JPS63139162A - 抗不整脈剤 - Google Patents

抗不整脈剤

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JPS63139162A
JPS63139162A JP62236067A JP23606787A JPS63139162A JP S63139162 A JPS63139162 A JP S63139162A JP 62236067 A JP62236067 A JP 62236067A JP 23606787 A JP23606787 A JP 23606787A JP S63139162 A JPS63139162 A JP S63139162A
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JP
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formula
methylethyl
amino
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
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JP62236067A
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English (en)
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ジョージ・キャロル・バズビー・ジュニア
トーマス・ジョン・コラスキー
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Wyeth LLC
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American Home Products Corp
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Publication date
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、抗不整脈剤に関する。
発明の背筬 クラス■抗不整脈剤は、最高上昇速度において有意な変
化をもたらすことなく、イヌのパーキンノエ線Ｋ（ｆ：
の活動電位持続時間を著しく延長させろ能力を有するこ
とで分類しうる。クラス■抗不整脈剤と異なり、純粋な
りラス■薬剤は、心臓のナトリウム通路に関して効果を
示さない。クラス■の活性プロフィールを規定する化合
物の電気生理学特性は、心房および心室の両方の不応期
においては著しい増加（２０％以上）をもたらすが、１
ｎｖｉｖｏにおいては心房、心室およびＨ−Ｖ伝導直線
に関する無視しうろ効果として観察されろ。対照的に、
クラスＩ薬剤は、一般に不応期において合意な変化を示
すことなく、心室の伝導速度の著しい減少を示す。これ
らの薬剤の最近の総説は、ペックストンら（Ｂｅｘｔｏ
ｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　）のファーマコロジイ・アンド
・テラボウティックス（Ｐ　ｈａｒｍａｃＴｈｅｒ、　
）１７．３１５〜３５５（１９８２）；ポイハン・ウィ
リアムス（Ｖａｕｇｈａｎ　　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）のジ
ャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジイ（Ｊ、
　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）２４．１２９
−１４７（１９８４）およびｌ・−ミスら（Ｔｈｏｍｉ
ｓ　　ａｔ　　ａｌ、　）りアン・レプ・メト・ケム（
Ａｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）１８．９９〜
１０８（＋９８３）によるものである。
西ドイツ公開公報第１９１２８４８号は実施例５におい
て、血糖降下剤として有用であるといわれるＩ−スルフ
アニリル−２−イミノ−３−イソプロピル−イミダゾリ
ジンを生成するのに用いられる中間体であろＮ’−（２
−イソブロビルアミノエチル）Ｎ４−アセデル−スルフ
ァニルアミドを開示している。
シルバーブら（Ｓ　ｉｌｂｅｒｇ　　ｅｔ　　ａｌ、）
のＡＣＡＤ・レプ・ボブラス・ロマイヤー、フィララ・
フラグ、スチューブ・セルセタリ・メト（Ａ　ＣＡ　Ｄ
Ｒｅｐ、　Ｐｏｐｕｌａｃｅ　Ｒｏｍｉｒｅ、Ｆｉｌｌ
ａｌａ　Ｃｌｕｇ、５ｔｕｄｅｅＣｅｒｃｅｔａｒｉ　
Ｍｅｄ、　）Ｉ　Ｏ，２４４〜２５２（１９５９）は、
その抗不整脈薬特性においてプロカインアミドに匹敵ず
ろ数あろ化合物の中で、ｐ−アセデルアミノ−Ｎ−（２
−ジエチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミドを開
示している。
カリフォルニア州アナハイム、１９８６年９月７〜１２
日、第１９２回ＡＣＳナノヨナル・ミーティングにて発
行されｆこ論文の要旨は、アール・エイ・ホールら（Ｒ
，Ａ、　Ｗｏｈｌ　　ｅｔ　　ａｌ、　）によるアブス
トラクト９を報告しており、それは強力なりラス■抗不
整脈剤であると推測される塩酸Ｎ−［２−（ジエチルア
ミノ）エチル１−４−［（メチルスルホニル）アミノコ
ベンズアミドを開示している。
発明の記載 本発明によれば、その薬理的プロフィールにより、式（
Ｉ）： （工） ［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキルスルホンア
