JPS63126823A

JPS63126823A - 抗潰瘍治療薬

Info

Publication number: JPS63126823A
Application number: JP26801287A
Authority: JP
Inventors: チャブダル・ボリソフ・イワノフ; ネドヤルカ・ストヤノバ・イワノバ; ブラディミル・デイミトロフ・パスコフ; リリアナ・デイミトロバ・ダレバ; デイアナ・ミンコバ・モンデシュカ; ニコリナ・デイミトロバ・ベロバ; ロッシツア・ステファノバ・ラコブスカ; ドンカ・ニコロバ・トシェバ; ヒリスト・ヤンツェフ・ザイコフ; ヨシフ・ニッシム・ニッシモフ; ベッセリン・リュボミロフ・オラチェフ; ルミアナ・ニコロバ・ナチェバ; チョンカ・ネストロバ・タンチェバ; イワンカ・ゲオルギエバ・アンゲロバ; ステファン・エミロフ・ボヤジエフ; グリゴル・ミンチェフ・メクコフ; ボリス・クルモフ・デイミトロフ; ブラデイミル・コンスタンテイノフ・マトフ; ズラブコ・デイミトロフ・ゲンジェフ
Original assignee: Pharmachim DSO
Current assignee: Pharmachim DSO
Priority date: 1986-10-23
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1988-05-30
Also published as: AU8011987A; AU612989B2; CA1309349C; FI874677A0; BG45572A1; HU203474B; FI874677A7; HUT44928A; DK556587D0; DK556587A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、抗潰瘍治療薬、および特にストレス、急性お
よび慢性前および十二指腸潰瘍の治療、および潰瘍の形
成を導く可能性があるすべての条件の予防のための抗潰
瘍治療薬に関する。

［従来の技術］ヒスタミンＨ２受容体によって胃液の分泌が促進される
ことは知られている。

また、Ｈ２受容体の拮抗物質は人間および動物の胃液の
分泌を抑制し、潰瘍治療のために臨床学的に適用される
ことも知られている。

Ｈ２受容体のこの様な拮抗物質は：文献（米国特許第３
９５０３５３号）に記載されたＮ−（シアノ−Ｎ゛−［
メチル−Ｎ’　−２−（４−メチル−５−イミダシル）
−メチルチオ）−エチルカンイジンーシメチジン、およ
び文献（英国特許第１５６５９６６号）に記載されたＮ
−（５−ジメチルアミノメチル）−２−フラニル−メチ
ル−チオエチル−（Ｎ−メチル−２−二トロ）−１，１
−エタンジアミン−“ラニチジン１である。

これら拮抗物質はヒスタミンおよびペンタガストリンに
よって刺激された潰瘍を抑制するのに効果的であるが、
ストレス潰瘍の治療にはあまり効果的ではない。また、
これらは組織的に使用する場合に二次的および望ましく
ない効果を持つ。シメチジンは、十二指腸の粘液膜のび
らん、癌の穿孔、徐脈、ロイコベニア、顆粒球減少、ヘ
モリティカス肝炎を引起こす。

また、商品名“Ａ１１ｖａｌ”として抗低下剤として臨
床学的に使用されている２−メチル−４−フェニル−８
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
酸性マレートは、マウスのストレス潰瘍の試験モデルに
よって抗潰瘍効果を示すが、ヒスタミンＨ２拮抗物質と
は対照的に胃液の分泌を抑制しない。この化合物の抗潰
瘍作用は文献（Ｍ、　Ｂｉｃｋｅｌ　、Ａｒｚｎ　Ｆｏ
ｒｓｅｈ　３０　（１）、６９．１９８０年）で既知の
抗潰瘍薬の作用より低い。その後、この薬の望ましくな
い二次的臨床学的影響が観察され、潰瘍治療の適用には
問題がある。

［発明の解決すべき問題点］本発明の目的は、胃および十二指腸潰瘍、および特にス
トレス潰瘍に関して作用が高く、同時に毒性が最小であ
って組織的に適用することにより二次的影響をあまり表
わさない抗潰瘍治療薬を提供することである。

