JPH0567620B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規中間体を用いる製法の生成物で
ある新規化合物および該新規化合物および新規中
間体の不整脈の治療または予防処置のための使用
に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規中間
体を用いる製法の生成物である新規スルホンアニ
リドおよびベンゼンアルキルアミニウム化合物を
提供するもので、これらの新規化合物および新規
中間体は不整脈の治療または予防処置に有用であ
る。すなわち、本発明の化合物は抗不整脈作用を
発揮する。 発明の背景 治療効果を発揮する化合物の抗不整脈作用は長
期抗不整脈療法の主役となるものであり、従来か
ら、臨床医は「理想的」な抗不整脈化合物を探究
しつづけている。しかしながら、そのような化合
物は未だ見出されていない。 抗不整脈療法および、電気生理学的作用、心臓
血管効果および薬物動態学的特性について有利な
抗不整脈作用を与える化合物が知られている。例
えば、ケイ・ナデマニイら、「抗不整脈療法にお
ける進歩、より新しい抗不整脈薬の役割」、シエ
イ・エイ・エム・エイ（K.Nademanee et al.、
“Advances in Antiarrhythmic Therapy、The
Role of Newer Antiarrhythmic Drugs”、
JAMA）、247巻、２号、217〜222頁（1982年１
月８日）参照。 抗不整脈作用は化合物の、心臓組織の膜内外電
位差に及ぼす影響に依存する。したがつて、抗不
整脈化合物はそれらのこの電位差に対する作用の
タイプに従つて分類できる。心臓における典型的
な自発脱分極導電線維の膜内外電位差または活動
電位は、シドニー、エイ・デイ・アイ・エス・プ
レス社の「心臓血管薬」（Cardiovascular
Drugs、ADIS Press、Sydney）、第１巻、、第３
章（1977年）のデイ・テイ・メイソンら（D.T.
Mason et al）の報文中に第１として転載されて
いる。メイソンらの報文中の図面には、相０とし
て記されている脱分極相以外に、他の相１、２、
３および４も示されている。心臓中の導電線維が
分極の最高レベルに達するのが相３の終りで、こ
の時点で、この線維中の細胞の内部は周囲の液体
よりも約90ミリボルトも陰性である。この時点で
自発脱分極細胞はその分極を失ない始める。これ
が相４で、「自動能」として知られている。ペー
スメーカー細胞、例えば、右心房のSA結節が心
拍数を確立するのは相４の間である。分極の喪失
は、β−アドレナリン作用性受容体を介して心拍
数を増加させる交換神経性制御下にあり、かつ、
コリン作用性受容体を介して心拍数を遅らせる迷
走神経性制御下にある。したがつて、β−アドレ
ナリン作用性遮断剤は交感神経性制御機構の遮断
により心拍数を遅らせる、クラス抗不整脈剤と
しても知られている。 脱分極相である相０は膜内外電位差が域値電位
に達すると起る。この域値電位は前記の第１図に
よると、約−75ミリボルトと示されている。脱分
極の機構はナトリウムイオンの流入によるものと
考えられ、心筋の収縮を伴なう。機構は別とし
て、域値電域に達すると、相０脱分極を受けるこ
とのできる細胞が脱分極する。隣接する病的組織
の時機の悪い脱分極により域値に達すると、再入
不整脈の現象が生じうる。相０脱分極は組織の導
電速度を決定する。入手できるもつとも多くの抗
不整脈剤は活動電位のこの部分に対する作用を有
し、クラス抗不整脈剤として知られている。す
なわち、クラス剤はその主な効果を相０脱分極
に対して発揮する。この効果の１例は前記の第１
図におけるキニジンについて見ることができる。 活動電位の相２は、ゆつくりとした膜内方向へ
のCa++電流を伴なう。クラス抗不整脈剤として
知られる遅チヤンネル・カルシウム遮断剤はこの
相で効果を発揮する。 最後に、組織の再分極が相３であり、速かなカ
リウムイオンの流出が伴なう。 活動電位の相０と相３の間、組織は第２の脱分
極刺激に対して応答しない。この期間は不応期間
として知られ、活動電位の持続と直接関係する。
1970年頃に、この不応期間を延長する薬剤は心室
不整頻拍および細動を防止もしくはなくすことが
できうることが示唆された。この示唆はニユーヨ
ーク、アカデミツク・プレス社、エイチ・ジエ
イ・ヘス編、「アニユアル・レポーツ・イン・メ
ジシナル・ケミストリー」（“Ann.Reports in
Medicinal Chemistry”、H.J.Hess Ed.、
Academic Press、New York、N.Y.）、第18巻、
第11章（1983年）中で、ジエイ・トミスら（J.
Thomis et al）によつて詳細に紹介されている。
不応期間を延長する化合物はクラス抗不整脈剤
として知られている。かくして、現在、クラス
剤よりも、むしろ、クラス剤の方が、抵抗性
の、生命をおびやかす心室性不整脈の予防に有用
であることが明らかにされつつある。前記ナデマ
ニイらの文献およびビイ・エヌ・シンら、「抗不
整脈作用の第３群、MJ1999およびAH3474の心
房性および心室性細脈内電位に及ぼす影響ならび
に心筋に対する他の薬理作用」、ブリテイシユ・
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ（B.N.
Singh et al.、“Ａ Third Class of
Antiarrhythmic Action.Effects on Atrial and
Ventricular Intracellular Potentials、and
Other Pharmacological Actions on Cardiae
Muscle、of MJ1999and AH 3474”、Br.J.
Pharmac.）39号、675〜687頁（1970年）参照。 本発明の新規化合物および新規中間体共に、抗
不整脈作用に有用なクラスタイプの化合物であ
る。 先行文献 ミード・ジヨンソン（Mead Johnson）に譲渡
された米国特許第3341584号および第3478149号は
未梢神経系および中枢神経系作用の両方を有する
薬理的に活性なフエネタノールアミンであるスル
ホンアニリドを開示している。これらのスルホン
アニリドには広範囲の置換基の組合せが包含され
ている。例えば、種々のアミンを有する側鎖が存
在する。これらのアミンは１級、２級または３級
タイプのものである。しかしながら、開示された
具体例には１級および２級タイプのものしか含ま
れていない。さらに、ミード・ジヨンソン特許に
は、本発明において新たに見出された特別の性質
を有する群の化合物として認められている３級タ
イプの化合物は全くない。さらに詳しくは、前記
のミード・ジヨンソン特許は4′−〔１−ヒドロキ
シ−２−（イソプロピルアミノ）エチル〕メタン
スルホンアニリドおよびその塩酸付加塩を開示し
ており、これは、現在、文献中で塩酸ソタロール
（以下、ソタロール（sotalol）またはMJ1999と
称する）と称されている。前記の特許における用
途に加え、その後、ソタロールはβ−アドレナリ
ン作用性遮断剤またはβ−交感神経遮断効果を有
する薬剤として認められている。さらに、ソタロ
ールはクラスの抗不整脈作用を有することも判
明している。前記シンらの文献、デイ・エイチ・
ベンネツト、ブリテイシユ・ハート・ジヤーナル
（D.H.Bennett、Br.Heart J.）、47号、521頁
（1982年）およびシムホシア・レポーター
（Symposia Reporter）６号、２頁（1982年）参
照。 フエノール性ヒドロキシ基およびスルホンアニ
リド置換基の組合せを有するフエナルキルアミン
化合物は米国特許第3574741号に開示されている。
これらの化合物はアドレナリン作用性血管収縮薬
作用を含む交感神経作用活性を有するものとして
開示されている。しかしながら、これらの化合物
は全てフエニル環上にヒドロキシ基の存在を必要
とし、いずれも第４級アンモニウム塩ではない。 米国特許第3660487号には、Ｎ−（アルキル）ア
ルカンスルホンアミドおよびヒドロキシ置換基を
有するフエネタノールアミンが開示されている。
これらの化合物はα−およびβ−アドレナリン作
用性刺激の両方を抑制する能力を有するものとし
て記載されている。開示された全ての化合物がフ
エニル環上にヒドロキシ基を有することを必要と
し、第４級アンモニウム塩は全く開示されていな
い。 本発明の新規化合物は第４級アンモニウム塩タ
イプの化合物で、新規中間体は３級アミンタイプ
の化合物であり、クラス抗不整脈作用を有す
る。本発明の式（後記構造式表参照、以下同
様）の化合物はβ−遮断剤または中枢神経系
（CNS）作用を示さない。さらに、該中間体３級
アミンは、驚くべきことに、また、意外にも、ソ
タロールと比較すると、よりすぐれた抗不整脈作
用を発揮する。すなわち、本発明の新規化合物お
よび新規中間体は容易に想到するものではなく、