ミド、炭素原子数６〜１０のアリールスルホンアミド、
炭素原子数１〜６のペルフルオロアルキルスルホンアミ
ド、 Ｒ２は水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ３は
水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ４は炭素原
子数１〜６のアルキル、およびｎは２．３または４のう
ちの１つの整数を意味する］ で示されるクラス■抗不整脈剤またはその医薬上許容さ
れる塩として分類される一群の抗不整脈剤を提供する。
前記群のうち好ましい化合物は、Ｒ１がＣＨ３５Ｏ２Ｎ
Ｈ−１Ｃ６Ｈ５ＳＯ２ＮＨ−またはＣＦ３５Ｏ２ＮＨ−
である化合物である。最も好ましい化合物は、構造式（
ｔｌ）： （エエ） ［式中、Ｒ２は水素、または炭素原子数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖状アルキル、 Ｒ３は水素またはイソプロピル、およびｎは２．３また
は４のうちの１つの整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含
する。
７一 本発明の抗不整脈剤の医薬上許容される塩は、遊離塩基
の中和により直接製造される。これらの生理学上許容さ
れる塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルファ
ミン酸、硝酸、メチルスルホン酸、酢酸、マレイン酸、
コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸
、乳酸、ナフタレンスルホン酸等のような有機または無
機酸で形成しうる。
本発明の化合物は、２個のスルホンアミド基および第２
級または第３＠アミン基を含有する。従って、該化合物
は、スルホンアミドの製造（アミンのスルボニル化）お
よび第２級および第３級アミンの製造（アミンのアルキ
ル化、カルボニル化合物の還元アミノ化、アミドまたは
シッフ塩基の還元）用の種々の用いうる手段により製造
できる。
本発明の新規化合物の製造方法に関する以下の記載にお
いて、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記と同
じである。本発明は、 （ａ）式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）・ 寧 ＨＮＲ’　　（ＣＨＪｎ　　ＮＲ’Ｒ５（Ｉ　Ｉ　Ｉ）
［Ｒ５はＲ３または除去しうる保護基を意味する］で示
されるアミンを、式（ＩＶ）： で示されるスルボニル基を導入するスルホニル化剤と反
応させることにより、星印で特徴づけた窒素原子におい
てスルホニル化し、要すれば、保護基Ｒ５を除去するか
、または （ｂ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ５は前記と同じ］ で示されるアミンを、炭素原子数１〜６のアルキルスル
ホニル基、炭素原子数６〜ｌＯのアリールスルボニル基
または炭素原子数１〜６のベルフルオロアルキルスルホ
ニル基を　　導入するスルホニル化剤と反応させること
により、星印て特徴つ′けた窒素原子においてスルホニ
ル化し、要すれｉｆ、、保護基Ｒ５を除去するか、また
は （ｅ）式（Ｖｌ）： で示さ′）１ろアミンを、炭素原子数１〜６のアルキル
基を導入するアルキル化剤と反応させることにより、星
印で特徴づけた窒素原子においてアルキル化するか、ま
たは （ｄ）式：ＨＮＲ３Ｒ’ で示されるアミンを、式（＼７１１）：で示されろ置換
アルキルコルを導入するアルキル化剤でアルキル化する
か、まｊこは （ｅ）式。
ＣＣｍ１（ｔ　Ｉ　　ＣＯＣｐＨｔＰ＋＋［式中、ｍお
よびｐは独立して０，１，２，３．４または５およびｍ
およびｐの合計は０，１，２．３．４または５である］ で示されろカルボニル化合物を、前記に示すような式（
＼ｒＯで示されるアミンと反応させることにより、還元
アミノ化に付すか、または （ｆ）式（ＶＩＩＩ）・ で示されろアルデヒドを、式：ＨＮＲ３Ｒ’で示される
アミンと反応させることにより、還元アミノ化に付すか
、または 一１１＝ （ｇ）式（Ｉ　Ｘ）または（Ｘ）： ［式中、ｍおよびｐは前記と同じ］ で示されるノソフ塩基、または式（ＸＩ）ま７二は（Ｘ
ｌｌ）： Ｒ１（ｘエエ） し式中、ｍは前記と同じ］ で示されるアミドを還元してアミンを形成させる。
本発明の方法はまた、遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物に
酸を付加し酸付加塩を形成させ、または酸付加塩を中和
して酸を除去し遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を形成さ
せることも包含する。
工程（ａ）ないしくｇ）において用いる反応体は公知な
化合物であるか、またはたとえ新規であっても、公知手
段自体で製造できる。
スルホニル化工程（ａ）は、アミンのスルホニル化につ
いての公知方法において実施しうる。スルボニル化剤と
して、適当に置換されたハロゲン化ベンゼンスルホニル
、特に塩化スルボニルを用いうるが、代わりにスルホン
酸無水物を用いることもできる。スルホニル化は、第３
級アミン、例えば）・リエチルアミンのような酸結合剤
の存在下で行うことか好ましい。Ｒ５がＲ３で炭素原子
数１〜６のアルキルであり、１こだ１つの窒素原子がス
ルホニル化に利用できる場合、ただ１つのスルホニル化
生成物が得られる。しかしながら、Ｒ５がＲ３て水素て
