一般式［ｌ］ （但し２式中ｒ＜＋は１１又はＣＨ３を示し、■り２は
   で示される４、　６−０−ベンジリデン−Ｄ−アロース
   誘導体を有効成分として含有１″ることを特徴と１−る
   抗腫瘍剤。