JPS6312860B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式(1) で示される２，２−ジメチルシクロプロパン−１
−カルボン酸−光学活性メンチルエステルに関す
る。 本発明に係る前記式(1)で示されるシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体は、光学活性な２，２−ジメ
チルシクロプロパン−１−カルボン酸を製造する
ための重要な中間体として有用である。 ２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボ
ン酸は農医薬中間体として重要な化合物である。
例えば、該カルボン酸と置換−２−シクロペンテ
ノン−４−オールあるいは置換フルフリルアルコ
ール等のアルコールとのエステルは人畜に対して
低毒性で、害虫に対して速効性の殺虫剤として有
用なピレスロイド系殺虫剤と呼ばれるエステルと
同様な作用を示すことが知られている（英国特許
第1260847号明細書）。またβ−ラクタム系抗生物
質の生体内分解酵素阻害剤の構成成分としても用
いられるものである（化学と生物、19、204
（1981））。 かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場
合が多い。 本発明はかかる有用な２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸の光学異性体を有利に
製造するために重要な新規化合物を提供するもの
である。 ２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボ
ン酸は通常の合成法ではラセミ体すなわち（±）
体として合成されるため、所望の光学異性体を取
得するためにはさらに光学活性有機塩基等を用い
て光学分割する必要があつた。 光学活性な２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸の製造方法としては、dl−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸を光学分割する方
法が知られており、 (1) キニーネによる分割（特開昭55−51023号公
報） (2) ｄ−またはｌ−α−フエネチルアミンによる
分割（英国特許第1260847号明細書）が公知で
ある。 しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高
価で、しかもその供給が不安定なキニーネを使用
しなければならないうえ、収率も低いという問題
があり、また後者の方法は旋光度がｄ−体は＋
65゜、ｌ−体は−72゜という光学純度の低いｄ−ま
たはｌ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸しか得られないという問題があり、これらの
方法はいずれも光学純度の高いｄ−またはｌ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を工
業的に有利に得る方法とは言い難い。 しかるに本発明者らは前記式(1)で示される新規
化合物、即ち、２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸−光学活性メンチルエステルが
光学活性２，２−ジメチルシクロプロパ−１−カ
ルボン酸を効率よく製造するに好都合な誘導体で
あることを見い出し、さらに種々検討を加えて本
発明を完成した。すなわち、該カルボン酸のdlま
たはｄとｌの任意の割合の混合物とｌまたはｄ−
メントールとから成るエステルより一方の対掌体
のカルボン酸のエステルを分離することが可能と
なる。かかる分離方法としてはシリカゲルあるい
はアルミナ等の充填カラムクロマトグラフイー、
液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ーなどが可能である。さらにはある適当な条件下
で一方の対掌体の分別結晶化が極めて好都合に行
われる。かくして得られた一方の光学活性該カル
ボン酸のメンチルエステルからは、立体保持的に
加水分解することにより、光学活性な２，２−ジ
メチルシクロプロパン−１−カルボン酸を高純度
で得ることができ、また、残りの対掌体のエステ
ルは所望によりラセミ化することができるので、
これを繰り返すことにより、一方の光学活性２，
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を
効率よく製造することが可能となつた。 以上に述べた方法は次の反応工程式で示すこと
ができる。

【表】 前記式(1)で示される本発明シクロプロパンカル
ボン酸の製造法およびそれを重要中間体とする光
学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸の製造法について、以下に詳細に説明する。
尚、ここで用いる記号ｄ−、ｌ−はエステルを構
成する酸またはアルコールに関する光学異性を表
わすものであつてエステルの光学異性を表わすも
のではない。 ２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボ
ン酸メンチルエステルは該カルボン酸の酸ハライ
ドまたは酸無水物とｌまたはｄ−メントールとを