および／またはミード・ジヨンソン特許にかんが
みて意外な、かつ、驚くべき効果を発揮するもの
である。事実、ソタロールをクラス剤として使
用することは、本発明の化合物と比較した場合、
ミード・ジヨンソン特許に教示されているよう
に、そのCNSおよび／またはβ−交感神経遮断
薬効果から禁忌されうる。 臭化４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプ
チルベンゼンブタナミニウムである臭化クロフイ
リウム（clofilium）は、不整脈の治療および心
臓組織の活動電位の延長に用いられる第４級アン
モニウム塩として一般的に開示されている薬剤の
１つの具体例である。臭化クロフイリウムおよび
関連する他の化合物の開示は米国特許第4289787
号に見られる。しかしながら、これらの化合物に
は、本発明で見出されたようなスルホンアニリド
置換基を有する化合物は含まれていない。さら
に、臭化クロフイリウムの抗不整脈作用が前記の
不応時間に対するその効果に基くとの示唆が議論
されている。ジイ・コピアら、フエデレーシヨ
ン・プログレス（G.Kopia et al.、Federation
Prog.）40号、673頁（1981年）およびジイ・コピ
アら、サーキユレーシヨン（G.Kopia et al.、
Circulation）64号、−124（1981年）、たしか
に、本発明の化合物について記載しているような
ウサギの乳頭筋細胞の不応期間についてのテスト
における臭化クロフイリウムの結果はこれらの論
議を支持している。 発明の概要 本発明は、ことに、 (1) 式／で示される化合物 ［式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 (a) Ｎまたは (b) R3−N+X-（X-は医薬上許容されるアニオ
ン、R3は炭素数１〜７のアルキル）； R1は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜４のアルキル、 (c) ハロゲン、または (d) 炭素数１〜３のアルコキシ； Ｒは、 (a) 炭素数１〜４のアルキル； R2は水素またはヒドロキシ、ただし、ｎが
０の場合、R2は水素； R4およびR5は同一または異なつて、 (a) 炭素数１〜10のアルキル、または (b) Ｎと一緒になつて、１個の窒素原子を有す
る炭素数４〜12の飽和複素環基を形成する； R6は水素またはメチル；および R9は水素； を意味する］ (2) 式の化合物（式中、ｎ、Ｒ、R1、R2、R4、
R5、R6、およびR9はいずれも前記と同じ）を
ハロゲン化または硫酸アルキルで処理して式
の化合物を得ることを特徴とする式の化合物
（ｎ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9およ
びX-はいずれも前記と同じ）の製法および (3) 有効量の式／の化合物（式中、ｎ、Ｒ、
R2、R9、X-およびＺは前記と同じ；R1は水
素、R3は炭素数１〜３のアルキル、R4および
R5は同一または異なつて、炭素数１〜10のア
ルキル、R6は水素）を投与することを特徴と
する不整脈の治療または予防法を提供するもの
である。 発明の詳説 前記式の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、フマ
ル酸、リン酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コ
ハク酸、安息香酸、サリチル酸、パーモ酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸などの酸により製造す
ることができる。 −（CH2）o−はメチレン、エチレン、プロピレ
ン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレ
ン、ｔ−ブチレン、メチルメチレンなどを意味す
る。 アルキルは炭素数１〜10のものを意味し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シルおよびそれらの異性体が挙げられる。 アルコキシは炭素数〜３のものを意味し、メト
キシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキ
シを包含する。同様に、炭素数１〜３のアルキル
チオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオお
よびイソプロピルチオである。 ハロゲンは塩素、フツ素、臭素またはヨウ素で
ある。 １個の窒素原子および４〜12個の炭素を有する
飽和複素環はピロリジン、ピペリジン、ヘキサメ
チレンイミン、ヘプタンメチレンイミンなどを包
含する。 X-はハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、酢酸塩などを意味する。 炭素数１〜４のアルキル置換基にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチルおよびsec−ブチルが包含される。 本発明の式／の化合物による不整脈の処置
方法は治療法でも予防法でもよい。合理的な薬物
療法の採用は、動物またはヒトが不整脈の発生ま
たはそのおそれのある場合に、式／の化合物
を必要とする。ことに、本発明の式／の化合
物は、突然の死を伴なう心室性頻拍および心室細
動を含む心室性不整脈のおそれのある患者の処置
用のものである。すなわち、式／の化合物
は、アンギナ、虚血性心臓病または心リズム障害
に関与する症状を半ないうる他の心臓機能障害に
苦しむ患者、好ましくは、ヒト患者の処置に有用
である。(1)抗不性脈処置を必要とするか、(2)不整
脈のおそれが増加する症状および事情は通常の医
師または獣医が容易に確かめることができる。 前記の化合物、製法および使用法に加えて、本
発明は式／の化合物（式中、ｎ、Ｒ、R2、
R9、X-およびＺは前記と同じ；Ｒは水素、R3は
炭素数１〜３のアルキル、R4およびR5は同一ま
たは異なつて、炭素数１〜10のアルキル、R6は
水素）と医薬担体からなる組成物を提供するもの
である。 式／の化合物と公知の種々の抗不整脈剤と
の組合せも本発明範囲内のものである。この組合
せには、例えば、キニジン、トカイニド、リドカ
インなどのクラス抗不整脈剤、プロプラノロー
ル、アテノロールなどのクラス抗不整脈剤、ク
ロフイリウム、ソタロール、アミダロンおよびメ
オベンチニスのようなクラス抗不整脈剤、ベラ
パミルまたはジルチアゼムのようなクラス抗不
整脈剤が包含される。 錠剤、粉末、カプセルおよび適当な溶媒中の溶
液または懸濁液のような経口投与用の剤形、水ま
たは他の適当な溶媒中の滅菌溶液のような非経口
投与用の剤形のごとき、種々の投与形が採用でき
る。式／の化合物は経口、舌下または、皮
下、筋肉内または静注のごとき非経口ルートで投
与するために、投与形当り0.1〜100mg／Kgの単位
投与形として用いることができる。 本発明の組成物には持続放出型の経口投与形お
よび、例えば、投与の効果が経皮により発揮され
る調節放出型投与形も包含される。このような組
成物は当業者によく知られているか、公知の方法
に従つて容易に得られる。 正確な用量は患者の年令、体重および症状なら
びに投与の頻度および経路に依存する。このよう
な変形は当業者が容易になしうるものである。 本発明の化合物によつて生じる不応性の増加の
評価に用いたテストはつぎのとおりである。 雌雄いずれかのウサギ（1.5〜2.0Kg）をエーテ
ルで麻酔し、心臓を摘出する。心臓を潅流液に浸
漬し、心房、乳頭筋および右心室（RV）ストリ
ツプを摘出する。組織を、個々に、白金刺激電極
を有するプラスチツクガラス・ホルダーにのせ、
100ml浴中につるす。右心房を自発的に収縮させ
る。RVストリツプを２Hzの周波の４ｍsec矩形
パルスにより２倍の域値で刺激する（グラスS8、
SIユニツト）。乳頭筋を１および３Hzの周波の４
ｍsec矩形パルスにより２倍の域値で刺激する
（グラスS88、SIおよびCCユニツト）。組織を絹縫
合糸で力−変換トランスジユーサー（グラス
FTO3）に連結し、各々、プレロードを徐々に増
加させて、それ自体の長さ−張力関係のピークま
でゆつくりと伸長する。 等尺性張力およびその電子的識別信号（±
dF／dt）をポリグラフ（7D）上に記録する。有
効不応期間（ERP）測定のため、８番目のペー
シング刺激S1の後ごとに期外刺激S2を誘導する。
ERPは早期収縮の原因となる最短のS1S2間隔
（ｍsec）として定義される。ERPは２つのペー
シング周波数S1＝１および３Hzの各々において、
S1電圧と同じS2電圧で別々に測定する。最大追随
周波数（MFF）を組織がもはや各刺激に追随で
きなくなり、２：１リズムを採用するまでS1数を
漸次増加させることにより測定する。MFFは
ERP（1000／MFF）＝ERP（ｍsec）に反比例す
る。組織収縮時間における変化（CTIME）を記