［問題点解決のための手段］本発明によれば、次の式（■）：に２（Ｒ１は水素またはハロゲンを表わし、Ｒ２はハロゲン
、アミノ−またはエトキシカルボニルアミノ基を表わし
、Ｘは塩素またはＨＯＯＣＣＨ−ＣＨＣＯＯＨまたは光
学的活性異性体を表わす）を有する活性成分、４−フェ
ニル−１，２，３゜４−テトロヒドロイソキノリンを有
する抗潰瘍治療薬が調製される。

ストレス、インドメタシンおよびレセルピン潰瘍、およ
びＳ　ｈａｙによって見出だされた方法の後の潰瘍の実
験的モデルに対する注意深い薬理学的検査の結果、式（
１）を有する化合物は好ましい化合物＝２−メチル−４
−（４−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニルア
ミノ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン（！
ａ）および右旋性異性体（Ｉｂ）および２−メチル−４
−（４−クロロフェニル）−８−アミノ−１，２，３゜
４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉｄ）によって特に強
く表わされる予測できない程の高い抗潰瘍作用を有する
。

一般式（１）を有する化合物は、適切な担体または賦形
剤を含む組成物として活性化合物を含有するカプセル、
錠剤、および火剤のような多様な形態でストレス急性お
よび慢性十二指および胃腸潰瘍の治療に適用される。

前記医薬形態は一般に使用される技術的方法によって調
製される。

一般式（１）を有する抗潰瘍治療薬は、本発明によれば
、ストレス潰瘍、インドメタシンまたはレセルピンおよ
び既知のヒスタミンＨ２拮抗物質と比較できないＳ　ｈ
ａｙの方法によって引起こされた潰瘍に対して繰返し強
い抗潰瘍効果を表わす。

また、抗潰瘍効果は最小限の投薬量で達成される。

一般式（Ｉ）を有する化合物は毒性が低く、二次的効果
が最小限であることがその適用において観察された。

化合物１ｇおよびラセミ形態の２−メチル−４−フェニ
ル−８−エトキシカルボニルアミノ−１゜２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン（Ｉｅ）、（Ｒ１−Ｈｓ　Ｒ
２−ＮＨＯＣＯＣ２１５）は文献（Ｄ　Ｅ　３３２００
２８）で抗低下剤として説明される。

ラセミ体２−メチル−４−（４−クロロフェニル）−８
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（Ｉ　ｄ）（Ｒ１−ＣＩ、Ｒ２■ＮＨ２）もまた抗低下
特性を有し、文献（ＧＥＲ特許１７９５８２９）で説明
される。

化合物１ａ、Ｉｄ、Ｉｅ、およびラセミ体２−メチル−
４−フェニル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（Ｉｊ）、（ＲｌｍＨ，Ｒ２−ＣＩ）
の光学的活性形態、およびそれらの光学的活性異性体は
入手可能な文献には記載されていない新規化合物である
。

化合物１ａ、Ｉｄ、、およびＩｅは、文献（ＤＥ３３２
００２８）および文献（ＧＥＲ特許１７９５８２９）で
説明された方法によって調製される。その物理的定数お
よび化学的指数はこれら文献で説明されたものに一致す
る。

光学的活性の（−）２−メチル−４−（４−クロロフェ
ニル）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（Ｉ　Ｌ）は、イソプロパツール媒体質中の
光学的活性の（−）−（２Ｒ。

３Ｒ）−０，Ｏ−ジ／ｐ−トルイル／−酒石酸を使用す
ることによってラセミ体１ｄから得られた。

イソプロパツールから２回の再結晶化の後の単離したジ
アステレオマー塩は水性アンモニアで処理することによ
って遊離塩基に変換された。母液に残った右旋性ジアス
テレオマー塩を遊離塩基に変換し、次いでイソプロパツ
ール溶液中で（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）　−〇、０−ジー
（ｐ−トルイル）−酒石酸で処理した。純粋な右旋性異
性体Ｉｊの遊離塩基はＩｉと同じ工程を使用して得られ
た。