反応せしめて合成することができる。 該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チ
オニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホス
ゲンあるいは塩化リン等を反応することにより、
酸クロライドとして、あるいは臭化リン、臭化チ
オニル等を反応することによつて酸ブロマイドと
して得られる。 また該カルボン酸無水物は該カルボン酸を無水
酢酸、塩化アセチル等と反応することによつて得
られる。ここで用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱
水剤は原料のカルボン酸１モルに対して１〜４モ
ルを用い約15℃から100℃の温度で実施すること
ができる。このときの溶媒としてはペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素等の反応に関与しないものを用いるこ
とができる。 得られた酸ハライドあるいは酸無水物に−20℃
から60℃の温度でｄ又はｌ−メントールを作用さ
せてジアステレオマーエステルを合成する。溶媒
としては上記と同様の溶媒、即ち、飽和炭化水
素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素等の反
応に関与しないものを用いることができる。必要
により脱酸剤としてピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基を用いる。この場合、該カルボン酸
のラセミ体から合成した酸無水物に光学活性メン
トールを反応させてエステル化すると、いずれか
一方のジアステレオマーが優先して得られる。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の
メンチルエステルとしては４種のジアステレオマ
ーが存在する。この中、該カルボン酸のｄ体のｌ
−メンチルエステルとｌ体のｄ−メンチルエステ
ルは常温付近で結晶性であるのに対し、該カルボ
ン酸のｄ体のｄ−メンチルエステルとｌ体のｌ−
メンチルエステルは常温付近で油状性である。す
なわち、ラセミ該カルボン酸とｌ−メントールと
から得られるジアステレオマーエステルは該カル
ボン酸のｄ体のジアステレオマーが結晶性であ
り、一方ｄ−メントールとから得られるジアステ
レオマーエステルは該カルボン酸のｌ体のジアス
テレオマーが結晶性であるので油状部と結晶部を
分離することにより目的とする異性体の光学分割
を好都合に行なうことができる。異性体の分離に
ついてさらに説明すれば、ジアステレオマーの分
離精製はクロマトグラフイーによつてもできる
が、分別結晶化の方法が採られる。分別結晶化は
無溶媒下あるいは溶媒存在下に行なうが、通常は
溶媒を用いる。このとき用いる溶媒としては結晶
部の温度による溶解度差の大きいものがよく、こ
のような溶媒としてはヘキサン、ヘプタン等の飽
和炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコ
ールおよびこれらの含水溶媒またはこれらの混合
溶媒が適当である。晶析温度は約40℃乃至０℃付
近が操作性の面から好ましい。 得られた光学活性な該カルボン酸エステルは所
望により、塩基性含水条件下で加水分解され、光
学活性を保持した目的化合物であるｄ−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸または
ｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸を与える。加水分解に用いる塩基としては
カルボン酸エステルを加水分解する際に通常用い
られる塩基が使用され、その量はエステル１モル
に対し１〜４モルである。反応温度としては50℃
から還流条件下で実施される。反応時間は反応条
件と関係するが、通常0.5時間から10時間で十分
である。溶媒は水の他、メタノール、エタノール
などの有機溶媒と水との混合溶媒を用いることも
でき、界面活性剤を添加することもできる。 反応後、光学活性なメントールを中性物として
回収したのち、水層を酸析、抽出すると光学活性
を保持した２，２−ジメチルシクロプロパン−１
−カルボン酸を得ることができる。 光学分割した残りの対掌体に富むジアステレオ
マーエステルは以下に述べる方法によつて該カル
ボン酸部分のみを選択的にラセミ化することがで
きる。 すなわち、当該カルボン酸のメンチルエステル
をアルカリ金属もしくはその水素化物またはそれ
らの分散体、あるいはアルカリ金属アルコラート
で処理することにより副反応を伴なうことなく、
効率よくラセミ化できる。さらに説明すればラセ
ミ化の方法は、リチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、あるいはナトリウム−カリウ
ムのような２種以上のアルカリ金属の合金を触媒
として該カルボン酸エステルをラセミ化するもの
である。この場合、前記アルカリ金属を媒体中に
微粒子化した所謂アルカリ金属分散体の製法は公
知であり、分散媒体としてトルエン、キシレン、
ワセリン、ナフタレン、アンスラセン、鉱油など
にアルカリ金属を分散せしめた状態のものや、ア
ルミナ、シリカゲル、活性炭などの多孔性担体に
担持した状態のものを用いることにより、反応は
一層円滑に進行する。さらに本発明の方法は、前