あり、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンがスルポニル佐剤と反
応しうろ２種の窒素原子を有する場合、モノスルホニル
化で２個のスルホンアミドの混合物が得られるのが判る
であろう。Ｒ５が除去しうる保護基を表す式（Ｉ　Ｉ　
Ｉ）で示されるアミンを用いることにより、このような
混合物を回避できる。
スルホニル化後、保護基を除去し、Ｒ３が水素である最
終化合物を得る。保護基の例として、アルコキンカルボ
ニル基（酸または塩基加水分解で除去しうる）、例えば
、ｔ−ブトキシカルボニル（水性酸において除去しうる
）、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル（水素添
加で除去しうろ）またはフタルイミド（メチルアミンと
の反応により除去しうろ）を挙げることができる。
工程（ｂ）もまた、アミンのスルホニル化についての公
知方法で実施しうる。スルホニル化剤は、ハロゲン化ス
ルホニル、特に塩化スルホニルであるか、またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物またはその均等物のよう
なスルホン酸無水物であってもよい。スルホニル化は酸
結合剤、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うこと
が好ましい。
工程（ｂ）を３段階合成の一部として行うこともできる
。第一段階において、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）で示されるアミ
ンを、式（ＸＩＩＩ）： Ｒす ［式中、Ｒ６は−ＮＨｔの前駆体を意味する］で示され
るスルホニル基を導入するスルホニル化剤でスルホニル
化する。第二段階において、−Ｎ　Ｈｔの前駆体を−Ｎ
Ｈ，に変え、式（Ｖ）のアミンを形成させろ。第二段階
が工程（ｂ）である。
−ＮＨ２の前駆体として、接触水素添加によりアミノ基
に還元しうるニトロ基を用いることもできる。また、該
前駆体は−ＮＨＲ’（Ｒ’は保護基、例えば、Ｒ５の下
にて述べられた保護基の１つ）であってもよい。
Ｒ３が水素である最終化合物をこのような合成方法で製
造しようとする場合、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミン出発物
質におけるＲ５に除去しうる保護基を用い、２つのスル
ボニル化反応の第二の反応後まで保護基を保持すること
を勧める。これにより、各スルホニル化反応の間にただ
１つの窒素原子だけがスルホニル化され、Ｒ４と関係す
る窒素原子における所望でないスルホニル化の可能性を
回避できる。Ｒ５が式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミン出発物質
における保護基である場合、その場合のＲ６は、Ｒ６の
−ＮＨ２への変換での反応条件で、Ｒ４に関係する窒素
原子から保護基を同時に除去しないで、該窒素原子が工
程（ｂ）の間保護されろように選択しなければならない
。
工程（ｃ）および（ｅ）におけろ反応体として用いられ
ろ式（ＶＩ）で示されるアミンは、第一級アミン（Ｒ３
が水素）および第二級アミン（Ｒ３が炭素原子数１〜６
のアルキル）である。第二級アミンは、当然、式（Ｉ）
（Ｒ３は水素およびＲ４は炭素原子数１〜６のアルキル
）の第二級アミンと同じてあり、かくして工程（ａ）お
よび（ｂ）に関する前の記載のように製造できろ。第−
扱アミンは、式（Ｘ、ＩＶ）ＨＮＲ’−（ＣＩ（２）ｎ
−ＮＨＲＩ′　（Ｘ　Ｉ　Ｖ）［式中、Ｒ６は除去しう
る保護基を意味する］で示されるアミンを、工程（ａ）
において用いられるのと同一のスルボニル化剤と反応さ
せ、連続工程において保護基を除去することにより製造
できる。
工程（ｄ）において用いられるアルキル化剤は、式： ［式中、Ｙは式（Ｖｌｌ）で示される基およびＺは脱離
基、例えば、トシロキシ、クロロまたはブロモを意味す
る］ で示される化合物であることが好ましい。アルキル化剤
は、ハロゲン化水素形の式（ＸＶ）：ＨＮＲ’　　（Ｃ
Ｈ２）ｎ　　Ｚ　　（ＸＶ）で示される化合物を、工程
（ａ）において用いられるスルホニル化剤と酸付加剤と
の溶液に加えろことによって製造できる。
工程（ｒ）において用いられるような式（ＶＩＩＩ）で
示さ２−ろアルデヒドは、式（ＸＶＩ）ＨＮＲ’　　（
ＣＨ２）ｎ−Ｉ　　Ｒ７（ＸＶ　Ｉ）１式中、Ｒ７は保
護形の−ＣＨＯ基、例えば、式（ＸＶＩＩ）： て示される基、または−ＣＩＴ　（ＯＣＴ−１３）２ノ
ようなアセタール誘導体を意味する」 で示されるアミンを、保護基の連続除去で工程（ａ）に
おいて用いるのど同じスルホニル化剤でスルホニル化す
ることにより製造できろ。式（ＸＶＩＩ）の基は、例え
ば、Ｈｇ（ＣＦ　３ＣＯ２）２を包含する種々の試薬に
よって一〇　〇　〇に変えうる。
ＣＨ（ＯＣＨ３）２基は、酸条件下チー　ＣＨＯに変え
うる。工程（ｇ）において用いられる式（Ｘ）のシッフ
塩基は、式（Ｖｌｌ１）のアルデヒドと式：ｌ−１２Ｎ
Ｒ’のアミンとの反応により製造できろ。式（Ｉ　Ｘ）
のシッフ塩基は、Ｒ３が水素である式（＼ＩＩ）のアミ
ンと工程（ｅ）にて同定されたカルボニル化合物との反
応により製造できる。工程（ｇ）において用いられるよ
うな式（ＸＩ）および（Ｘ［Ｉ）のアミドは、式（Ｘｌ
ａ）または（Ｘｌｌａ）で示されるアミンを工程（ａ）
のスルホニル化剤でスルボニル化することにより製造で
きる。
ＨＮＲ’　　（ＣＨｔ）ｎ−１ｃｏ　　ＮＲ３Ｒ’（Ｘ
Ｉａ） ＨＮＲ２（ＣＨ２）ｎ　　ＮＲ３Ｃｏ　　ＣｍＨｔｍ＋
＋（Ｘｌｌｌａ） アルギル化工程（Ｃ）おＪ：び（ｄ）は、アミンのアル
ギル化についての公知方法で行うことかできる。