光学的活性のエトキシカルボニルアミノ誘電体（＋）−
１ｂおよび（−）　Ｉ　ｃ　（Ｒ１−ＣＩ、Ｒ２■ＮＨ
ＯＣＯＣ２Ｈ５＞は還流によってベンセン中でエチルク
ロロホルミエートで処理された光学的活性の（−）Ｉｉ
および（＋）Ｉｊから得られた。同じ方法で、光学的活
性の（＋）−２−メチル−４−フェニル−８−エトキシ
カルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン（Ｉ　ｆ’）　、および文献（ＤＥ３３１０８
７８Ａ）で説明された方法によって得られる２−メチル
−４−フェニル−８−アミノ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリンの光学的活性形態のエチル　クロロ
ホルミエートで処理された左回旋対掌体（−）（Ｉｇ）
が調製された。

ラセミ体２−メチル−４−フェニル−８−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉｈ）は、濃
硫酸によるＮ−（２−クロロベンジル）−１−フェニル
−２−メチルアミノ−１−エタノールの環化によって既
知の方法を使用して得られた。化合物を酸性マレートと
して分離した。

最初のアミノアルコールは、フェナシルプロミドで２−
アミノクロロ　ベンジル　メチルアミンを処理し、ナト
リウム　ハイドロジエン　ポライドによって得られたケ
トンを連続的に還元することによって調製された。

Ｈ３Ｈ３ ■ Ｉｈの光学的活性の形態はイソプロパツール媒質中で（
−）−（２Ｒ，３Ｒ）　−〇、０−ジ（ｐ−トルイル）
−酒石酸でラセミ体１ｈを処理することによって得られ
た。結果として（−）Ｉｋが塩酸塩として分離された。

（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−〇、０−ジー（ｐ−トルイル
）−酒石酸との処理によって、母液から塩酸として（＋
）１１が得られた。

［実施例］次の例は本発明を示す。

例１：水含浸ストレス潰瘍の実験モデルについての式Ｉ
を有する化合物の抗潰瘍効果の決定。

実験は、文献（Ｔａｋａｇｌ、　Ｋ、　ｌ５ｈｌｉ　Ｙ
、　Ａｒｚｎｅｌｉ−Ｆｏｒｓｃｈ、　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ
ｓ、　　１７　、　１５４４．１９６７年）で説明され
た方法を使用して２８０匹の白のウィスターラットの雄
（体重１５０乃至２００ｇ）で行われた。ラットを実験
の前１８時間空腹にさせたが、自由に水を飲ませた。ラ
ットがぐったりしてから一般式（Ｉ）の化合物を経口投
与した。

