JPS63132877A - イミダゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なシメジ
ン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル
−Ｎ“−（２−（（５〜メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン）あるいは
シメチジン関連化合物の新規な製造方法に関する。

〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、発明の効果〕

従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合物の製造
方法についてはいくつかの提供がなされている（例えば
特開昭４９−７５５７４号、特開昭５１−１２５０７４
号等）が、これらの諸法では高価なイミダゾール誘導体
を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方
法であるためコストが高くつく欠点を有していた。

本発明は、従来法における上記欠点を解消したイミダゾ
ール誘導体の新規な製造方法を提供するものであり、そ
の特徴とするところは、安価でかっ高収率で得られる原
料を用い最終段階でイミダゾール環を形成させることに
よって経済的にシメチジンあるいはシメチジン関連化合
物を得ることができるよう改良した点にある。

〔発明の構成〕

すなわち、本発明は、一般式（１） ％式％ 〔式中、Ｒ１はアシル基、Ｒ２は低級アルキル基を示す
。〕で表わされるα−アシロキシケトン誘導体とギ酸誘
導体およびアンモニウム塩を反応させて式（ｎ） 胃開 〔式中、Ｒ２は前記に同じである。〕で表わされるイミ
ダゾール誘４体を得ることを特徴とするイミダゾール誘
導体の製造方法をその要旨とする。本発明に係る式（１
）で表わされるα−アシロキシケトン誘導体中、ＲＩに
用いられる低級脂肪族アシル基としては、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、５ｅｅ−ブチリル基などが挙げられ、特に好まし
くはアセチル基である。またＲ２の低級アルキル基とし
てはメチル基、エチル基、ロープロピル基、イソプロピ
ル基、ロープチル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基
などを挙げることができ、好ましくはメチル基である。

弐（Ｉ）で表わされるα−アシロキシケトン誘導体は、
本出願人による特願昭６１−２０３６４０号「シアノグ
アニジン誘導体及びその製造法」に記載の化合物から、
後述する如く安価かつ高収率で得ることができる。また
、本願発明で用いられるギ酸誘導体としては、例えば、
ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソ
プロピル、ギ酸ｎ−ブチル、ギ酸フェニルなどのギ酸エ
ステル、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト
ギ酸フェニルなどのオルトギ酸エステル、酢酸ホルムア
ミジンなどのホルムアミジン類、ホルムイミド酸メチル
塩酸塩などのイミド酸誘導体などを用いることができ、
中でもオルトギ酸エステルが好ましく、とくにはオルト
ギ酸メチルが好ましい。

また、アンモニウム塩としては例えば、ギ酸アンモニウ
ム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、安
息香酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどの有機およ
び無機のアンモニウム塩を用いることができ、特に好ま
しくはギ酸アンモニウムの如き脂肪族有機酸アンモニウ
ム塩である。

ギ酸誘導体、アンモニウム塩の使用量は共に通常式（１
）のα−アシロキシケトン誘導体１モルに対して１ない
し１００モルであり、好ましくは２ないし２０モルであ
る。本発明においては、溶媒を使用しなくても行うこと
ができるが、溶媒を用いることが好ましい。この場合の
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ロープ
ロバノール、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒
、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル系の溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、ホルムアミド、ア
セアミドなどの脂肪族アミド系溶媒などが好ましい。こ
れらの溶媒の使用量は式（Ｉ）のα−アシロキシケトン
誘導体１重量部に対し０．５ないし１００重量部、好ま
しくは２ないし５０重量部である。

反応温度は０℃ないし１５０℃、好ましくは４０℃ない
し１１０°Ｃである。反応温度は０．１ないし４０時間
、好ましくは０．５ないし２０時間である。反応後、目
的物である式（ｎ）で表わされるイミダゾール誘導体を
得るには、反応混合物中の溶媒を留去後、再結晶あるい
はクロマトグラフィーなどの通常用いられる一般的な精
製手段を用いることができる。

〔実施例〕

以下、本発明の方法を実施例によって具体的に説明する
。

実施例Ｉ Ｎ−（２−アセトキシ−３−オキソブチルチオ）エチ／
Ｌ／−Ｎ’−シアノーＮ＃−メチルグアニジン１５５Ｂ
。

オルトギ酸メチル２９０ｍｇをホルムアミド２．５　ｄ
に溶かした後、ギ酸アンモニウム１７０ｍｇを加え、１
００℃で２時間攪拌した。反応混合物中のホルムアミド
を減圧留去したのち、残香をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１１）に
て単離、精製し、次いでイソプロパツールから再結晶し
て白色結晶の目的物３６ｍｇを得た（収率２６％）。

実施例２〜３ 実施例１においてギ酸アンモニウムの代わりに表１記載
のアンモニウム塩を用いる以外は実施例１と同様の方法
で反応を行ったところ、シメチジンが表１の収率で得ら
れた。

表　　　　１ 実施例４〜７ 実施例１においてホルムアミドの代わりに表２記載の溶
媒を用いる以外は実施例１と同様の方法で反応を行った
ところ、シメチジンが表２の収率で得られた。

表　　　　２ 実施例８〜１０ 実施例１においてオルトギ酸メチルの代わりに表３記載
のギ酸誘導体を用いる以外は実施例１と同様の方法で反
応を行ったところ、シメチジンが表３の収率で得られた
。

表　　　　３ 実施例１１ Ｎ−（２−ホルミノ「オキシ−３−オキソブチルチオ）
エチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン１３６
ｍｇ、オルトギ酸メチル５３０ｍｇをホルムアミド２゜
５−に溶かし、ギ酸アンモニウム３２０ｍｇを加え、１
００℃で２時間攪拌した。実施例１と同様に後処理して
白色結晶の目的物（シメチジン）　２８ｍｇを得た（収
率２２％）。

参考例１ ５Ｍ二口フラスコに、Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブ
チルチオ）エチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニ
ジン（特願昭６１−２０３６４０号記載の化合物）０．
６４ｇ　、メタノール１０−１無水酢酸ナトリウム０゜
３１ｇを入れ、室温にて８時間攪拌した。メタノールを
減圧留去し水を加え酢酸エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧
留去して褐色液体の目的物０．５７ｇを得た（収率８３
％）。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｓ−ＭｅＯＤ−ｄ
４；ＰＰ１１）（ａ）ｏｒ（ｂ）　　　　　　　　２．
２０（３Ｈ，５）（ａ）ｏｒ（ｂ）　　　　　　　　２
．２７（３ｔｌ、　　５）（ｃ）　　　　　　　　　　
　２．８０（２Ｈ，ｍ）（ｄ）　　　　　　　　　　　
２．８６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）（ｅ）　　　　
　　　　　　　３．００（２Ｈ，ｍ）（ｆ）　　　　　
　　　　　　３．４２（２Ｈ，ｍ）（ｇ）　　　　　　
　　　　　５．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．４ａｎｄ７
．２Ｈｚ）（ｈ）　　　　　　　　　　　６．５０〜６
．８８（２Ｂ、ｍ）参考例２ 参考例１において、無水酢酸ナトリウムに代えてギ酸ナ
トリウムを用いたほかは参考例１と同様に反応を行った
。参考例１と同様に後処理したところ、褐色液体の目的
物を得た（収率４６％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ＾２は
   低級アルキル基を示す。〕で表わされるα−アシロキシ
   ケトン誘導体とギ酸誘導体およびアンモニウム塩を反応
   させることを特徴とする式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２は前記に同じである。〕で表わされるイ
   ミダゾール誘導体の製造方法。