録するため、テフロン被覆銀双極電極をRVスト
リツプの心内膜表面に対してゆつくりと位置させ
る。２相エレクトログラムがオシロスコープ（テ
クトロニツク・タイプ502A）上に示される。各
電位のポラロイド写真を取り、写真からCTIME
における変化を測定する。実験を通じて、記録電
極の刺激電極に対する位置は一定に保たれている
ので、CTIMEにおける増加は導電速度の減少に
等しい。 浴および潅流液の温度を、ガラス熱交換器に接
続した循環加熱ポンプ（ハーケ・タイプＦ）によ
り、30℃に維持する。組織潅流液はNaCl118ｍ
Ｍ、KCl5.4ｍＭ、NaHCO325ｍＭ、MgCl21.2ｍ
Ｍ、KH2PO41ｍＭ、CaCl22.4ｍＭおよびグルコ
ース10ｍＭを含有する。酸素正常状態の潅流液に
95％O2＋５％CO2を通気する。これは溶液をPH
7.410、PO2568およびPCO235mmHgに緩衝する。 ９つの異なつた化合物の各々について実例を示
す。これらのうち、１つはソタロール、１つは臭
化クロフイリウム、３つはそれらの公知の類似体
（公知化合物は後記の第２表に記載してあり、式
の化合物である）および４つは本明細書に記載
の方法に従つて合成した本発明の新規化合物また
は新規中間体である。各化合物を組織潅流液に溶
解し、10-2モル・ストツク液を調製する。これら
の液は４℃で保存する。対照を測定後、テスト化
合物の濃度を増加させ、1μづつ各浴に加える。
非累積的投与効果を30分後に測定し、組織を洗浄
する。 各組織をそれ自体の対照として供する。データ
は平均変化±SEMとして記載する。対比ｔ−テ
ストを用いてｐ＜0.05レベルにおける有意差を評
価する。 後記の第１表に、本発明の新規化合物または新
規中間体である４つの化合物の各々についての、
前記抗不整脈効果を示す方法によるテストの結果
を示す。 第２表に、前記のソタロール（化合物No.１）、
臭化クロフイリウム（化合物No.２）およびそれら
の３つの類似体のテスト結果を示す。このテスト
は第１表の化合物のテストに用いたと同じ方法で
行なつた。 第１表および第２表における種々の記号はつぎ
の意味を有する。 １つの矢印は統計的に有意な変化（増加または
減少）を示し、通常、対照から10％以上大きい変
化を示す。 ２つの矢印は30％以上大きい変化を示す。 カツコ内の矢印（↑）は統計的に有意でない変
化を示す。 星印は効果が投与量に関係あることを意味す
る。 Concは組織潅流液中の化合物のモル濃度を示
してある。 CTは右心室組織ストリツプに付した２つの電
極間のパルスを導くのに要する時間の変化で、
CTの増加は導電速度の減少を示す。 ERP1およびERP3は、各々、１または３Hzの
一定周波数で刺激された乳等筋の有効不応期間の
変化を示す。 MFFは、組織が１：１ベースではもはや応答
できなくなるまで、刺激周波数を徐々に増加させ
て測定した乳頭筋の最高追随周波数である。
MFFの減少は有効不応期間の増加を示す。 ＋dF／dtは活動電位のアツプ・ストロークま
たは相０の間の組織の収縮能の尺度である。＋
dF／dtの減少は収縮能または陰性変力作用の減
少（組織への望ましくない影響）を示す。 Autoは右心房組織の自発収縮（自動能）の数
における変化を示す。 表中、全てのアルキルは特に断らない限り直鎖
のものである。 これらの抗不整脈作用に加えて、式の化合物
は陽性変力作用を有し、それ故、これらの化合物
は心筋収縮能の増加を必要とする症状の処置に有
用である。このような症状は一般に慢性心不全に
見られる。この性質を有する具体的な化合物は第
１表の化合物No.４である。 第１表から明らかなごとく、本発明の化合物は
心臓組織の不応性を増加させるが、テストした濃
度では望ましくない作用を持たない。いずれも、
不応期間に対し、ソタロール（第２表No.１）ある
いはクロフイリウム（第２表No.２）より、はるか
にすぐれた効果を示している。 さらに、第１表の化合物No.１は、阿片剤作用、
抗精神病作用、ベンゾジアゼピン作用、ムスカリ
ン様コリン作用性活性、β−アドレナリン作用性
活性、α−１アドレナリン作用性活性、α−２ア
ドレナリン作用性活性およびセロトン作用性活性
についてのCNS受容体結合検定で不活性である。
この不活性は、この特異的な化合物および該３級
アミンタイプの化合物がこれらの受容体に対して
望ましくない影響を持たないことを示している。
これは、前記のミード・ジヨンソン特許に開示さ
れるソタロールおよびソタロール類似体について
の教示とは反対であり、該特許ではアドレナリン
作用性作用剤および拮抗剤効果を有することが開
示されている。第１表の化合物No.２を含めて式
のいくつかの化合物はある種のCNS活性を有す
ることが判明した。 最後に、式の化合物、例えば、第１表の２、
３および４の化合物は式の新規中間体から製造
される。式の新規中間体および式の新規化合
物共に−CH（R2）−の代りに−Ｃ（＝Ｏ）を含ま
ない置換基に限定されている。 加えて、本発明の製法は、式の新規化合物中
のN+R3R4R5X-のような４級アミンを得るため
に式の３級アミンを必要とする。したがつて、
式のR2、R4およびR5に必要な定義は、関連す
る定義を有する式の合物によつて、公知の化合
物に見られるような望ましくない影響なしに発揮
される心臓組織の所望の不応性の著しい増加に寄
与することができる。 ex vivo動物モデル系におけるテスト結果に基
いて、好ましい本発明の化合物はつぎのとおりで
ある。 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルペンチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔３−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕−Ｎ−（メチル）メ
タンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒドロ
キシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼ
ンエタナミニウム・ブロマイド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタナミニウ
ム・ブロマイド。 もつとも好ましい化合物は、 Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンエタナミニウ
ム・ブロマイド、 である。 式／の本発明の化合物の製法は式の新規
中間体の製法および新規中間体から式の新規
化合物を製造する方法を包含する。一般に、これ
らの製法を以下に説明し、後記のチヤート〜
にまとめる。 式／の化合物は公知の方法、例えば、抽
出、結晶化、クロマトグラフイーなどによつて反
応混合物から単離される。 明らかなごとく、式／の化合物のR2置換
基がヒドロキシの場合、該化合物は不斉炭素原子
を有する。アミンをスルホンアニリドに連結して
いるメチレン架橋がさら不斉炭素原子を有する。
アミンをスルホンアニリドに連結しているメチレ
ン架橋がさらに不斉炭素原子を持たない場合、２
つの鏡像体形が存在する。メチレン架橋がさらに
１つの不斉炭素原子を有する場合、生成物の２つ
のラセミ体型が存在し、その各々は一対の鏡像体
型からなる。これらの鏡像体、その混合物および
式／の物質の他の立体異性体はいずれも本発
明範囲のものである。 以下のチヤートおよびその説明の方法を用いる
に際し、明らかなごとく、存在する官能基の望ま
しくない変化をさけるべく注意すべきである。本
明細書に開示する合成工程および一連の工程は、
存在する官能基の望ましくない変化を生じさせな
い合成経路を選択するうえで、かなり融通のきく
ものであると考える。例えば、アミンまたはヒド
ロキシ官能基の保護について、保護基の必要性お
よび使用は当業者に公知である。例えば、ジエ
イ・エフ・ダブリユウ・マコーミー、アドバンシ
ズ・イン・オーガニツク・ケミストリー（J.F.W.
Mcomie、Advances in Organic Chemistry）、
３号、191〜281頁（1963年）、アール・エイ・ボ
イソナス・アドバンシズ・イン・オーガニツク・
ケミストリー（R.A.Boissonas、Advances in
Organic Chemistry）、３号、159〜190頁（1963
年）、ニユーヨーク、プレナム・プレス社、ジエ
イ・エフ・ダブリユウ・マコーミー編、「有機化
学における保護基」（“Protective Groups in
Organic Chemistry”、J.F.W.Mcomie Ed.、
Plenum Press、New York）、1963年、74頁お
よびニユーヨーク、ジヨン・ウイレイ・アンド・
サンズ社、セオドラ・ダブリユウ・グリーン、
「有機合成における保護基」（”Protective
Groups in Organic synthesis”、Theodora W.