アミンを適当な塩基、例えば、ｌ−リエチルアミンまた
は過剰なアミン反応体の存在下、アルキル化剤と反応さ
せてらよい。スルポンアミドの窒素原子において別のア
ルキル化が起こりうるので、反応条件は強ずぎろ塩基で
あってはならない。
工程（ｅ）および（ｆ）によればカルボニル化合物の還
元アミノ化は、触媒作用の水素、発生期水素またはロイ
カルト反応で行いうる。工程（ｇ）によればアミドの還
元は還元剤としてのボランで行いうろ。工程（ｇ）によ
ればシッフ塩基の還元は、接触−１９＝ 水素添加で行いうる。
式（１）の化合物およびその医薬上許容されろ塩は製薬
として有用であり、とりわ１：１１抗不整脈剤として有
用である。本発明は、そのような化合物を医薬−Ｌ適当
な担体と組み合わせまたは付随させることからなる医薬
組成物を包含する。該組成物は、化合物を担体と付随ま
たは組み合わせることで製造できる。
本発明の化合物を次の操作に従い標準的実験動物におい
て試験した場合、該化合物（」抗不整脈薬活性を示す・ 体重１１〜２４ｋｇ、とららかの性別のミニチユア・ビ
ッグ（Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ　　Ｐ　ｉｇ）を、ナトリウ
ムペンドパルビタール３５　ｍｇ／　ｋｇの腹腔内投与
により麻酔し、２０回／分の速度で２０ｍ１／ｋｇ送達
ずろようにセットしたバーバート・レスビレ−ター・ポ
ンプ（Ｔｌａｒｖａｒｄ　　ｒｅｓｐｉｒａｔｅｒ　　
ｐｕｍｐ）を用い、気管切開後、室の空気を通気した。
左大腿動脈および静脈各々に、血圧の記録および薬剤投
与用のカニユーレを挿入した。血圧およびり〜ｌ’１ｌ
ＥＫＧ２Ｏ− （ｌｅａｄ　ＩＩ　ＥＫＧ）を、ベックマンＲＭダイノ
グラフ　レコーダー（Ｂ　ｅｃｋｍａｎ　　ＲＭ　　ｄ
ｙｎｏｇｒａｐｈｒｅｃｏｒｄｅｒ）（モデルＲ−６］
２）にて記録した。
第５肋間隙で行った左開胸術により、心臓を暴露（７た
。絹の結紮糸を、左前室間技冠状動脈（ＬＡＤ）下方、
その起始点から中隔動脈技の遠位方向的１ｃｍに据えた
。結紮糸で管を持ち一上げ、動脈の」二にプルドックク
ランプ（ｂｕｌｌ　ｄｏｇｃｌａｍｐＸ３Ｘ］２ｍｍパ
ディッド・レコーダ（ｐｕｄｄｅｄ　　ｊａｗｓ）を迅
速に置くことにより、動脈を閉塞した。クランプはその
場所にて２０分間そのままにした。クランプの除去は、
閉塞した遠位端部位の心筋層が正常色に戻ることにより
実証されるように、虚血性心筋層の迅速な再潅流をもた
らした。５〜２５ｍｍ／秒のヂャートスピードにてリー
ドＩＩＥＫＧを記録することにより、閉塞および再潅流
の間の異所性活性をモニターした。動物は、薬剤投与前
少なくとも３０分間安定化させた。
ブタを、静脈内に５ｍｇ／、ｋｇのビヒクルまたは試験
薬剤のいずれかを受（プる群に任萄に分けた。閉塞の間
生存している動物は、続いて再潅流した。
閉塞後いつなりと心室性細動（ＶＦ）を体験している動
物を蘇生させる試みはなされなかった。効力は、生存曲
線用のフィッンヤーズ・イグザクト試験（Ｆ　１ｓｈｅ
ｒｓ　　ｅｘａｃｔ　　ｔｅｓｔ）またはマンテルーハ
エシスゼル試験（Ｎ１４　ａｎｔｅｌ　−Ｈａｅｎｓｚ
ｅｌ）を用い、処理群ｖｓ、対照群の生存比率を示すこ
とにより立証した。処理をしない場合、動物の中で閉塞
期間生存しているのは３０％らなく、死亡するまでの平
均時間は８〜１２分であった。有効な化合物は、死亡を
妨げろか、または生存時間を延長させた。
本発明の化合物は、クラス■抗不整脈薬プロフィールを
示す。もちろん、実施例１および４の生成物は代表的な
ものである。クラス■抗不整脈薬活性を、以下の標準的
試験操作に従って立証した：成大の心臓のいずれかの心
室から得られたフリーラニング（ｆｒｅｅ　−ｒｕｎｎ
ｉｎｇ）なパーキンジェ線維と結合心筋層との束を引っ
張ることなく１０ｍ１の組織チャンバーの底部にピンで
とめ、１０ｍ１／分の流速で酸素処理したチロイド（Ｔ
　ｙｒｏｄｅ）溶液を連続的に注いだ。該チロイド溶液
の組成は（ｍＭ）：ＮａＣＱ　１５０；ＫＣｆ！　４．
０；ＣａＣ（！、２．７；ＭｇＣ（ｈ　０．５：ＨＥＰ
Ｅ緩衝液（７，４）ｔｏ；デキストロース　５．５であ
った。該溶液を１００％０２で通気した。組織チャンバ
ーに入る直前に、注ぎ液を、自動調温装置によって調整
した水槽を通し循環させることにより、検温を３６±０
．５℃に保持した。
調製物を、先端部が露出し、結合心筋層の心臓内表面上
に配置した二極性のテフロン被覆プラチナワイヤーを介
し、ｌサイクルの長さくｃ、１．）３３０または１００
０ミリ秒の持続時間中、一定の電流パルス１〜２ミリ秒
を放出するＷ、Ｐ、１．デジタルステイムレータ−セッ
ト（ｄｉｇｉｔａｌ　ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓｅｔ）を
用い刺激した。刺激強度は、拡張期の開城の約２倍にセ
ットし、実験の間必要に応じ調整した。全ての調製物を
、測定を始める前に少なくとも１時間組織チャンバーに
おいて平衡状態にした。
つづいて、薬剤投与後の測定を行う前に各薬剤含有の注
ぎ液で平衡状態にするのに最低６０分分間置した。薬剤
暴露の前後、調製物全体の６〜１０部位にて穿刺した。
オフセット電位を各実験の終局にて再照合した。
３ＭＫＣ（！で満たしたガラスマイクロ電極を、高イン
ピーダンスの負静電容量のエレクトロメーターに連結し
くダブル・ビイ・インストラメント（ＷＰ　、　Ｉ　ｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ニュー壷ハベン（Ｎｅｗ　Ｈａ
ｖｅｎ）、ＣＴ）、照合電極としてＡｇ／Ａｇ（Ｊ！の
半電池を用いた。活動電位の上昇工程の１次導関数（Ｖ