−匹づつ隔離し１７−１８℃の水に漬けた。ラットを水
中に５時間放置した後、胃を抽出して破壊的変化を肉眼
で観察した。

結果は表１に示される。

表　　　１経口投与による式Ｉを有する化合物の抗潰瘍作用（スト
レス）化合物　　　ＲＩ　　　　Ｒ２動物数　投与量　
潰瘍率　抑制率ｍｇ／ｋｇ　　（叩）　　（％）対照　　　　　　　　　　　　　　　１２　　　−　　
５５．１　　−Ｉａ（ｆ）　　ＣＩ　　ＮＨＯＣＯＣ２
Ｈ５１２１４，３３９２，１１ｂ（十）　　　ＣＩ　　
ＮＨＯＣＯＣ２Ｈ５１２１７，００Ｂ？、３Ｉｃ（−）
　　ＣＩ　　Ｎｌｌ０ＣＯＣ２Ｈ５１２１８９，５８２
８，２０Ｉｄ（±）　　ＣＩ　　ＮＨ２１２１７，５０
８Ｂ、４０Ｉｅ（±）　　　　ＨＮＨＯＣＯＣ２Ｈｓ　
　　　　１２　　　　　１　　　　３２．７０　　４０
．６０Ｉｆ（＋）　　ＨＮｌｌ０ＣＯＣ２Ｈｓ　　　１
２　　　１　　３５．１０　３８．３０１ｇ（）　　Ｈ
ＮＨＯＣＯＣ２Ｈｓ　　　１２　　　１　　２Ｂ、８０
　４８．００Ｉｈ（±）　　ＨＣ１１２１３４，９０３
８，６０表１かられかるように、化合物１ａは潰瘍率９
２．１％の最も高い抑制活性を有する。右旋性異性体１
ｂおよびラセミ体１ｄにも同様の活性が観察される。左
旋性異性体１ｃは（十）Ｉｂに比較して潰瘍率が４倍低
い２８．２％の抑制効果であった。４位置のフェニル置
換基における塩素原子の水素との交換によって作用が低
下する。抗潰瘍効果の同様の低下が化合物１ｈの８位置
の塩素原子にも一察される。すべての化合物は同一投与
量によって試験された。化合物１ａは最も高い抗潰瘍作
用を有し最も低い毒性を示すために好ましい化合物の一
つである（表２）。

表　　　２マウスに一般式Ｉを有する化合物をＩ　ａ　　　８３０　／８９６−９９０　／Ｉ　ｄ　　
　２７０　／２０１−２８７　／Ｉ　ｆ　　　　７１１
５９−８５／マウスに投与したＩａのＬＤ５．は経口で２５０層ｇ／
ｋｇおよび腹腔内に１２５　ｔａｇ／　ｋｇであった。

例２：ラットの水含浸およびストレス潰瘍の実験モデル
に対するｌａの抗潰瘍作用の決定。

実験は例１のように行われた。

結果は表３に示される。

表　　　３対照　　　　２０　　７６．８　　− ０．１００　２０４１．３４６．００．２５０　２０８２．７５７．３０．５００　２０１Ｂ、８７５．５１．０００　２０１１．３８５．０結果から明らかなように、経口投与による化合物Ｉａは
０．　１００ｍｇ／ｋｇの投与量でさえ高い抗潰瘍作用
を示す。この投与量での潰瘍率は対照動物で７６．６か
ら４１．３に減少し、抑制率は４６である。投与量の増
加は抗潰瘍作用の規則的強化を導き潰瘍率の抑制の最大
率は１　ｒｉｇ／　ｋｇの投与量で達成された。

ストレス潰瘍の試験に対するＩａおよびラニチジンの比
較研究は、Ｉａが比較できる化合物に対してより高い抗
潰瘍作用を有することを示す（表４）。

表　　　４ラットへの経口投与による実験モデルに対する水含浸ス
トレス潰瘍のラニチジンの効果投与量　　動物数　潰瘍
率　抑制率（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　（ｓｖ）　　　（％）対
照　　　　１０　　４４．８　　− ０．５　　　１０　　３２．３　２７．００１　　　　
１０　　２Ｂ、９　３９．２７３　　　　１０　　２ｇ
、４　３５．８９１０　　　　１０　　２２．８　４８
．９８３０　　　　　ｔｏ　　　１７．０　　Ｂ１．８
２例えば、０　、　１　Ｂ／　ｋｇの投与量で、Ｉａの
抑制率は４６％であり、５倍の量のラニチジンつまり０
　、　５　ｍｇ／　ｋｇの投与量では、抑制率はかろう
じて２７％であった。Ｉａおよびラニチジンの同一投与
ｍ　１　ａ＋ｇ／　ｋｇでは、抑制率は、ラニチジンに
対して３９．２７に比べＩａに対しては８５％である。

表３および表４の結果を比較するとわかるように、Ｉａ
に対する潰瘍率の最大抑制率がＩＢ／ｋｇの投与量に達
し、最大抑制率に必要なラニチジンが３０　ｍｇ／　ｋ
ｇであるので化合物１ａはラニチジンと比較して３０倍
高い抗潰瘍作用を有する。