Greene、John Wiley and Sons、New York）
1981年参照。 以下のチヤートにおいて、R1がハロゲンの式
／の化合物用のアセトフエノン中間体は公知
の方法、例えば、アール・イー・ルツツら、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（R.E.Lutz et al.、J.Org.Chem.）12号、617〜
703頁（1947年）によつて製造される。以下の調
製例11および12にハロゲン化法を例示する。 チヤート チヤート、工程およびにおいて、公知か
公知の方法で得られるアニリンを適当な塩化スル
ホニルと反応させてスルホンアニリドを製造す
る。通常、３級アミン塩基が反応中に生成した酸
の中和に用いられる。ピリジンまたはトリエチル
アミンをこの目的に使用できるが、所望により、
該アニリンの過剰を用いてもよい。テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたは
ピリジン（過剰）のような溶媒を用いることがで
きる。 ついで、チヤート、工程において、工程
で得られたスルホンアミドを用いてアリールケト
ンを製造する。 このアリールケトンは、好ましくは、工程に
おいて、スルホンアニリドと適当なハロゲン化ま
たは無水アシルとのフリーデル・クラフツ反応に
より製造される。この反応の結晶には塩化アルミ
ニウムまたは他のルイス酸が包含され、溶媒には
二硫化炭素、クロロベゼンまたは他の不活性溶媒
が包含される。 工程で製造されたと同じアリールケトンは、
工程の生成物であるアセトフエノンから工程
においても製造できる。すなわち、アセトフエノ
ンの臭素化は、ジエチルエーテル、クロロホルム
または塩化メチレンのような溶媒中、臭素で行な
うことができる。過酸化ベンゾイルのような過酸
化物を触媒として用いることができる。 最後にチヤートにおいて、工程およびで
示すようにアリールケトンを処理して式1の化
合物を得るか、工程およびに示すように処理
して式2の化合物を得ることができる。これら
の工程の各々は、一般に、つぎのようにして行な
うことができる。 工程−アミンのハロゲン化物によるアルキル
化は、通常、低級アルカノール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルま
たはジメチルスルホキシドのような溶媒中で行な
われる。反応の間に生成した酸を中和し、モノア
ルキル化生成物の形成を促進するために、しばし
ば、過剰のアミンを用いる。アルカリ金属炭酸塩
のような他の塩基も核酸を中和するために使用で
きる。 工程−このタイプのアリールケトンの対応す
る炭化水素への還元はドイル（Doyle）およびそ
の協同研究者の方法〔シー・テイー・ウエスト
ら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー（C.T.West et al.、J.Org.Chem.）38巻、
2675頁（1973年）〕に従つてトリアルキルシラン
および酸を用いて行なうことができる。少なくと
も２当量のトリアルキルシラン、好ましくは、ト
リエチルシランを必要とするが、所望により、過
剰量を用いることもできる。過剰の酸、通常、ト
リフルオロ酢酸をしばしば溶媒として用いるが、
四塩化炭素、アセトニトリルまたはニトロメタン
のような補助溶媒を用いることもできる。反応に
は25〜100℃の温度を採用することができる。 工程−一般的な有効工程条件については前記
工程参照。 工程−アリールケトンの還元は、例えば、パ
ラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる
接触水素添加あるいは、アルコール性または水性
アルコール性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムま
たは、アルコールまたはアセトニトリルのような
有機補助溶媒を用いるまたは用いない稀塩酸のよ
うな酸溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムの
ような化学法により行なうことができる。 式／化合物のR6がメチルの場合、このメ
チル基は、公知であるか、公知の方法で製造でき
る適当なＮ−メチル置換出発物質を該式／化
合物の合成に用いることにより導入することがで
きる。例えば、チヤートを参照して工程また
はの出発物質を、工程XIと同様に、適当な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなど、またはこれらの混合溶媒中、適当
な塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、
ついで、塩化、集化またはヨウ化メチルと反応さ
せて所望のＮ−メチル化化合物を形成させること
により、Ｎ−メチル化する。別法として、適当な
Ｎ−メチルアニリン化合物はチヤートの工程XI
の方法により製造され、工程またはの出発物
質として用いられる。各々の場合において、これ
らのＮ−メチル化化合物はついでチヤートの以
降の工程に付され、R6がメチルの式／の化
合物を得る。同様に、R6がメチルの式／の
化合物全てが製造される。 チヤート チヤートの工程において、公知のアセトフ
エノンと、ホルムアルデヒドまたはアルキルアル
デヒドおよび２級アミンとのマンニツヒ反応が、
通常、水性溶媒中、多分、溶解性補助のための補
助溶媒としての低級アルカノールを用いて行なわ
れる。この反応は塩酸、臭化水素酸または硫酸の
ような鉱酸により触媒される。別法として、式
のマンニツヒ試薬は、式XIの適当なジアミンを酸
ハロゲン化物または無水物、例えば、塩化アセチ
ルまたは酸無水物と反応させて製造することがで
きる。塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、系内
で製造できるこの試薬を、ついで、実質的に中性
条件下、アセトフエノンと反応させる。後者の反
応には０〜50℃の温度が用いられる。 チヤート、工程の生成物はチヤート、工
程で示すごとく、水素添加により還元できる。
条件は前記チヤート、工程と同様である。 チヤート、工程でジメチルアミンを用いる
場合、生成物をハロゲン化メチルまたは硫酸メチ
ルと反応させてチヤート、工程に示す第４級
アンモニウム塩を得る。チヤート、工程の反
応は過剰のアルキル化剤中またはエーテル、テト
ラヒドロフランまたは、特に、アセトニトリル中
で行なうことができる。高温、好ましくは、反応
混合物の還流温度を採用することができる。 このタイプの第４級アンモニウム塩をチヤート
、工程に示すごとく２級アミンと反応させて
３級アミンおよびトリメチルアミンガスを得る。
反応は、通常、ジメチルホルムアミドのような溶
媒中または溶媒として過剰のアミン（NHR4R5）
中で行なわれる。通常、高温（25〜100℃）を必
要とする。チヤート、工程において、３級ケ
トンアミンは式2の化合物に還元される。反応
条件はチヤート、工程と同様である。 チヤート チヤートにおいて、工程には、公知のカル
ボン酸から、酸の活性誘導体〔例えば、ハロゲン
化アシル、無水物、混酸無水物、イミダゾリド
（該酸と１，1′−カルボニルジイミダゾールから
調製）または活性エステル（例えば、該酸とジシ
クロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（DCC／HOBT）から調製）〕
を適当なアミンで処理することにより、アミドが
製造できることを示す。 工程において、このタイプのアミドは水素化
アルミニウムリチウム、ジボランまたはそのジメ
チルスルフイド複合体で都合よく式1の対応す
るアミンに還元できる。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエール、ジオキサン、ベンゼンまたはトル
エンは有用な溶媒である。通常、高温、好ましく
は反応混合物の還流温度が採用される。 チヤート チヤートの方法はR2が水素、ｎが１、２、３
または４の式／の化合物の製造に用いる。 工程は前記チヤート、工程と同様なアミ
ドの形成である。４−ニトロ桂皮酸などのような
不飽和を含有する出発物質もチヤートの方法に
使用でき、その二重結合はチヤートの工程で
還元される。 工程はチヤートの工程と同様なニトロ基
還元である。 工程はチヤートの工程と同様な１級アミ
ンのスルホニル化である。 工程はチヤートの工程と同様なアミドカ
ルボニルの還元である。 チヤートの工程およびを逆にしても同じ
目的生成物が得られる。 チヤート チヤートの方法は、ｎが２〜４、窒素原子に
接するR9が水素である式2の化合物の製造に用
いられる。 工程はチヤートの工程と同様なアミド形
成である。 工程は、例えば、パラジウム触媒を用いる接
触水素添加によるニトロ基および非アミドカルボ
ニル両方の還元である。 工程はチヤート、工程と同様な１級アミ
ンのスルホニル化である。 工程はチヤート、工程と同様なアミドカ
ルボニルの還元である。 チヤート チヤートはチヤートおよびに記載した
種々の工程を用いてｎがｑ、すなわち、３または
４の式、1または2の化合物を得る変法を示
す。このチヤートの適当な工程条件はつぎのとお
りである。 チヤートの工程についてはチヤート、工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤート、工
程参照。 チヤートの工程において、工程に従つて
得られたケトアミドをジボランまたはそのジメチ
ルスルフイド複合体で還元してｎがｑの式1の
化合物を得る。テトラヒドロフラン、ジメチルエ