ｍａｘ）は、３０〜７０ミリ秒間、Ｖ　ｍａｘの記録値
を保持するピーク−ホールド（ｐｅａｋ　−ｈｏｌｄ）
回路に連結したアナログ微分回路を用いて得られた。活
動電位およびＶ　ｍａｘ　トレーシングは、テクトロニ
ックス・ストリージ・オシロスコープ（Ｔ　ｅｋｔｒｏ
ｎｉｃｓｔｏｒａｇｅ　　ｏｓｃｉｌｌｏｓｃｏｐｅ）
にて表示され、後の分析用に撮影した。加えて、Ｖ　ｍ
ａｘのチャート紙記録を、ピーク−ホールト装置の出力
を用いて得た。
新たな薬剤の貯蔵溶液を、各実験について調製した。化
合物を、全濃度ｌ〜１０ｍｇ／ｍｌにて蒸留水に溶かし
、つづいて適量の測定用規定チロイド溶液における３μ
Ｍの最終濃度に希釈した。
測定された活動電位（ＡＰ）パラメーターは：拡張期開
始電位（または活性化電圧、Ｖａｃｔ）；ＡＰオーバシ
ュート（ｏｖｅｒ　　５ｈｏｏｔ）（Ｖｏｓ）；−２０
ｍＶ（ＡＰＤｙｏ）、−６０ｍＶ（ＡＰＤｓｏ）および
−８０ｍＶ（Ａ　Ｐ　Ｄ　ｓｏ）に再分極するのに費や
される時間として測定されるＡＰ持続時間：および最大
上昇速度（Ｖ　ｍａｘ）を包含した。データーは、２種
の資料のｔ−試験を用い、ｐ＜０．０５とした統計上の
有意性を比較した。Ｖ　ｍａｘにおいて有意な変化なし
に生じたＡ　Ｐ　Ｄ　ｅ　ｏにおける増加は、当然、ク
ラスＩＩ＋抗不整脈薬活性を示すとみなされた。
前記の標準的な科学的に承認されたテストモデルにおい
て、本発明の化合物により生じた活性プロフィールに基
づき、該化合物は、心臓不整脈および冠状動脈血管痙牽
を特徴とする症状の治療における有用な抗不整脈剤であ
ることが立証された。
この目的用に、該化合物は、経口、腹腔内、筋肉内、静
脈内、鼻内、頬等の投与経路と適合しうる適当な投与形
にて、経口または非経口投与しうる。
動物試験モデルにおいて測定された有効投与量範囲は、
静脈内では被検者の体重１ｋｇ当たり約１から約５ｍｇ
まで（好ましくは、２ないしＩ　Ｏｍｇ／　ｋｇ）、お
よび経口では約２から約１０ｍｇ／ｋｇまで（好ましく
は、５ないし２０　ｍｇ／　ｋｇ）にて確立されており
、不整脈の機能障害を緩和する必要に応じて単または複
数回投与される。特定徂者に対する個々の投与方法は、
也者の年齢、病理学的状態、機能障害の重度、大きさ等
に依存する。経口投与は、錠剤、カプセル剤、溶液等の
ようないかなる従来形における液体または固体投与単位
のいずれかて行なわれ、これは、単位投与量（例えば、
約５０ｍｇないし約４００ｍｇ）の活性成分を単独また
は従来の被覆、打鍵、溶解、フレーバ添加または着色に
必要なアンユバントと組み合わせることからなる。液体
単位投与形での非経口投与は、水性または油性媒体の滅
菌溶液または懸濁液を媒介しうる。
注射用等張水性ビヒクルは、安定剤、防腐剤および乳化
剤と共にまたはなしであってもよい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明ずろ。各
実施例の後に、試験をした活動電位持続時間および上昇
速度の変化、死亡までの時間および生存パーセントを付
与する。
実施例 実施例１ ４−メチルスルホンアミド−Ｎ−［２−［ビス（ｌ−メ
チルエチル）アミノコエチル］−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−メチルスルホンアミドベンゼンスルボニル＋　
６．４５ｇ（０，０６１モル）固体を、塩化メチレン３
００ｍ１中、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリイソプロピルエチレン
ジアミン１１．３６ｇ（０，０６１モル）およびトリエ
チルアミン６．１６ｇ（０，０６１モル）の溶液に１時
間にわたって、少しづつ加えた。添加後、反応物を１時
間撹拌し、Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液ついでブラインで洗浄
し、溶媒を除去した。ガム状残渣を、】０％Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈ／　Ｅ　ｔ　Ｏ、Ａ　ｃを用いる乾燥カラムシリカゲ
ル４００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、純粋な遊離
塩基生成物１０．１ｇを得た。
該遊離塩基をイソプロパツール性ｒ−ｒ　ｃ　ｃて処理
し、−２７〜 白色固体としてモノ塩酸塩１１．９２ｇを得た。融点２
０９−２１１’Ｃ。
元素分析　：　Ｃ＋　ａ　Ｈ３４Ｃｉ！　０４　Ｎ　３
　Ｓ　ｔとして計算値（％）：Ｃ９４７，４１；ｉ（，
７，５１；Ｎ、９．２１測定値（％）：Ｃ，４７，１６
；Ｉ（，７，２９；Ｎ、８．８３３　μＭ、　Ｉ　Ｏ０
０ｍ５ｅｃ　　ｃ、１．：　　％ΔＡＰＤｅｏ−３５：
　％ΔＶｍａｘ＝８ 死亡までの時間、１８３分、６７％生存実施例２ ．１−メチルスルホンアミド−Ｎ−［２−［ビス（１−
メチルエチル）アミノ］エチル］ヘンセンスルポンアミ
ド 塩化４−メチルスルホンアミドベンゼンスルボニル２．
７ｇを、塩化メヂレン２５０ｍ１中、Ｎ、Ｎ−ノ＝イソ
プロビルエヂレンノアミン１．４４ｇおよびｌ・リエチ
ルアミン１０ｇに少しづつ加えた。
１時間撹拌した後、水で洗浄し、溶媒を除去し、黄色カ
ッ−１３，４ｇを得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用い１
こシリカゲル上のクロマトグラフィーで、純粋な生成物
２６７ｇを得た。イソプし１パノール／Ｈ（Ｊ！で処理
し、対応する塩酸塩２．４１ｇを得た。
融点２０２〜２０４°Ｃ０ 元素分析　Ｃ，５Ｈ２？Ｏ，Ｎ５Ｓ２ＨＣｆ！として計
算値（％）・Ｃ，４３，５２，Ｈ，６，８２：Ｎ、ＩＯ