例３：ラットのインドメタシン潰瘍の実験モデルに対す
るＩａの抗潰瘍作用の決定。

試験は１８時間絶食させた５０匹のウィスターラットの
雄（体重１７０乃至２００ｇ）で行われた。３５　ｓａ
ｇ／　ｋｇの投与量のインドメタシンを腹腔内に投与す
る３０分前に化合物Ｉａを経口投与した。インドメタシ
ンを投与してから５時間後、ラットを殺して胃を抽出し
破壊的変化を肉眼で観察した。

表　　　５インドメタシン潰瘍の試験モデルに対するＩａの影響投与量　　動物数　潰瘍率　抑制率（＋ａｇ／ｋｇ）　　　　　　　（５ｒｓ）　　　（％
）対照　　　　１０　　１９．５　　− ０．１００　　　　ｔｏ　　　１２．２　　３７．００
．２５０　　　１Ｇ　　　１０．４　　４０．８０．５
００　　　１０　　　９．３　　５２．０１．０００　
　　１０　　　４．２　　７８．０表５かられかるよう
に、化合物Ｉａは０．１■ｇ／ｋｇの最小投与量で表わ
される高い抗潰瘍作用を有する。潰瘍率は対照動物につ
いて１９．５から１２．２に減少し、抑制率は３７に達
した。投与量の増加は抑制の規則的増大を導き、最も強
い効果が１１ｇ／　ｋｇの最大投与量で観察された。

例４：ラットのレセルピン潰瘍の試験モデルに対するＩ
ａの抗潰瘍作用の決定。

実験は１８０匹のウィスターラットの雄（体重１８０乃
至２７０　ｇ）で行われた。動物は試験する前に４８時
間絶食したが自由に水を飲ませた。

潰瘍は５ｍｇ／ｋｇの投与量でレセルピンを皮下注射す
ることによって生じた。レセルピンを試験動物に投与す
る３０分前に異なる投与量の化合物Ｉａと水を対照動物
に経口投与した。レセピンを投与してから２４時間後、
ラットをチオベンタルで殺した。次いで胃の破壊的変化
を肉眼で観察した。

シメチジンとラニチジンとの比較試験を行なった（表６
）。

表　　　６ラニチジン　　３０　　　　１８　　２３．０Ｇ　　４
８．４０表６かられかるように、この試験による化合物
Ｉａの抗潰瘍作用は比較できる特性の薬品であるシメチ
ジンとラニチジンの抗潰瘍作用と比較して繰返し高かっ
た。Ｉａの最大効果は１．５および２ａ＋ｇ／ｋｇの投
与量に達し、シメチジンとラニチジンの最大効果を達成
するのに必要な投与量はそれぞれ１００ａ＋ｇ／ｋｇ、
　３０ａ＋ｇ／ｋｇである。

例５：５ｈａｙ後の潰瘍の実験モデルに対する化合物１
ａの抗潰瘍作用の決定。

実験はウィスターラットの雄（体重１８０乃至２７０ｇ
）で行われた。試験動物は４８時間絶食させたが自由に
水を飲ませた。結紮の５時間後、ラットを殺し胃を抽出
した。次いで破壊的変化を肉眼で観察した。比較物質と
してシメチジンとラニチジンを使用した（表７）。

表　　　７Ｓｈａｙ後の潰瘍の実験モデルに対する化合物１ａ、シ
メチジン、およびラニチジンの比較研究化合物　　投与
量　動物数　潰瘍率　抑制率（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　
　　（市）　　（％）対照　　　　−２１１８− Ｉａ　　　　０．１００　　１１　　２２　　　　＋３
７．５Ｉ　ａ　　　　Ｏ，５００１１１３−１８，７５
Ｉ　ａ　　　　１．０００　　２０　　　ｇ、２５　−
４８．４３Ｉ　ａ　　　　１．５　　　１５　　７．１
３　−５５．４３シメチジン　１００　　　　１８　　
１２．２　　−２３．７５ラニチジン　　３０　　　　
１８　　９　　　−４３．７５得られた結果は、Ｉｇの
最大効果が１乃至１、　５ｍｇ／ｋｇの投与量に達し、
シメチジンとラニチジンの最大効果を達成するために必
要な投与量がそれぞれ１００１ｇ／　ｋｇ、　３０　ｍ
ｇ／　ｋｇであるので、比較できる特性の薬品であるシ
メチジンとラニチジンの抗潰瘍作用より化合物１ａの抗
潰瘍作用が３０乃至１００高いことを示す。

