JPS6312855B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシおよび（又は）アルコキ
シ置換基含有ブロムベンズアルデヒド特に５−ブ
ロムバニリンの製造方法にかかわる。 ヒドロキシおよび（又は）アルコキシ置換基含
有ブロムベンズアルデヒドは、有機合成中間体と
して用いられる有用な工業製品である。かくし
て、５−ブロムバニリン（３−ブロム−４−ヒド
ロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド）、ブロ
ムプロトカテチユアルデヒド（３−ブロム−４，
５−ジヒドロキシベンズアルデヒド）および３−
ブロム−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド
は、トリメトプリム２，４−ジアミノ−５−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジンの如
き調剤物の製造に、それ自体が中間体である３，
４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの生成用
中間体として用いられる。また、これらブロムベ
ンズアルデヒドは、血圧降下作用を有するブロム
フエニルアラニンの製造方法に用いられる（仏国
特許第1592518号明細書）。 アルコキシおよび（又は）ヒドロキシ置換ブロ
ムベンズアルデヒドは、対応するアルデヒドに臭
素を反応させることによつて製せられる。 芳香族アルデヒドを臭素化させるための種々の
方法が知られている。かくして、ヒドロキシおよ
び（又は）アルコキシベンズアルデヒドの臭素化
を種々の反応媒体中で行なうことが提案されてき
た。最も一般的に用いられている溶剤は、酢酸ナ
トリウムの如き酢酸のアルカリ金属塩を必要に応
じ含有する氷酢酸である〔Dakin、Am.Chem.
Journal、42 477〜98（1909）；Torrey等、J.
Am.Chem.Soc.、31 583〜585（1909）；O.S.
Brady等、J.Chem.Soc.、107 1858〜62（1915）；
E.I.Shriner等、J.Am.Chem.Soc.、51 2194
（1929）；R.A.McIvor等、Can.J.of Chem.、32
298〜302（1953）；Henry等、J.Chem.Soc.、
（1930）2279〜89；F.Misani等、J.Org.Chem.、
10 356（1945）；R.Pschorr Ann.、391 23〜39
（1912）；および仏国特許第1592518号明細書を参
照のこと〕。この方法は、特にバニリンの場合ブ
ロムベンズアルデヒドのすぐれた収率をもたらす
けれども、該方法を工業的見地からは魅力のない
ものとする種々の欠点がある。この方法は特に、
反応終了時、臭化水素酸の酢酸溶液をもたらし、
而して該溶液からHBrを回収することがむづか
しく或は実際上不可能でさえある。 氷酢酸をクロロホルムで置き換えることが提案
されている（R.Pschorrの上記引用文献参照のこ
と）。 仏国特許第2177693号明細書には、48重量％の
HBrを含有する臭化水素酸に溶かしたバニリン
を臭素に加えることよりなるバニリンの臭素化方
法が開示されている。 また、臭素化媒体として、低級アルコール特に
エタノールが用いられてきた〔F.Tiemann等、
Ber７ 615（1874）〕。この方法では、ブロムバニ
リンの大量生産において、回収不能なブロムメチ
ル又はブロムエチルの同時形成（それによつて価
格を定める（valorise）ことが困難となりうる）
が、該方法を魅力のないものとしている。 いずれの場合も、反応は、次式に従つて製せら
れるブロムベンズアルデヒド１モル当り臭化水素
酸１モルの形成をもたらす： かかる方法では、ブロムベンズアルデヒドを形