，＋５ 測定値（％）・Ｃ，４３，８９，Ｈ，６，８６゜Ｎ、９
．８６ ３　ｌｉ　Ｍ、　Ｉ　ＯＯＯｍ５ｅｃ　　ｃ、１．　：
％ΔＡＰＤｅｏ”＋４．％ΔＶｍａｘ＝−２２ 実施例３ ４−メチルスルホンアミド−Ｎ−ｊ−２−［（ｉ−メチ
ルエチル）アミノコニデルＪベンゼンスルホンアミド 塩化４−メチルスルホンアミドベンゼンスルボニル２．
７０ｇを、塩化メヂレン２５０ｍ１中、０．０１モル部
のＮ−イソプロピルエチレンジアミンおよびｌ・リエチ
ルアミン０．Ｏ１モルに少しづつ加え、塩化メチレンの
反応混合物から沈澱させた白色固体２６２ｇを得た。融
点１８０〜１８２℃。この固体を塩化メチレンで十分に
洗浄し、イソプロパノール／ＨＣｌ２／メタノールに溶
かし、メタノールを沸騰して蒸発さ仕た。生成物を沈澱
させ、ろ過し、１．６５ｇ得た。融点Ｘ５８〜１６０℃
。（分解）。
元素分析　：Ｃ＋２■（２＋Ｎ３０＋ｓｚ’　ＨＣＮと
して計算値（％）：Ｃ，３８，７６、Ｈ，５，６９゜Ｎ
、１１．３０ 測定値（％）：Ｃ，３８，７７；Ｈ，５，９２；Ｎ、１
１．１７ ３７ｚＭ、　１０００ｍ５ｅｃ　　ｃ、１．：　　％Δ
ＡＰＤａａ＝６；　％Δ■ｍａｙ、−−８ 実施例４ ４−メチルスルホンアミド−Ｎ−（１−メチルエチル）
−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチルコ
ベンゼンスルホンアミド 固体の塩化４−メチルスルホンアミドベンゼンスルホニ
ル２．７０ｇ（０，０１モル）を、塩化メヂレン７５ｍ
１中、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエヂレンジアミン２．
８８ｇ（０，０２モル）の撹拌溶液に１時間にわたって
少しづつ加えた。形成した白色沈澱物を塩化メチレンつ
いで水で洗浄し、白色固体１．９４ｇを得た。融点１９
０〜１９５℃。該固体を沸騰イソプロピルアルコール約
５０ｍ１に懸局させ、全ての固体が溶けるまでＨＣｇ飽
和イソプロピルアルコールを加えた。冷却して結晶を形
成させ、ろ過した後、洗浄および乾燥し、塩酸塩として
表記化合物１．４７ｇを得た。融点２２０〜２２２℃。
元素分析　：Ｃ＋５Ｈｔ７０４Ｎ３ＳｔＨＣＩ２として
計算値（％）：Ｃ，４３，５２；Ｈ，６，８２；Ｎ、１
０．１５ 測定値（％）：Ｃ，４３，７６、Ｈ，６，７６。
Ｎ、１０．０１ ３　μＭ、　Ｉ　Ｏ００ｍ５ｅｃ　　ｃ、１．：　　％
ΔＡＰＤｅｏ＝３１；　％ΔＶｍａｘ＝　１２ 死亡までの時間＝１８分；４４％生存 実施例５ Ｎ−［３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］
−４−メタンスルホンアミドベンゼンスルホンアミド ３１一 固体の塩化ｐ−メタンスルホンアミドベンゼンスルホニ
ル２．１６ｇ（０，００８モル）を、ＣＨ−Ｃ（２ｔ５
０ｍｌ中、Ｎ−イソプロピルプロパン１．３ジアミン０
．９３ｇおよびトリエチルアミン０．０８１ｇに、激し
く撹拌しながら少しづつ加えた。１．５時間後、ガム状
物質が沈澱した。ＣＨ，Ｃａ２をデカンテーションし、
残渣をさらに再度デカンテーションする塩化メチレン５
０ｍ１で撹拌し、その操作をジエチルエーテル５０ｍ１
で一夜続けた。残渣を最少量のイソプロピルアルコール
／ＨＣ＆に溶かし、冷却し、少量のイソプロパツールを
有する塩酸塩ヘミ水和物として生成物１．０２ｇを得た
。
融点１００〜１０５℃。
元素分析　：Ｃ＋３Ｈｔ＋Ｃ（！０４Ｎ３Ｓ２・１／２
Ｈ，０として 計算値（％）：Ｃ，３９，５４；１４，６．３８；Ｎ、
ＩＯ，６４ 測定値（％）：Ｃ，３９，７２、）（，６，４３。
Ｎ、１０．７６ ３　μＭ、　１０００ｍ５ｅｃ　　ｃ、１．：％ΔＡＰ
Ｄｅｏ＝１６、　　％ΔＶｍａｘ＝０ 実施例６ Ｎ−［２−［ビス（ｌ−メチルエチル）アミノ］エチル
コーＮ−（１−メチルエチル）−４−［（トリフルオロ
メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド 塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを、Ｎ、Ｎ’。
Ｎ’−）リイソブロピルエチレンジアミンと反応させ、
黄色固体として遊離塩基のＮ−［２−［ビス（ｌ−メチ
ルエチル）アミノコエチル］−Ｎ−（１−メチルエチル
）−４−二トロベンゼンスルホンアミドを得た。融点９
８〜１００℃。
元素分析　：　ＣＩ　？　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓとし
て計算値（％）：Ｃ，，５４，’Ｊ６；Ｈ，７，８７；
Ｎ、１１．３１ 測定値（％）：Ｃ，５４，４３；Ｈ，７，６７；Ｎ、１
１．６６ 前段の生成物を、Ｐ　ｔ／　Ｈ２／テトラヒドロフラン
において触媒的に還元した。４−アミノ−Ｎ−［２−し
ビス（ｌ−メチルエチル）アミノ］エチル］−Ｎ−（１
−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミドを生成混合物
から単離し、それをイソプロパツールから結晶化させた
。融点１００〜１０２℃。
元素分析　・Ｃ１７Ｉ］３．Ｎ３０．Ｓとして計算値（
％）：Ｃ，５９，７９，Ｈ，９，＋　５：Ｎ、１２．３
０ 測定値（％）：Ｃ，５９，５４；Ｈ，９，１６；Ｎ、１
２．２２ ０°Ｃにおいて、トリエチルアミン０．６０ｇ（０，０
０５８モル）含有のＣ１（ｔｃｉ！ｔ５０ｍｌ中の４−
アミノ−Ｎ−［２４ビス（ｌ−メチルエチル）アミノコ
エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホン
アミド２．０ｇ（０，００５８モル）を、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物０．９７６ｍ１（０，００５８
モル）で１時間半にわたって滴下処理した。該溶液を水
性炭酸水素ナトリウム、ついでブラインで処理し、スト
リップしてガム状の粗製生成物を得た。２０％メタノー
ル／酢酸エチルの溶液で、固体の遊離塩基１．８７ｇを
得た。融点２１０〜２１３℃（分解）。
元素分析　：Ｃ＋５ＨｓｏＦ３０４Ｎ３Ｓ２として計算
値（％）：Ｃ，４５，６５；Ｈ，６，３９；Ｎ、８．８
９ 測定値（％）：Ｃ，４５，１６，Ｈ，６，２９゜Ｎ、８
．３９ この生成物をイソプロパツール／ＨＣ０，で処理し、塩
酸塩１３８ｇを得た。融点２１３〜２１５Ｃ０ 元素分析　＋Ｃ１１１１（３０Ｆ　３０４Ｎ３Ｓ　２　
・ＨＣＩ２として 計算値（％）：Ｃ，４−２，３９：Ｈ，６，１３。
Ｎ、８．２４ 測定値（％）：Ｃ，４２，４８：Ｈ，６，Ｉ４；Ｎ、７
．９９ 実施例７ Ｎ［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル］
−４，−［（トリフルオロメチルスルボニル）アミノコ
ベンゼンスルホンアミド 塩化ｐ−ニトロベンゼンスルボニルを、Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルエヂレンジアミンと反応させ、遊離塩基として
Ｎ　−［２−［ヒス（ｌ−メチルエチル）アミノ］エチ
ル］−４−二トロベンゼンスルホンアミトを得た。融点
８６〜８８°ｃ。
元素分析　：　Ｃｌ　４１（２３Ｎ　３０４　Ｓとして
計算値（％）・Ｃ，５１，０５，Ｈ，７，０４゜Ｎ、１
２．７６ 測定値（％）：Ｃ，５１，３４：Ｈ，７，１５；Ｎ、１
２．６６ 前段の生成物をメタノール／Ｐ　ｔｏ　２において触媒
的に還元し、４−アミノ−Ｎ−［２−［ヒス（ｌ−メチ
ルエチル）アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミドを
得た。融点１１５〜１１７°Ｃ０元素分析　：　Ｃｌ　
４　Ｈ２５Ｎ　３０２　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５
６，１６；Ｈ，８，４２；Ｎ、１４．０３ 測定値（％）・Ｃ，５６，２３，Ｈ２Ｓ、４６゜Ｎ、１
４．１０ ０℃において、ｌ・リエチルアミン１３５ｇ（０，０１
３４モル）含有の塩化メチレン５０ｍ１中の４−アミノ
−Ｎ−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチ
ル］ベンゼンスルホンアミド４．０ｇ（０，０１３４モ
ル）を、激しく撹拌しながら、）・リフルオロメタンス
ルホン酸無水物３．７７ｇ（２，２５ｍ１．０．０１３
４モル）で、１時間にわたり滴下処理した。該溶液を水
性Ｎａ２ＣＯ３、ついてブラインで洗浄し、ストリップ
した。得られた粗製ガム状物（約６　、０　ｇ）を２０
％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かし、白色固体として遊離
塩基生成物２２５ｇを得た。融点２２５〜２２７℃。
元素分析　・Ｃｌ５Ｈ２４０４Ｎ３ｓ２として計算値（
％）：Ｃ，４１，７５；Ｈ，５，６１；Ｎ　、　９　、
７４ 測定値（％）：Ｃ，４１，８４；Ｈ，５，５６；Ｎ、９
．６４ 塩酸塩への変換はイソプロパツール／ＨＣρでなされ、
メタノール／イソプロパツールから美しいフレーク状物
質２．１１ｇとして再結晶した。融点２３８〜２４０°
Ｃ０ 元素分析　：Ｃ＋５Ｈｔ４Ｆ　３０ｔＮ３ｓ２・ＨＣρ
として 計算値（％）・Ｃ，３８，５０，＋（，５，３８゜Ｎ、
８．９８ 測定値（％）：Ｃ１３８，７２；Ｈ，５，４３；Ｎ、８
．９０ 特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜６のアルキルスルホン
    アミド、炭素原子数６〜１０のアリールスルホンアミド
    、炭素原子数１〜６のペルフルオロアルキルスルホンア
    ミド、 Ｒ＾２は水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ＾
    ３は水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ＾４は
    炭素原子数１〜６のアルキル、およびｎは２、３または
    ４のうちの１つの整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−、Ｃ＿６Ｈ＿
    ５ＳＯ＿２ＮＨ−またはＣＦ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−、 Ｒ＾２は水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ＾
    ３は水素または炭素原子数１〜６のアルキル、Ｒ＿４は
    炭素原子数１〜６のアルキル、およびｎは２、３または
    ４のうちの１つの整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
    前記第（１）項の化合物。
  3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の直鎖
    または分枝鎖状アルキル、 Ｒ＿３は水素またはイソプロピル、および ｎは２、３または４のうちの１つの整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
    前記第（１）項の化合物。
  4. （４）４−メチルスルホンアミド−Ｎ−［２−［ビス（
    １−メチルエチル）アミノ］エチル］−Ｎ−（１−メチ