例６：　（−）−２−メチル−４−（４−クロロフェニ
ル）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン（Ｉ　ｉ）の調製。

Ｉｄを２．ＯＯｇおよび（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−〇、
０−ジー（ｐ−トルイル）−酒石酸３．１３ｇを１０１
００Ｏのイソプロパツール中に溶解させた。混合物を４
−５℃で一晩放置し、Ｉｉの０．９０ｇの粗ジー（ｐ−
トルイル）−タルトレート（１７％）の単離した結晶が
得られた。ｍ、ｐ、１８９−１９０℃、［α］Ｄ２０−
５３．４３　（ｃ　　Ｏ，２、クロロホルム）。再結晶
後２４０１の２−プロパツールから夏ｆのアルタレート
０．５１ｇが単離された、ｍ、ｐ。

１９３−１９４℃、〔αｌｏ”−１１０，２４（ｃ　　
Ｏ，Ｉ　　ＭｅＯＨ）、アンモニア水で処理しクロロホ
ルムで抽出することによって遊離塩基１ｉが無色油、［
α１ｏ２０８８．３５（ｃ　　０．２１、クロロホルム
）として得られた。

例７：（＋）−２−メチル−４−（４−クロロフェニル
）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（Ｉ　ｊ）の調製。

Ｉｆのジアステレオマー塩の第１の結晶クロップの結晶
化からの母液を濃縮し第２部の結晶、０−　７５ｇ、ｍ
、　　ｐ、１８６−１８８℃を単離した。ろ過物を乾燥
するまで蒸発させて２．３５ｇの乾燥残留物を得た。ア
ンモニア水で処理しクロロホルムで抽出し溶剤を蒸発さ
せることによって粗遊離塩基１ｋを０．３９ｇ得た。油
をイソプロパツール中で等モル量の（＋）−（２Ｓ、Ｂ
Ｓ）−〇、０−ジー（ｐ−トルイル）−酒石酸で処理し
Ｉｊの粗タルトレートを得た。再結晶後１２０１のイソ
プロパツールから０．６６ｇの純粋なタルトレートを単
離した。ｍ、ｐ、１９０−１９２℃、〔α］Ｄ”−＋１
２０．７９（ｃ　　Ｏ，２０、メタノール）。遊離塩基
（＋）Ｉｊを例６のように調製した。無色の油、［α１
，２０　　＋７８．８５　（ｃ　　０．２１、クロロホ
ルム）。

例８：（＋）−２−メチル−４−フェニル−８−エトキ
シ−カルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（Ｉ　ｆ）の調製。

情殻■鰯隋１８１のベンゼン中の　　　　　　　れた方法によって
調製された（＋）−２−メチル−４−フェニル−８−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン遊離
塩基、［α］Ｄ２０−＋７０．７５　（ｃ　　Ｏ，５３
、メタノール）２．００ｇ　（０，００８６モル）を１
２１のペンゾール中の１．２５ｍｇ（０，０１１６ｍ１
）のエチルクロロホルミエートに添加した。反応混合物
を３時間還流させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を
１．８１の水に溶解し、溶液を３０％の水性水酸化ナト
リウムでアルカリ化し、次いで３×２０１のクロロホル
ムで抽出した。合せたクロロホルム抽出物を水で洗浄し
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルムの蒸発（
真空で）の後、［αＩＤ”　＋５６．２５　（Ｃ０，５
６、メタノール）を有する２、５４ｇ　（９７％）のＩ
ｆ遊離塩基を得た。このＩｆ遊離塩基を６１の熱いアセ
トンに溶解し３ｍｌのアセトン中の０．９５ｇ（０，０
０８モル）のマレイン酸の熱い溶液と混合した。反応混
合物を４０１のアセトンで稀釈し、ヘキサンで沈澱させ
て３．４７ｇ　（９９％）のＩｆ酸性マレート、ｍ、ｐ
、１６７−１６９℃、［αＩＤ２０＋５２．２０　（Ｃ
０６５０、メタノール）を得た。