成するのに使用臭素の半分だけが用いられ、他の
半分は臭化水素酸を形成するか或は、使用溶剤に
依つてはブロムアルキルを形成するとわかつた。
これら副生成物の回収および（又は）価格設定
（valorisation）は、その使用方式が何であれ該
方法の工業的利益を低減する。 斯界の現状に関する上記分析から、臭素化剤と
して臭素を用いることによるHBrの同時形成は、
既知方法の産業利用において問題を提起するとい
える。本発明に従えば、この問題は、臭化水素酸
の同時形成を伴わない臭素化方法を用いることに
よつて解決される。 特に、本発明の主題は、一般式 （式中ＲおよびR′は水素原子又はメチル若しく
はエチル基を表わす） の置換ブロムベンズアルデヒドを製造するに当
り、式 （式中ＲおよびR′は上に示した意味を有する） の置換ベンズアルデヒドと、臭化水素酸および臭
化物イオンの酸化剤により構成される一対からな
る臭素化剤とを反応させる方法である。 本発明の方法により臭素化することのできる式
（）のアルデヒドとして、プロトカテチユアル
デヒド（３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ド）、バニリン、イソバニリン（３−ヒドロキシ
−４−メトキシベンズアルデヒド）、エチルバニ
リンおよびベラトルムアルデヒド（３，４−ジメ
トキシベンズアルデヒド）が挙げられる。 プロトカテチユアルデヒド、バニリンおよびエ
チルバニリンは、アルデヒド基に関しｍ−位置で
臭素原子を有する対応ブロムベンズアルデヒドを
生成し、またベラトルムアルデヒドは２−ブロム
−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ドを生成する。 本発明の方法に用いるのに適した、臭素への臭
化物イオンの酸化剤として、特に、過酸化水素、
硝酸および次亜塩素酸塩イオンOCl^-（好ましくは
NaOClおよびKOClの如き次亜塩素酸のアルカリ
金属塩形状で用いられる）が挙げられる。過酸化
水素は、臭化物イオンの好適な酸化剤を構成す
る。この場合、反応は次式によつて表わされう
る： 臭化物イオンがいくつかの酸化剤によつて臭素
に酸化せしめられることは一般に知られているけ
れども、HBrと酸化剤との一対を用いてヒドロ
キシおよび（又は）アルコキシベンズアルデヒド
の臭素化を行なうことは、出発物質の酸化および
（又は）置換反応の過程について問題を生じかね
なかつた。かくして、従来技術は、バイエル−ウ
イリンガ（Baeyer ＆ Williger）タイプの反
応に従つた過酸化水素によるアルデヒド基の酸化
を開示している〔C.H.ヘツスル（Hassal）、オー
ガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、Vol.9、p73〜106（1957）；J.E.レフ
ラー（Leffler）、ケミカル・レビユーズ（Chem.
Rev.）、45、p385〜410（1949）〕。それ故、ヒドロ
キシおよび（又は）アルコキシ置換芳香族アルデ
ヒドの臭素化によつてもたらされる前記問題の解
決は従前明確な態様で提案されたことはなかつ
た。 本発明の方法に用いられる臭化水素酸の量は広
い範囲で変動しうる。一般に、臭素化されるベン
ズアルデヒド１モル当りのモル数で表わされる臭
化水素酸の量は、好ましくは少くとも化学量論的
量に等しく、換言すればベンズアルデヒド１モル
当りHBr1モルの近似値とすることができる。本
発明の範囲を逸脱せずに化学量論的量より少ない
量を用いることもできるが、その結果ベンズアル
デヒドの転化率は不十分なものとなる。この最低
量を上回れば、臭化水素酸量に臨界的な上限はな
い。実際、用いられる臭化水素酸の量は反応媒体
の選択に依拠する。かくして、反応を水又は有機
化合物中で行なうとき、過剰の臭化水素酸を用い
ることは不可欠でなく；この場合、HBrの量は