ーテル、ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンが
有用な溶媒である。高温、好ましくは、反応混合
物の還流温度が採用できる。 チヤートの工程において、工程で得られ
たケトアミドの水素化アルミニウムリチウムによ
る還元でｎがｑの式2の化合物が得られること
を示す。この還元は０〜−５℃にて注意しながら
行なう。ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような溶媒がこの反応に適している。この
還元は還流THF中で行なわれ、両方のカルボニ
ルの完全な還元により、式2の化合物に加えて
式1の化合物を得ることもできる。 チヤート チヤートはｎが３または４、窒素原子に隣接
するR9が水素である式2の化合物の製法を示
す。チヤートはチヤート、工程の方法によ
つて得られるような公知のカルボン酸から出発す
る。ついで、該カルボン酸をチヤート、工程
と同様に、非常に温和な条件下、ジボランで還元
する。すなわち、この選択的還元には、０〜25℃
で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のような溶媒中、１当量のジボランを用いるべき
である。 チヤート、工程において、アルコールから
のメタンスルホネート（メシレート）の製造は、
通常、０℃にて、塩化メチレン中、塩化メタンス
ルホニルおよびトリエチルアミンを用いて行なわ
れる。メシレートは２級アミンとよく反応し、対
応するアルキル化生成物を与える。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤート チヤートはｎがｑ、ｑが３または４の式1
の化合物の製法を示している。チヤートはチヤ
ート、工程の方法によつて得られるような公
知のカルボン酸から出発する。ついで、チヤート
の工程において、このタイプのアリールケト
ンは亜鉛および塩酸によるクレメンセン還元によ
り都合よく還元される。最近の紹介について、イ
ー・ベデイス・オーガニツク・リアクシヨンズ
（E.Vedejs、Organic Reactions）22巻、401頁
（1975年）参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤート チヤートは、R9が炭素数１〜４のアルキル
で、−Ｎ（R4）R5基を有する炭素原子に結合して
いる式／の化合物の製法を示す。 工程では、THF、ジエチルエーテル、
HMPAなどのような適当な溶媒中、カルボン酸
とアルキルリチウム（少なくとも４当量）を反応
させてアルキルケトンを得る。 工程は式／の化合物を得るための、ケト
ンの水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元ア
ミノ化である。 チヤート チヤートはｎが０の式1の化合物の製法を
示す。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程XII参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXI チヤート、工程のアミノ化法を、ｎが１、
RSO2NH−および−Ｃ(O)CH2Brが隣接する炭素
原子上にある（互にオルト）式の化合物の製造
に用いる場合、より高い温度が望ましく、それ
故、競争反応が所望の工程の生成物の形成を減
少させるか、さまたげうる。この競争反応をさけ
るため、該化合物をチヤートXIの工程〜で製
造する。これは対応するメタおよびパラ異性体の
製造にも適用できる。 チヤートXIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIの工程およびについてはチヤー
トの工程参照。工程において、酢酸エステル
基の水添分解も生じる。 R2が水素、ｎが１の式の化合物の別合成法
をチヤートXIの工程、、、およびに示
す。 工程は、例えば、ピリジン中、無水酢酸との
反応によるアルコールの酢酸エステルへの変換で
ある。 工程はニトロ基の接触還元で、これは酢酸エ
ステル基の水添分解によつても行なえる。 工程ではピリジン中、テトラヒドロフランの
ような補助溶媒を加え、または加えずに、アニリ
ンNH2を塩化スルホニルと反応させる。 チヤートXII チヤートXIIはR2が水素の式／の化合物の
製造を示す。 工程では、四塩化炭素のような適当な溶媒
中、反応混合物の還流温度で、生成した水を除去
しながらアミノ安息香酸またはアミノフエニルア
ルカン酸のベンジルエステルを形成させ、該アミ
ノベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩
を得る。 工程において、該塩を飽和水性NaHCO3で
中和する。生じた遊離塩基を、例えば、ベンゼン
の添加、蒸発および凍結乾燥により処理して残つ
た水を除去し、アミンを、チヤート、工程と
同様な方法で適当な塩化スルホニルと反応させ
る。 工程は、例えば、エタノールのような適当な
溶媒中、Pd／Ｃ触媒を用いるようなベンジルエ
ステルの接触水素添加で、対応する酸が得られ
る。 チヤートXIIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIIの方法はまたは、対応するR1−置
換アミノ安息香酸を出発物質として用い、ｎが０
の式1の化合物を得るのにも適用できる。 チヤート 最後に、チヤートにおいて、式の化合物
が式の新規化合物製造用の中間体として有用な
ことを示す。 この反応は過剰のアルキル化剤中あるいはエー
テル、テトラヒドロフランまたは、特に、アセト
ニトリルのような溶媒中で行なうことができる。
高温、好ましくは、反応混合物の還流温度を採用
できる。本発明の書式の第４級アンモニウム塩
はガス状物または結晶により固体で単離される。
対イオン（X-）はイオン交換化学の分野で公知
の方法により交換できる。 実施例 以下、製造例および実施例の挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらに限定されるもの
ではない。 以下の実施例等で用いる記号はつぎのものを意
味する。 CDI：１，１−カルボニルジイミダゾール セライト：過助剤 CH2Cl2：塩化メチレン CH3CN：アセトニトリル ｄ：分解 DMF：ジメチルホルムアミド EDC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩 EtOAc：酢酸エチル EtOH：エタノール Et2O：ジエチルエーテル HBOT：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HCl：塩酸 HOAc：酢酸 IR：赤外スペクトル M+：親イオン MeOH：メタノール MgSO4：硫酸マグネシウム MS：マススペクトル Na2SO4：硫酸ジナトリウム NH4OH：水酸化アンモニウム NMR：核磁気共鳴 Petエーテル：石油エーテル SSB：スケリソルブＢ（実質的にｎ−ヘキサン）、
メルク・インデツクス参照 TFA：トリフルオロ酢酸 TLC：薄層クロマトグラフイー tR：保持時間 UV：紫外線 調製例 １ メタンスルホンアニリド（チヤート、工程
） 窒素雰囲気下、アニリン（139.7ｇ、1.5モル）
の機械的に撹拌したピリジン（２）中溶液、氷
浴中で冷却する。この溶液に、温度を15〜20℃に
維持しながら、塩化メタンスルホニル（171.8ｇ、
1.5モル）を滴下する。反応混合物は赤橙色に赤
色する。添加完了後、水浴をはずし、室温にて反
応を続行させる。シルカゲル（2.5％MeOH：
CH2Cl2）上のTLCによれば、反応は2.5時間後に
完了する。反応混合液を真空下に濃縮し、残渣を
700mlの水と混合すると、暗赤色の物質が結晶化
する。この物質を別し、水で数回洗浄する。
別した物質をCH2Cl2に溶解し、塩水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮する。残渣を
熱酢酸エチルに溶解し、ダルコ（Darco、脱色
炭）で処理し、結晶化し、メタンスルホンアニリ
ドを収量57.37ｇ、19.27ｇ、26.55ｇ、5.07ｇで４
回得る（融点93〜94℃）。 元素分析（C7H9NSO2）、理論値：Ｃ、49.10；
Ｈ、5.30；Ｎ、8.18；Ｓ、18.73。実測値：Ｃ、
48.74；Ｈ、5.52；Ｎ、8.08；S.18.48。 実質的に前記の操作に従い、適当な出発化合物
を用いて、以下の化合物を得ることができる： 4′−アセチルメタンスルホンアニリド 2′−アセチルメタンスルホンアニリド 3′−アセチルメタンスルホンアニリドなど。 調製例 ２ ４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキ
ソベンゼン酪酸（チヤート、工程） 窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（88.0ｇ、
0.66モル）および二硫化炭素（150ml）の機械的
に撹拌した懸濁液を、氷浴中で冷却する。調製例
１で調製したメタンスルホンアニリド（30.0ｇ、
0.175モル）および無水コハク酸（17.5ｇ、0.175
モル）を混合し、冷却した反応混合液に速かに添
加する。氷浴をはずし、混合液を室温にて６時間
撹拌する。ついで、反応混合液を55℃に加熱し、
18時間加熱を続ける。反応混合液は二層に分離
し、下層は固化する。上層をデカンテーシヨン
し、残つた固層を氷で分解する。生成した懸濁液
を過し、固体を塩化メチレンで数回洗浄し、飽
和重炭素ナトリウム（500ml）および水（500ml）