記アルカリ金属の水素化物すなわち水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物を触媒として用いることもでき
る。アルカリ金属水素化物はどんな形態のもので
も使用することができるが、微粉末状にして用い
れば更に効果をあげることができる。鉱油に分散
したアルカリ金属水素化物は実用化されている
が、このような分散剤を除くことなしに反応を充
分に行なうことができる。 またアルカリ金属アルコラートの例を挙げれば
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
カリウムtert−ブチラート等である。 必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反応
条件によつて異なるが、被処理エステルに対して
通常は1/1000当量乃至1/2当量の範囲であり、好
ましくは1/100乃至1/5当量の範囲である。 溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセ
ミ化反応を阻害しない溶媒を選択する。かかる溶
媒としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、エ
ーテル類が挙げられる。またこれらの混合溶媒も
使用できる。 本反応は外圧に関係なく実施でき、常圧下、加
圧下いずれの条件でも反応は進行する。反応系よ
り水分を排除するため、反応は窒素、アルゴン等
の不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。 反応温度は通常20℃〜200℃より好ましくは50
〜170℃の範囲である。 反応時間は触媒の量、加熱温度等の反応条件に
よつて異なるが通常数分から数10時間内で目的を
達成することができる。かくして得られたラセミ
体の該カルボン酸のエステルに既述の分割精製を
施せば目的とする光学活性は２，２−ジメチルシ
クロプロパン−１−カルボン酸を得ることができ
る。 以上詳述したように２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸−光学活性−メンチルエ
ステルより有用な光学活性２，２−ジメチルシク
ロプロパン−１−カルボン酸誘導体を効率よく製
造することができる。 次に実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ 50mlのフラスコにdl−２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸5.0ｇにｎ−ヘキサン
5.0ｇとジメチルホルムアミド１滴を加え70℃に
加熱、撹拌しながら滴下ロートより塩化チオニル
7.82ｇとｎ−ヘキサン2.0ｇの混合液を滴下した。
同温度で３時間撹拌したのち、反応液を減圧下に
留去し、残留液を、蒸留すると沸点58〜60℃／40
mmHgで5.23ｇのdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸クロライドを得た。 100mlのフラスコにｌ−メントール5.6ｇと塩化
メチレン25ｇとピリジン4.3ｇを加え氷冷下に撹
拌しながら滴下ロートより上記酸クロライド留出
液5.0ｇと塩化メチレン5.0ｇの混合液を滴下し
た。同温度で１時間撹拌したのち、室温下で一夜
静置した。 反応後、反応液に10％塩酸水溶液9.2ｇを加え
て洗浄し、有機層を水洗後1.5％水酸化ナトリウ
ム水溶液5.0ｇを加え洗浄し、水洗後減圧下に濃
縮し8.5ｇの残留液を得た。 このものを蒸留すると沸点68〜72℃／0.1mmHg
で8.3ｇのdl−２，２−ジメチル−シクロプロパ
ン−１−カルボン酸−ｌ−メンチルエステルを得
た。このものは結晶化し融解域55〜61℃、旋光度
は〔α〕²⁶ _D−60.5゜（ｃ＝1.0、EtOH）であつた。 実施例 ２ 50mlのフラスコに実施例１で得たdl−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−
メンチルエステル6.0ｇを加えｎ−ヘキサンより
分別結晶化したところ2.1ｇのｄ−２，２−ジメ
チルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−メン
チルエステルを得た。このものはガスクロマトグ
ラフイーにて光学異性体比率を測定したところｄ
−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボ
ン酸−ｌ−メンチルエステル97.2％、ｌ−２，２
−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ
−メンチルエステル2.8％であつた。また液を
同様に分析したところそれぞれ24.5％、75.5％で
あつた。 結晶は再度分別結晶化したところ光学異性体比
率が100：０のｄ−２，２−ジメチルシクロプロ
パン−１−カルボン酸−ｌ−メンチルエステルが
得られた。このものの融点は74〜75.5℃で旋光度
は〔α〕²⁶ _D＋1.2゜（ｃ＝0.965、EtOH）であつた。 参考例 １ 25mlのフラスコに実施例２で得たｄ−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−
メンチルエステル0.5ｇと10％水酸化ナトリウム
水溶液1.2ｇを加えて２時間還流下に撹拌した。 反応後、反応液を水で希釈し塩化メチレンで中