アルデヒド１モル当りHBr0.8〜２モル好ましく
は１〜1.5モル範囲とすることができる。しかし
ながら、出発ベンズアルデヒドの溶剤として作用
する臭化水素酸の濃厚水溶液中で反応を行なうこ
とを選ぶことも可能である。 用いられる臭化水素酸の濃度は臨界的でない。
それは本質上、実際的な要素に依拠する。臭化水
素酸を溶剤として用いないとき、稀薄な酸の使用
は、反応容量の不必要な増加とそれ故にまた、反
応生産性の低下の原因となる。臭化水素酸を反応
媒体として用いるときは、反応をベンズアルデヒ
ドの懸濁物中で行なわずにすむよう或は第三の溶
剤を存在させずにすむよう、臭化水素酸の濃度
が、出発ベンズアルデヒドの最大見込溶解度を得
るのに十分であることが好ましい。この場合、
HBr含量40〜55重量％（好ましくは45〜50重量
％）のHBr水溶液が好ましく用いられ、そして
該水溶液は好都合なことに市販されている。しか
しながら、稀薄な臭化水素酸水溶液が、本発明の
範囲を逸脱することなく反応媒体として用いられ
得、そしてそのときの反応は、稀薄な臭化水素酸
への出発ベンズアルデヒドの低い溶解性故に不均
質媒体で生起する。ブロムベンズアルデヒドも亦
この媒体に不溶であるので、反応の進行に伴つ
て、未臭素化ベンズアルデヒドとブロムベンズア
ルデヒドとの固体混合物が形成される。 アルデヒド１モル当りのモル数で表わされる臭
化物イオンの酸化剤量は明らかに該剤の種類に依
拠する。かくして、酸化剤が過酸化水素であると
き、その量は好ましくは、前記式(a)で表わされる
反応の化学量論的量すなわち、アルデヒド１モル
当り１モルの近似値である。アルデヒド１モル当
り２モルまでのH₂O₂を問題なく用いることがで
きるけれども、それによつて何らかの特定な利益
がもたらされるわけではない。実際上、H₂O₂の
量はアルデヒド１モル当り0.8〜1.5モル範囲であ
ることが有利である。過酸化水素の使用量を過度
に少くすると、アルデヒドの転化率に制約が課さ
れることになる。臭化水素酸を、媒体としてでは
なく単なる臭素担体として用いる場合、好ましく
は、過酸化水素に関して過剰のHBr量を存在さ
せるべきである。而して、その過剰は、用いられ
る過酸化水素１モル当りHBr0.01〜0.5モル程度
としうる。硝酸を酸化剤として用いるとき、反応
全体は次式によつて表わされうる： この場合、ベンズアルデヒド１モル当りの
HNO₃モル数で表わされる硝酸の量は反応の化学
量論的量すなわち、ベンズアルデヒド１モル当り
２／３モルの近似値とし得、或はこの値からわずか
に異なりうる。実際上、硝酸の量は、ベンズアル
デヒド１モル当り0.35〜１モル範囲で変動し得、
好ましくはHBr1モル当り0.6〜0.8モル範囲であ
る。 硝酸の濃度は臨界的でなく、プロセス生産性お
よびHNO₃水溶液の工業的入手性に関連した実際
面に依拠する。一般には、20〜75重量％のHNO₃
を含有する水溶液が用いられる。 硝酸と一緒に、反応の迅速な開始を促進する亜
硝酸を用いることが好ましい。この場合、反応を
開始させるために亜硝酸のアルカリ金属（ナトリ
ウム若しくはカリウム）塩を存在させることが実
際的である。一般に、アルデヒド１モル当り0.01
モル程度の亜硝酸塩量が反応を開始させるのに十
分である。而して、該亜硝酸塩量がアルデヒド１
モル当り0.2モルより多い必要はない。0.05〜0.15
モルの量で申分ない。 次亜塩素酸塩イオンを酸化剤として用いるとき
それは次亜塩素酸ナトリウムおよびカリウムの如
き次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液形状で用
いられる。実際上、次亜塩素酸ナトリウムの水溶
液が用いられ、そしてその濃度は臨界的でない
が、他の酸化剤の場合に言及したと同じ実際的要
素を関数として選定される。ベンズアルデヒド１
モル当りのモル数で表わされる次亜塩素酸塩の量