の混合液中に溶解する。この溶液を塩酸で酸性化
（PH２）し、生成した沈殿物を別し、NaHCO3
に再溶解し、HClで再沈殿させる。固体の４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキソベン
ゼン酪酸を別、乾燥し、融点198〜200℃の標記
化合物を得る。 元素分析（C11H13NSO5）、理論値：Ｃ、
48.70；Ｈ、4.83；Ｎ、5.16；Ｓ、11.82。実測
値：Ｃ、48.81；Ｈ、4.87；Ｎ、5.00；Ｓ、11.56。 調製例 ３ Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタン
アミド（チヤート、工程） 窒素雰囲気下、DMF（100ml）中の調製例２で
調製した４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ
−オキソベンゼン酪酸（12.0ｇ、0.044モル）の
撹拌溶液を、氷浴中で５℃で冷却し、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（5.94ｇ、0.044モル）
およびＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（9.08ｇ、0.044モル）で処理する。１時間後、
エチルヘプチルアミン（6.3ｇ、0.044モル）を添
加し、更に30分経過後、氷浴をはずし、混合液を
室温にて18時間保持する。反応混合液をセライト
フイルター上で過し、液を真空下で濃縮す
る。生成した物質をCH2Cl2に溶解し、希HCl、
NaHCO3、および食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮する。残渣をシリカゲル
（1.25Kg）上５％MeOH：１％NH4OH：CH2Cl2
でクロマトグラフイに付す。このようにして得た
Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンア
ミドをEtOAc：SSBから結晶化し、10.77ｇ（融
点100〜102℃）および2.32ｇ（融点99〜101℃）
を得る。分析用試料の融点は102〜103℃である。 元素分析（C20H32N2SO4）、理論値：Ｃ、
60.57；Ｈ、8.14；Ｎ、7.07；Ｓ、8.08。実測値：
Ｃ、60.20；Ｈ、8.13；Ｎ、6.98；Ｓ、7.87。 調製例 ４ 4′−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンア
ニリド（チヤート、工程） 調製例１で調製したメタンスルホンアニリド
（17.20ｇ、1.0モル）、臭化ブロモアセチル
（363.35ｇ、1.8モル）および二硫化炭素（１）
窒素雰囲気下、激しく機械的に撹拌する。この混
合液に1.5時間を要して、無水塩化アルミニウム
（400ｇ、3.0モル）を少しずつ添加すると、反応
混合液は、暗赤色となり、二層に分離する。添加
後、反応液を室温にて45分間撹拌して、次いで加
熱還流させる。１時間還流した後、油浴をはず
し、反応液を室温にて１晩撹拌する。二層に分離
させ、上層をデカンテーシヨンする。残余の粘稠
な暗褐色の層を砕氷および濃HCl400mlの混合物
に徐々に注ぐ。暗褐色の物質が激しい発煙ととも
に分解し、黄色沈殿が形成する。生成した沈殿を
別し、ついで、水、少量のエタノール、およ
び、エーテルで洗浄する。溶解性を増すために少
量のメタノールを含有する多量の塩化メチレンか
ら、残余の固体を結晶化し、標記化合物を３回に
分けて得る（融点186〜188℃（アール・エツチ・
ウロスら、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミ
ストリ−（R.H.Uloth et al.、J.Med.Chem.）、
９、88（1966）の文献によると、融点は190〜191
℃（分解））。 調製例 ５ Ｎ−〔４−（２−ブロムエチル）フエニル〕メタ
ンスルホンアミド（チヤート、工程） ドイルおよび共同研究者の方法に従い、調製例
４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）メタン
スルホンアニリド（32.7ｇ、0.287モル）および
トリエチルシラン（10.5ｇ、0.0902モル）の撹拌
混合物を、窒素雰囲気下2.5日間還流し、真空下
で濃縮する。残渣をトルエンと混合し、濃縮し、
1N水酸化ナトリウムに溶解し、Et2Oで洗浄す
る。水層をHClでPH２に酸性化し、Et2Oで十分
に抽出する。有機層を合して乾燥（MgSO4）し、
真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル（300ｇ）
上1.5％MeOH：CH2Cl2でクロマトグラフイに付
し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フエニル〕−
メタンスルホンアミドをEtOAc：SSBから結晶
下する（融点92〜94℃）。 分析用試料の融点は、98〜100℃である。 元素分析（C9H12BrNO2SO）理論値：Ｃ，
38.86；Ｈ、4.32；Br、28.73；Ｎ，5.04；Ｓ、
11.52。実測値：Ｃ、37.89、37.94；Ｈ、4.28、
4.28；Br、29.13；Ｎ、4.94、5.20；Ｓ、11.34。 調製例 ６ Ｎ−〔４−〔（エチルヘプチルアミン）アセチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド、一塩酸塩
（チヤート、工程） 調製例４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）
メタンスルホンアニリドを、窒素雰囲気下メタノ
ール250ml中のエチルヘプチルアミン（12.3ｇ、
0.0858モル）の機械的に撹拌した氷冷溶液中に、
少しずつ添加する。ついで、室温にて18時間反応
を続けさせ、混合液を真空下で濃縮する。残渣を
希水酸塩ナトリウムと混合し、エーテルで抽出す
る。生成した水層を希塩酸（PH４〜５）で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出層を合し
て、塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空下
で濃縮する。エタノール中の残渣をエタノール性
HClで酸性化し、生成物をEtOH：EtOAcから結
晶化し、Ｎ−〔４−（エチルヘプチルアミノ）アセ
チル〕フエニル〕メタンスルホンアミド一塩酸塩
（融点168〜169℃）を得る。分析用試料の融点は
169〜170℃である。 元素分析（C18H31N2SO3Cl）、理論値：Ｃ、
55.29；Ｈ、7.99；Ｎ、7.17；Cl、9.07；Ｓ、8.20。
実測値：Ｇ、55.19；Ｈ、7.93；Ｎ、7.13；Cl、
9.22；Ｓ、8.10。 前記調製例６において、適当に置換された反応
体を使用し、同様の方法で、以下の対応する化合
物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔ヘキサヒドロ−１（2H）−アゾシニ
ル）アセチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
一塩酸塩、融点243.5〜246℃(d) Ｎ−〔４−〔ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）アセチル〕フエニルメタンスルホンアミ
ド一塩酸塩、融点259〜261℃(d) 調製例 ７ Ｎ−〔４−〔２−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−オキソエチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド（チヤート、工程） 調製例４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）
メタンスルホンアニリド（２ｇ、6.85ミリモル）
を、室素雰囲気下、氷浴で冷却したアセトニトリ
ル（25ml）中ヘキサメチレンイミン（1.62ml、
14.4ミリモル）に８分間を要して少しずつ添加す
る。混合液を冷却して５分間、室温にて５時間撹
拌し、ついで、真空下で濃縮する。残渣を
EtOAcで処理し、懸濁した固体をフイルターで
集め、EtOAcで洗浄する。液を合して、真空
下で濃縮する。残渣の溶液を５mlの2.8NHCl：
Et2Oで処理し、沈殿した固体をフイルターで集
める。標記化合物をメタノールから再結晶する
（融点162〜163℃）。 調製例 ８ ４−（（メチルスルホニル）アミノ）プロピオフ
エノン（チヤート、工程） (a) 乾燥ピリジン（100ml）中ｐ−アミノプロピ
オフエノン（10ｇ、67ミルモル）の溶液に、０
〜10℃にて15分にわたつて、塩化メタンスルホ
ニル（8.5ｇ、74ミリモル）を添加する。反応
液を０〜10℃にて１時間、室温にて１夜撹拌
し、氷水で希釈する。固形物を回収し、水で洗
浄、塩化メチレン−メタノール−石油エーテル
から再結晶する（融点162〜163℃）。 元素分析（C10H13NO3S）、実測値：Ｃ、
52.52；Ｈ、5.74；Ｎ、6.19。 (b) 同様な方法を用い、4′−アミノアセトフエノ
ンからＮ−（４−アセチルフエニル）メタンス
ルホンアミドを、また、3′−アミノアセトフエ
ノンからＮ−（３−アセチルフエニル）メタン
スルホンアミドを調製できる。 調製例 ９ 3′−メチル−4′−ニトロアセトフエノン（チヤ