性物を２回抽出した。水層は塩酸酸性にした後、
塩化メチレンでカルボン酸を２回抽出した。有機
層を水洗し、硫酸ソーダを加えて乾燥した後溶媒
留去し0.21ｇの残留液を得た。このものをクーゲ
ルロールにて蒸留し、135〜140℃／20mmHgで
0.20ｇの留出液を得た。 このものはガスクロマトグラフイー、赤外線吸
収スペクトルからｄ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸であることが確認され、
その旋光度は〔α〕²⁵ _D＋131.2゜（ｃ＝2.0、EtOH）
であつた。 また中性物抽出液は水洗後溶媒留去し0.30ｇの
無色結晶を得た。このものはガスクロマトグラフ
イー及び赤外線吸収スペクトルからｌ−メントー
ルであつた。 実施例 ３ 25mlのフラスコdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸ｌ−メンチルエステル
5.0ｇとメタノール20ｇを加え50℃に加熱し、均
一な溶液にしてから徐冷し氷冷下に保持したの
ち、析出した結晶を取した。結晶を乾燥し重量
を測定すると1.95ｇであつた。このものの光学異
性体比率をガスクロマトグラフイーにて測定した
ところ、ｄ体93.4％ｌ体6.6％であつた。同様に
して液中の該エステルの光学異性体比率を求め
たところ、ｄ体22.3％、ｌ体77.7％であつた。 参考例 ２ 25mlフラスコに窒素気流中でｄ−２，２−ジメ
チルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−メン
チルエステル24.9％、ｌ−２，２−ジメチルシク
ロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−メンチルエス
テル76.1％よりなる該カルボン酸エステル0.5ｇ
とカリウム−tert−ブチラート0.022ｇを加え120
℃で１時間保つた。反応液をそのままクーゲルロ
ールにて蒸留し0.48ｇの無色透明油状物を得た。
このものはしばらくすると結晶化しガスクロマト
グラフイーによる分析の結果ｄ−２，２−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｌ−メンチ
ルエステル48.0％、ｌ−２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸−ｌ−メンチルエステ
ル52.0％からなり、旋光度〔α〕²⁸ _D−63.9゜（ｃ＝
1.04、EtOH）、融解域55〜60℃を示した。 実施例 ４ 実施例１と同様にしてdl−２，２−ジメチルシ
クロプロパン−１−カルボン酸5.0ｇから5.2ｇの
dl−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸クロライドを得た。 100mlのフラスコにｄ−メントール5.6ｇと塩化
メチレン25ｇとピリジン4.3ｇを加え実施例１と
同様にして5.0ｇの上記酸クロライドと5.0ｇの塩
化メチレンの混合液を反応させ8.3ｇのdl−２，
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−
ｄ−メンチルエステルを得た。このものの沸点は
68〜72℃／0.1mmHg、融解域54〜61℃旋光度
〔α〕²⁶ _D＋60.2゜（ｃ＝1.0、EtOH）であつた。 実施例 ５ 実施例４で得たdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステル
6.0ｇを用いて実施例２と同様にしてｎ−ヘキサ
ンから分別結晶化したところ、2.0ｇのｌ−２，
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−
ｄ−メンチルエステルが得られこのものの光学異
性体比率はｌ：ｄ（該カルボン酸部分の光学活性）
＝97.0：3.0であつた。 また液は24.4：75.6であつた、このものを再
度ｎ−ヘキサンより再結晶したところ光学異性体
比率が99.8：0.2のｌ−２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステ
ルが得られた。このものの融点は74〜75.5℃、旋
光度は〔α〕²⁶ _D−1.2゜（ｃ＝1.0、EtOH）であつた。 実施例 ６ dl−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カ
ルボン酸−ｌ−メンチルエステル2.7ｇを室温で
3.0mlの30％メタノール水溶液を加えてかきまぜ
たのち吸引過した。 結晶部は1.0mlの30％メタノール水溶液で２回
洗浄過した。洗液は先の液と合わせた。結晶
部の得量は1.2ｇでありこのもののガスクロマト
グラフイーによる光学異性体比率（該カルボン酸
部分の光学活性）はｄ：ｌ＝95.4：4.6であつた。 液を濃縮すると油状物1.5ｇが得られた。こ
のもののガスクロマトグラフイーによる該カルボ
ン酸の光学異性比率はｄ：ｌ＝13.7：86.3であつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) で示される２，２−ジメチルシクロプロパン−１
   −カルボン酸−光学活性メンチルエステル。 ２ メンチルエステルが、ｌ−メントールとのエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。