は、次式 （ここでＭはアルカリ金属を意味する） によつて表わされる反応の化学論的量すなわちベ
ンズアルデヒド１モル当り１モルの近似値であ
る。一般に、ベンズアルデヒド１モル当り0.8〜
1.5モルの次亜塩素酸塩量が適しているけれども、
この量範囲以外でも本発明の範囲を逸脱せずに反
応させることができる。ここでもまた、臭化水素
酸を反応媒体として用いないときは、反応を、次
亜塩素酸塩の化学量論的量に関して過剰の臭化水
素酸を存在させて行なうことが好ましい。この過
剰は、化学量論によつて要求される量に関し0.01
〜0.5モル程度とすることができる。 反応媒体として別の（第三）有機化合物を用い
るときは、臭化水素酸と酸化剤との一対又はその
成分に対して不活性な任意の化合物を用いること
ができる。好ましくは、ベンズアルデヒドの溶剤
が用いられる。低級ハロゲン化脂肪族炭化水素
（炭素原子１〜４個）、脂肪族酸および低級脂肪族
エーテルが特に好ましい。取分け、クロロホル
ム、無水酢酸、無水プロピオン酸およびイソプロ
ピルエーテルを挙げることができる。 無論、反応媒体として２種以上の有機溶剤を混
合し或は有機溶剤と臭化水素酸水溶液とを混合す
ることは本発明の範囲内である。カルボン酸を溶
剤として用いるときは、反応を生起させるのに必
要な臭化水素酸は、アルカリ金属臭化物（例えば
臭化ナトリウム）を供給することによつて「現
場」発生せしめられうる。 媒体中の芳香族アルデヒドの濃度は臨界的でな
く、広い範囲で変動しうる。その選定は、当業者
によく知られた実際に考慮すべき事柄に依拠す
る。それは、媒体の撹拌性と装置の生産性との間
に最良の見込妥協点をもたらすものでなければな
らない。 反応を行なう温度は広い範囲で変動しうる。一
般に、０〜100℃の温度が適している。好ましく
は、５〜60℃の温度範囲で反応が実施される。 本発明の好ましい具体化は、臭素化すべき芳香
族アルデヒドを40〜55重量％（好ましくは45〜50
重量％）濃度の臭化水素酸水溶液に溶かし、次い
でこの溶液を適当な温度で過酸化水素溶液と接触
させることにある。この反応から得られるブロム
ベンズアルデヒドは、それが形成するとき沈殿す
る。反応終了時、それはそのまゝ過による単離
および臭化水素酸による洗浄に付される。液
と、もし酸洗液に未転化アルデヒドが含まれてい
るなら該酸液とが新たな臭素化反応で再使用され
る。このような方法は、一般式 （ここでR′は既知の意味を有する）のブロムベ
ンズアルデヒド特に５−ブロムバニリンの製造に
最も適している。 本発明に従つた方法は連続使用に特に適してい
る。 下記例は本発明を例示しており、実際上どのよ
うに本発明を用いうるかを示している。 例 １ 撹拌系、温度計および滴下斗を備えた500ml
丸底フラスコ内で濃度48重量％のHBr（180ml）
にバニリン（15.2ｇ、0.1モル）を周囲温度で溶
かし、そして冷い水浴でこの混合物を約５℃に冷
却した。次いで、30重量％濃度のH₂O₂（11.4ｇ、
0.1モル）を滴々加えた。溶液は、H₂O₂の液滴が
落下するとき赤色になり、そして数秒で無色にな
つた。この反応混合物は非常に早く不均質化し
た。添加し終えたとき、混合物を５℃で６時間か
き混ぜ続け、そのあと該反応混合物に氷水（150
ml）を加えた。沈殿物を別し、そしてフイルタ
ー上で氷水により洗浄した。 減圧下60℃で乾燥したのち、160℃の融点を有
する乾燥沈殿物21.28ｇを得た。その組成を高圧
液相クロマトグラフイーで測定したところ、該組
成は５−ブロムバニリン95％およびバニリン３％
であつた。 得られた結果は次の如くである： バニリンの転化率： 96.2％ 転化バニリンに対する５−ブロムバニリンの収
率： 91.1％ 使用バニリンに対する５−ブロムバニリンの収
率： 87.6％ 例 ２ 例１の手順に従つたが、臭化水素酸の使用量を
180mlではなく70mlとした。媒体は不均質であり、