ート、工程ａ） オーガニツク・シンセシス・コレクテイブ
（Organic Synthesis Collective）第４巻、第708
頁のｏ−ニトロベンゾイルクロライドからのｏ−
ニトロアセトフエノンの調製法を適応して、3′−
メチル−4′−ニトロアセトフエノンを調製する。 酸クロライド：3′−メチル−４−ニトロ安息香
酸（36.23ｇ、0.2ミリモル）および塩化チオニル
（300ml）を還流温度にて１時間加熱する。過剰の
塩化チオニルを留去する。残渣を塩化メチレンで
希釈し、濃縮する。マグネシウム屑（5.4ｇ、
0.22ｇ原子）に、無水エタノール（５ml、0.085
モル）および四塩化炭素（0.5ml）を添加する。
反応が開始し、数分間続いた後、乾燥エタノール
を注意深く添加する。無水エタノール（20ml、
0.34モル）および乾燥エーテル（25ml）中マロン
酸ジエチル（35.2ｇ、0.22モル）の溶液を急速に
沸騰する速度で攪拌しながら添加する。要すれば
熱を加え、還流温度にて３〜４時間攪拌する。 乾燥エーテル（50ml）中の粗製酸クロライド
（前記）を還流温度にて15分間を要して添加し、
粘稠になつて攪拌できなくなるまで還流温度にて
攪拌し、室温にて一夜放置する。 反応液を冷却し、水（200ml）中の冷濃硫酸
（25ｇ）と共に振とうする。エーテル層を分離し、
水層のエーテル抽出液と合する。エーテルを留去
し、氷酢酸（60ml）、濃硫酸（7.6ml）および水
（40ml）を添加し、混合液を還流温度にて４時間
攪拌する。混合液を冷却し、20％水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、エーテルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。エーテル石油エ
ーテルでトリチユレートし、3′−メチル−4′−ニ
トロアセトフエノンを得る。 同様な方法により、適当な酸から以下の化合物
を調製できる。 (1) 3′−メトキシ−4′−ニトロアセトフエノン (2) 2′−クロル−4′−ニトロアセトフエノン 調製例 10 3′−メチル−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（チヤート、工程およ
び） 工程：無水エタノール（75ml）中3′−メチル−
4′−ニトロアセトフエノン（5.0ｇ、27.9ミリモ
ル）および塩化第一スズ二水和物31.5ｇ（140
ミリモル）の混合液を70℃（油浴温度）にて30
分間加熱、攪拌する。反応液を冷却し、過剰の
重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成した懸濁
液を塩化メチレンで数回抽出する。有機層を
水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥する。
ついで、有機層を蒸発させ、残渣をエーテル−
石油エーテルから結晶化し、対応するアニリン
を得る。 工程：乾燥ピリジン（15ml）中工程の4′−ア
ミノ−3′−メチルアセトフエノン（3.0ｇ、20
ミリモル）を塩化メタンスルホニル（3.0ｇ、
26.2ミリモル）と、テトラヒドロフラン（５
ml）中で、５℃にて反応させる。反応液を５℃
にて２時間、ついで、室温にて一夜攪拌する。
反応液を氷水で希釈する。固形物を回収し、水
で洗浄、風乾し、塩化メチレン−石油エーテル
から結晶化し、標記化合物を得る（融点152〜
153℃）。 元素分析（C10H13NO3S）実測値：Ｃ、
52.60；Ｈ、5.80；Ｎ、6.17；Ｓ、14.02。 調製例 11 3′−クロロ−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（ハロゲン化） アルコール（50ml）および水（50ml）中Ｎ−
（４−アセチルフエニル）メタンスルホンアミド
（2.13ｇ、10ミリモル）に、次亜塩素酸カルシウ
ム（1.43ｇ、10ミリモル）を30℃にて添加する。
溶液を24時間攪拌し、更に、次亜塩素酸カルシウ
ム1.43ｇを添加する。混合液を室温にて三日間攪
拌する。混合液を酢酸でPH６の酸性にし、濃縮
し、水−塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥
し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイに付し、25％および50％酢酸エ
チル−石油エーテルで順次溶出する。固形生成物
をエーテル−石油エーテルから再結晶する（融点
129〜131℃、MW247.71）。 元素分析（C9H10ClNO3S）、実測値：Ｃ、
43.43：Ｈ、3.75；Ｎ、5.55；Cl、14.47。 調製例 12 3′−ブロモ−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（ハロゲン化） 四塩化炭素（100ml）中Ｎ−（４−アセチルフエ
ニル）メタンスルホンアミド（．2.13ｇ、10ミリ
モル）、Ｎ−ブロムサクシンイミド（1.78ｇ、10
ミリモル）および過酸化ジベンゾイル（0.28ｇ）
の混合液を80℃（油浴）にて16時間加熱する。生
成物を濃縮し、塩化メチレンで抽出する。抽出液
をシリカゲル上に析出させ、１％メタノール−塩
化メチレンでクロマトグラフイに付し、生成物を
得、塩化エチレン−石油エーテルから再結晶化す
る。（融点124〜126℃、MW292.17）。 元素分析（C9H10BrNO3S）、実測値：Ｃ、
36.58；Ｈ、3.47；Ｎ、4.85；Br、28.58。 調製例 13 2′−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンア
ニリド（チヤート、工程） 実施例10、工程に記載の臭素化の方法に従つ
て、2′−アセチルメタンスルホンアニリド（調製
例１）から、2′−（ブロモアセチル）メタンスル
ホンアニリドを誘導できる。同様にして、3′−
（２−ブロモアセチル）メタンルホンアニリドを
調製できる。 調製例 14 Ｎ−〔２−（１−オキソエチル）フエニル〕−Ｎ
−（メチル）メタンスルホンアミド（チヤート
、工程XI） テトラヒドロフラン（10ml）中2′−アセチルメ
タンスルホンアニリド（1.0ｇ、4.7ミリモル）を
50％鉱油懸濁水素化ナトリウム（0.23ｇ、4.8ミ
リモル）と、５℃にて15分間反応させる。ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中ヨウ化メチル（1.5ｇ、
10.56ミリモル）を０〜10℃にて15分間にわたつ
て添加し、冷却して15分間攪拌する。ジメチルホ
ルムアミド（10ml）を添加し、反応液を室温にて
２日間攪拌する。反応液を酢酸エチル中に取り、
有機層を水、炭酸ナトリウム溶液、水、および、
飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄する。乾燥し
た有機層を蒸発させ、生成物をエーテル−石油エ
ーテルから結晶化する（融点98〜99℃）。 元素分析（C10H13NO3S）実測値：C53.07^；
Ｈ、5.68；Ｎ、6.14。 調製例 15 ビス（エチルヘプチルアミノ）メタン（チヤー
ト、工程） エチルヘプチルアミン（11.44ｇ、0.08モル）
を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却し、水性ホルムア
ミド（325ｇ）を２分間で滴下して処理する。つ
いで混合液を飽和するのに十分な固形の炭酸カリ
ウム（約4.1ｇ）を添加する。氷浴をはずし、混
合液を室温にて26時間攪拌する。エチルエーテル
（25ml）を添加し、混合液を10分間攪拌すると、
層が分離する。水性層をエチルエーテル（25ml）
で２回以上抽出する。合したエーテル抽出を乾燥
（MgSO4）し、懸濁する。残渣を蒸留し、標記化
合物を得る（沸点126〜130℃（1.1mmHg））。 元素分析（C19H42N2）実測値：Ｃ、76.88；
Ｈ、4.37；Ｎ、9.38。 適当な出発物質を代りに用い、同様にして以下
の化合物を調製できる。 (1) １，１−ジヘキサメチレンイミノメタン (2) ビス（ジブチルアミノ）メタン 調製例 16 Ｎ−〔４−〔３−（エチルヘプチルアミノ）−１−
オキソプロピル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド（チヤート、工程） テトラヒドロフラン（THF、８ml）中調製例
15のビス（エチルヘプチルアミノ）メタン（0.95
ｇ、3.2ミリモル）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷
却し、塩化アセチル（0.23ml、0.25ｇ、3.2ミリモ
ル）を２分間で滴下して処理し、混合液を冷時15
分間、室温にて45分間攪拌する。混合液を氷浴中
で冷却し、THF（10ml）中調製例１に記載のＮ−
（４−アセチルフエニル）メタンスルホンアミド
（四塩化炭素、ついで、ベンゼンから共沸させて
乾燥）の溶液を５分間で滴下する。冷却して１時
間、ついで、室温にて72時間攪拌する。溶媒を真
空下で除去し（浴温温＜30℃）、残渣を冷希塩酸
およびエーテルの間で分配する。層を分離させ、
水性層を更にエーテル（50mlずつ４回）で抽出す
る。合したエーテル抽出液を冷希塩酸で洗浄す
る。水性層を合して、飽和NaHCO3でPH8.5にす
る。これを酢酸エチル（75mlずつ３回）で抽出す
る。合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）し、エーテル性HClで酸性化し、