同じ方法で対応する遊離塩基から次のものを調製した：
Ｃ−）−２−メチル−４−フェニル−８−エトキシカル
ボニル−アミノ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキ
ノリン酸性マレート。

ｍ、ｐ、１６５−１６７℃および［αＩＤ２０＋５２．
８０　（ｃ　　０．５３、メタノール）を有するＩｇ。

（＋）−２−メチル−４−（４−クロロフェニル）−８
−エトキシカルボニルアミノ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン酸性マレート。

ｍ、ｐ、１４５−１４７℃および［α］Ｄ２０−４１．
５０　（ｃ　　Ｏ，５３、メタノール）、（（＋）Ｉｊ
から）を有するＩｂ０（−）−２−メチル−４−（４−クロロフェニル）−８
−エトキシカルボニルアミノ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン酸性マレート（ｌｃ）　。ｍ、ｐ、
１４５−１４７℃および［α］　ｏ２０−４０．３２　
（ｃ　　０．５３、メタノール）、（（−）Ｉｔから）
を有する。

例９　：　Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−
アミノ−アセトフェノンの調製。

３２０＋ａｌのエタノール中の１５．８４ｇ（０，１０
２モル）の２−クロロベンジルメチル−アミンの溶液に
、２０．２６ｇ　（０，１０２モル）α−プロモーアセ
トフェノンおよび８．５５ｇ　（０，１０２モル）のナ
トリウム　ビカーボネートを添加した。反応混合物を８
時間沸騰させながら撹拌した。エタノールを真空で蒸発
させ、残留物をクロロホルムに溶解しクロロホルム溶液
を水で洗浄して乾燥させた。粗生成物の溶媒２６．３０
ｇ　（９５％）を蒸発させた後、塩酸塩、ｍ、ｐ、１３
４−１３８℃として精製した。

分析：Ｃ１６Ｈｌ　７　Ｃ１２Ｎｏに対する計算値（％）：Ｃ
６１，９４、Ｎ５．５２、Ｎ４．５２、実測値；Ｃ６１
，４７、Ｎ５．２９、Ｎ４．６９ＩＲ（クロロホルム）δＣＯ：１６６０５ｍ−１例１０
：Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニル−２−メ
チル−アミノエタノールの調製。

５３０１の絶対メタノール中の例９で得られた２６．３
０ｇ　（０，０９６モル）のケトンの溶液に、水浴で冷
却し１４．５４ｇ　（０，３８モル）のナトリウム　ボ
ロヒドライドを少量づつ添加した。反応混合物を６時間
還流した。得られた溶液を１０％の塩酸で酸性にし、次
いでアンモニアでアルカリ性にし、水で２度稀釈してク
ロロホルムで抽出した。合せたクロロホルム抽出物を中
性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、溶媒を真空で取出した。酸性マレートに変換された２
５．６０ｇ　（９７％）の粗アミノアルコールが得られ
た。水性アンモニアで処理することによってマレートか
らｍ、ｐ、１０２−１０４℃を有する遊離塩基が得られ
た。

分析：Ｃ０６Ｈ１８ＣＩＮＯに対する計算値（％）：Ｃ６１，
３０、Ｈ５，６６、Ｎ３．５７、Ｃ１０，０５実測値：Ｃ６１，３７、Ｎ５．９７、Ｎ３．７２、　Ｃ１０，５６ＩＲ（りＯａホルム）δ　ＯＨ：　３６６０５ｍ−１例
１１：２−メチル−４−フェニル−８−クロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉｈ）の調製。