    ルエチル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許
    容される塩である前記第（１）項の化合物。
  5. （５）４−メチルスルホンアミド−Ｎ−［２−［ビス（
    １−メチルエチル）アミノ］エチル］ベンゼンスルホン
    アミドまたはその医薬上許容される塩である前記第（１
    ）項の化合物。
  6. （６）４−メチルスルホンアミド−Ｎ−［２−［（１−
    メチルエチル）アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミ
    ドまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）項
    の化合物。
  7. （７）４−メチルスルホンアミド−Ｎ−（１−メチルエ
    チル）−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］エ
    チル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容さ
    れる塩である前記第（１）項の化合物。
  8. （８）Ｎ−［３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロ
    ピル］−４−メタンスルホンアミドベンゼンスルホンア
    ミドまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
    項の化合物。
  9. （９）Ｎ−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］
    エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［（トリフ
    ルオロメチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンア
    ミドまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
    項の化合物。
  10. （１０）Ｎ−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ
    ］エチル］−４−［（トリフルオロメチルスルホニル）
    アミノ］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容
    される塩である前記第（１）項の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010524929A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 ユニメッド ファーマ，スポール．エス．アール．オー． 置換スルホンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその使用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5144072A (en) * 1988-10-21 1992-09-01 American Home Products Corporation Anti-arrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
AU7997091A (en) * 1990-05-30 1991-12-31 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
US5187189A (en) * 1991-01-22 1993-02-16 American Home Products Corporation S-aminoalkyl-s-arylsulfoximines as antiarrhythmic agents
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053204A (ja) *
US2233296A (en) * 1938-04-28 1941-02-25 Gen Aniline & Film Corp Process of making mono acyl alkylene diamines
US3580949A (en) * 1965-03-19 1971-05-25 Hoffmann La Roche N,n'-bis-(aminoalkyl)-benzyl-amines
NL6903832A (ja) * 1968-03-14 1969-09-16
US4564386A (en) * 1982-08-03 1986-01-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Trifluoromethanesulfonanilides, and their production and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010524929A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 ユニメッド ファーマ，スポール．エス．アール．オー． 置換スルホンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその使用

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