而してバニリンは完全には溶解しなかつた。得ら
れた結果は例１と同じであつた。 例 ３ 47重量％濃度の臭化水素酸（100ml）にバニリ
ン（15.2ｇ）を周囲温度で加えた。かくして製せ
られた懸濁物に30重量％（すなわち14.73ｇ、
0.13モル）の過酸化水素溶液を滴加した。温度は
漸次30℃に上がつた。 添加し終えたとき、フラスコの内容物を30℃で
10分間保ち、次いで反応混合物を例１の如く処理
した。液をクロロホルム（３×100ml）で抽出
した。このクロロホルム抽出物を蒸発乾燥させ、
残留物を、過で集めた固体と一緒にした。全体
を恒量になるまで乾燥し、次いでバニリンとブロ
ムバニリンとを例１の如く評価した。 得られた結果は次の如くである： バニリンの転化率： 86.1％ 転化バニリンに対する５−ブロムバニリンの収
率： 96.7％ 例 ４ 例３の手順に従つたが、47重量％濃度の臭化水
素酸を3N−臭化水素酸（180ml）で置き換え、ま
た過酸化水素を0.11モル量で用いた。 得られた結果は次の如くである： バニリンの転化率： 86.1％ 転化バニリンに対する５−ブロムバニリンの収
率： 96.7％ 例 ５ 例３の手順に従つたが、47重量％濃度の臭化水
素酸を2N−臭化水素酸（50ml）およびクロロホ
ルム（100ml）で置き換え、また過酸化水素を硝
酸（65重量％水溶液1.81ｇ、0.0187モル）および
亜硝酸ナトリウム（0.01モル）で置き換えた。 得られた結果は次の如くである： バニリンの転化率： 40.3％ 転化バニリンに対する５−ブロムバニリンの収
率： 58％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中ＲおよびR¹は水素原子又はメチル若しく
   はエチル基を表わす） の置換ブロムベンズアルデヒドを製造するに当
   り、式 （式中ＲおよびR¹は上に示した意味を有する） の置換ベンズアルデヒドを、臭化水素酸および臭
   化物イオンの酸化剤により構成される一対からな
   る臭素化剤とを反応させる方法。 ２ 酸化剤が、過酸化水素、硝酸および、次亜塩
   素酸のアルカリ金属塩により構成される群より選
   ばれる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 臭化水素酸の量がベンズアルデヒド１モル当
   り少くとも0.8モルである、特許請求の範囲第１
   項又は２項記載の方法。 ４ 過酸化水素又は次亜塩素酸のアルカリ金属塩
   の量がベンズアルデヒド１モル当り0.8〜1.5モル
   である、特許請求の範囲第２項又は３項記載の方
   法。 ５ 硝酸の量がベンズアルデヒド１モル当り
   HNO₃0.35〜１モルである、特許請求の範囲第２
   項又は３項記載の方法。 ６ 反応が、ベンズアルデヒド１モル当り亜硝酸
   0.01〜0.2モルの存在で行なわれる、特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ７ 反応が、臭化水素酸の濃厚溶液中で行なわれ
   る、特許請求の範囲第１項〜６項いずれか１項に
   記載の方法。 ８ 臭化水素酸が45〜60重量％の濃度である、特
   許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 反応が、ベンズアルデヒドの有機溶剤中で行
   なわれる、特許請求の範囲第１項〜６項いずれか
   １項に記載の方法。 １０ 反応が、低級アルカン酸、ハロゲン化脂肪
   族炭化水素および低級脂肪族エーテルにより構成
   される群から選ばれる溶剤中で行なわれる、特許
   請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 反応が、０〜100℃の温度で行なわれる、
   特許請求の範囲第１項〜１０項いずれか１項に記
   載の方法。