２６０１の乾燥ジクロロメチオン中の２５．ＢＯｇ　（
０，０９３モル）のアミノアルコールの溶液を１時間２
２３．８０ｇ　（２，１４モル）の濃硫酸に約０℃で滴
下した。同じ温度で１時間以上撹拌した後、反応混合物
を６０−７０ｇの砕いた氷に注ぎ、アンモニアでアルカ
リ性にし、得られた硫酸ナトリウム上で乾燥させ２３．
４０ｇ　（９８％）の粗塩基１ｈを得た。粗塩基１ｈを
１５０１の熱アセトンに溶解し５０１のアセトン中の１
０．５０ｇ　（０，０９１モル）のマレイン酸の熱溶液
を添加した。５０１のへキサンで溶液を沈澱し４−５℃
で結晶化した後、ｍ、ｐ、１４７−１４９℃を有する１
２．４９ｇ　（３７％）のＩｈ酸性マレートを得た。

分析：Ｃ２０Ｎ２０　ＣＩ　ＮＯ４に対する計算値（％゛）：
Ｃ６４，２６、Ｎ５．３９、Ｎ３．７５実測値：Ｃ６４
，１８、Ｎ５．７４、Ｎ３．５７Ｎ５　：Ｍ”　＋１−２５８例１２；　（−）−２−メチル−４−フェニル−８−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ
ｋ）の調製。

７ｇのラセミ体１ｈおよび１０．９８ｇの（−）−（２
Ｒ，３Ｒ）−０，０−ジー（ｐ−トルイル）−酒石酸を
９５１のイソプロパツールに溶解した。４−５℃で一晩
放置した後、形成された結晶をろ過し、１１．１４ｇ　
（６２％）のＩｋレジ−ｐ−トルイル）−タルトレート
、ｍ、ｐ。

１１３−１１４℃、［αＩＤ”−９９，８３（ｃＯ，５
９、メタノール）を得た。

した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、次いでクロホルムを真空で蒸発させて［αＩＤ２０７
６．４７（Ｃ０，５２、クロロホルム）を有する０、５
７ｇ　（７３％）の遊離塩基を得た。エーテル−塩化水
素で処理することによってｍ、ｐ、２１０−２１５℃、
【αＩＤ”　　２８．４６　（Ｃ０，５１、水）を有す
る塩酸塩を得た。

例１３：（＋）−２−メチル−４−フェニル−８−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロイックロリン（１ｉ
）の調製。

（−）Ｉｋの第１の結晶化からのイソプロパツール母液
を乾燥するまで蒸発させて得られた６、６７ｇのタルト
レートを遊離塩基ｌｋ、２．６０ｇ　（９９％）、［α
］Ｄ２０＋３４．３６　（ｃ　　Ｏ，５５、クロロホル
ム）に変換した。遊離塩基ＩＫをイソプロパツール中で
３．９２ｇの（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−０，０−ジ（ｐ
−トルイル）−酒石酸で処理した。イソパノールからの
３回の結晶化の後、３．２ｇ（４９％）の純ジアステレ
オマー　タルトレート　、　　ｍ　　、　　ｐ、　　　
１１３−１１４　　℃　、　　［α　コ　　Ｄ　２０　
　＋９９．０５　（ｃ　　Ｏ，５３、メタノール）を得
た。

２ｇの遊離基１１，０．５７ｇ　（７４％）の１１、［
α］　Ｄ２０　＋　７３．５８　（ｃ　　Ｏ，５３、ク
ロロホルム）から、例１２で説明したように、塩酸塩ｍ
、ｐ、２１０−２１５℃、［α］Ｄ２０＋２７．８９　
（ｃ　　０．５５、水）が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１は水素またはハロゲンを表わし、Ｒ＿２はハロ
ゲンアミノ−またはエトキシカルボニルアミノ基を表わ
し、ＸはハロゲンまたはＨＯＯＣＣＨ−ＣＨＣＯＯＨを
表わす）によって表わされる４−フェニル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンを含む抗潰瘍治療薬。