濃縮して標記化合物を含有する混合物を得、これ
は更に精製せずに使用できる。 適当な出発物質を代りに用い、同様にして、以
下の化合物を調製できる。 (1) Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）
−１−オキソプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド (2) Ｎ−〔４−〔３−（ジブチルアミノ）−１−オキ
ソプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 調製例 17 Ｎ−〔４−〔４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド（チヤート、工程） ジメチルホルムアミド（DMF）（８ml）中、
4′−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキソ
ベンゼン酪酸（調製例３）（1.0ｇ、3.7ミリモル）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.675ｇ、5.0ミリモル）の混合物を、窒素雰囲
気下、DMF（１ml）中ヘキサメチレンイミン
（0.4ｇ、4.0ミリモル）で処理する。混合液を氷
浴中で冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC）
を５分間を要して少しづつ添加する。混合液を冷
時１時間、室温にて一夜攪拌する。溶媒を真空下
で除去する（浴温35℃）。残渣を氷および酢酸エ
チル（50ml）で処理し、有機層を0.5N KHSO4
（10mlずつ２回）、冷４％NaHCO3（10mlずつ２
回）、冷水および最後に食塩水で連続的に洗浄す
る。有機溶液を乾燥し（Na2SO4）、真空下で濃
縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
し、固形物を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶化し、標記化合物（融点146.5〜148℃）を得
る。 元素分析（C17H24N2O4S）実測値：Ｃ、
57.81；Ｈ、6.89；Ｎ、7.88。 調製例 18 Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−ニトロフエニ
ルアセトアミド（チヤート、工程） ジメチルホルムアミド（35ml）中ｐ−ニトロフ
エニル酢酸7.14ｇ、0.0394モル）、エチルヘプチ
ルアミン（5.64ｇ、0.0394モル）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（5.0ｇ、0.044モル）
の混合液を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。
ついで、混合液を、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（EDC）（7.68ｇ、0.04モル）を15分間にわたつて
少しづつ滴下して処理する。混合液を冷時１時
間、室温にて一夜攪拌する。混合液を酢酸エチル
（400ml）で希釈し、飽和NaHCO3で２回洗浄す
る（各洗液は、酢酸エチルで逆抽出する）。合し
た有機抽出液を、水（50ml）、1N KHSO4溶液
（50mlずつ３回）、水（50ml）、最後に食塩水（50
ml）で連続して洗浄する。それを乾燥
（Na2SO4）し、真空下で濃縮し、標記化合物を
得る。この残渣をエーテル−ペンタンで処理し、
固形物を去し、液を真空下で濃縮する。残渣
をシリカゲル（1400ml）上25％EtOAc−SSBで
クロマトグラフイに付し、42mlづつのフラクシヨ
ンを回収する。約70〜104のフラクシヨンが、油
状の標記化合物を与える。 調製例 19 ４−アミノフエニル−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチ
ルアセトアミド（チヤート、工程） Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−ニトロフエニ
ルアセトアミド（7.5ｇ）を２回に分けて（すな
わち、10％Pd／Ｃ（0.4ｇ）を加えたメタノール
（150ml）中3.75ｇづつ）、初期水素圧50psiにてパ
ー装置で水素添加する。水素のとり込みが15分後
に停止し、更に15分後に、混合物をセライトを通
して過する。両方の液を合し、真空下で濃縮
する。残渣をエタノール（20ml）に溶解する。エ
ーテル（200ml）を添加し、混合液を約2.8Mエー
テル性HCl（120ml）で処理すると沈殿物が生成す
る。この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、標
記化合物（融点172〜174℃）を得る。 元素分析（C17H28N2O・HCl）、実測値：Ｃ、
64.9；Ｈ、9.30；Ｎ、8.96。 この塩酸塩（6.36ｇ）を、８％NaHCO3による
処理およびCH2Cl2への抽出により、遊離の塩基
に転換する。有機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、
濃縮し、油状物質5.91ｇを得る。これは更に精製
せずに調製例20で使用する。 調製例 20 Ｎ−［２−（４−アミノフエニル）エチル］−Ｎ
−エチル−Ｎ−ヘプチルアミン（チヤート、
工程） テトラヒドロフラン（THF、40ml）中水素化
アルミニウムリチウム（2.5ｇ、0.0658モル）の
懸濁液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。
THF（85ml）中調製例19のアミド（7.1ｇ、0.0257
モル）の溶液を20分間で添加する。混合液を、冷
時10分間、室温にて３時間攪拌する。氷浴中で冷
却し、冷水（2.5ml）、15％NaOH（2.5ml）、最後
に水（75ml）で注意しながら処理する。混合液を
冷時0.5時間攪拌する。白色沈殿物を別し、フ
イルターケーキをTHF（50mlずつ３回で洗浄し、
液を濃縮する。残渣を塩化メチレン（200ml）
に溶解し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮し、油状の
標記化合物を得る。 調製例 21 ヘキサヒドロ−１−〔４−（（メチルスルホニル
アミノ）フエニル）アセチル〕−1H−アゼピン
（チヤート、工程、、） 工程：塩化メチレン（50ml）中ｐ−ニトロフエ
ニル酢酸（ｐ−ニトロフエニル酢酸（18.1ｇ、
0.1モル）および塩化チオニル（100ml）から調
製をを塩化メチレン（150ml）中ヘキサメチレ
ンイミン（20ｇ）に０〜10℃にて１時間にわた
つて添加する。仕上処理して24ｇの油状物質を
得る。 工程：無水エタノール（150ml）中、10％Pd／
Ｃ（0.4ｇ）の存在下、初期水素圧50psiで、前
記油状物質12.25ｇを水素添加する。反応液を
過し（セライト）、10％Pd／Ｃ（1.0ｇ）を添
加し、更に55psiにて一夜水素添加する。この
水素添加反応を繰り返す。触媒を去する（セ
ライト）。反応液を濃縮し、残渣をエーテルに
溶解する。有機層を水、NaHCO3、水、飽和
NaClで洗浄し、濃縮し、油状物質9.51ｇを得、
これを工程で用いる。 工程：塩化メタンスルホニル（4.3ｇ、0.0375
モル）をピリジン（100ml）中工程のアニリ
ン（8.51ｇ、〜0.037モル）の溶液に、５℃に
て30分間で添加する。反応液を冷却し、つい
で、室温にて一夜攪拌する。仕上処理して標記
化合物を得る。１回目の回収分、融点144〜145
℃（分析用）；２回目の回収分、融点140〜142
℃。結晶化溶媒は塩化メチレン−石油エーテル
である。 元素分析（C15H22N2O3S）、実測値：Ｃ、
57.18；Ｈ、7.00；Ｎ、8.78；Ｓ、9.64。 調製例 22 Ｎ−〔〔（４−メチルスルホニル）アミノ〕フエ
ニルアセチル〕ピペリジン（チヤート、工程
、、） 工程： (a) THF（50ml）中ｐ−ニトロフエニル酢酸
3.6ｇ（0.02モルおよびＮ，N′−カルボニル
ジイミダゾール（0.022モル）の混合液を１
時間撹拌する。ヒペリジン（５ml）添加し、
混合液を室温にて一夜攪拌する。反応液を濃
縮し、酢酸エチル−希塩酸の間で分配する。
有機層を水、食塩水で抽出し、乾燥
（MgSO4）する。反応液を濃縮し、残渣をフ
ラツシユクロマトグラフイに付し、褐色ガム
状固体を塩化メチレン−石油エーテルから結
晶化する。１回目の回収分、2.75ｇ（55.4
％）、融点107〜108℃。２回目の回収分、
0.65ｇ（13％）、融点107〜108℃。 (b) 別法として、Ｐ−ニトロフエニル酢酸（10
ｇ）および塩化チオニル（50ml）を還流温度
にて1.5時間加熱する。反応液を濃縮し、ト
ルエンで希釈し、濃縮して塩化チオニルを除
去する。塩化メチレン（50ml）中該酸クロラ
イドを塩化メチレン（200ml）中ピペリジン
（22ml）に０〜10℃にて15分間で添加する。
反応液を、冷時15分間、ついで室温にて一夜
攪拌する。濃縮し、酢酸エチル−10％塩酸の
間で分配する。有機層を水、塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮し、フ
ラツシユクロマトグラフイに付し、塩化メチ
レン−石油エーテルから再結晶化する。１回
目の回収分、6.65ｇ、融点107〜109℃；２お
よび３回目の回収分、34.43ｇ。 工程：前記ニトロ化合物（8.65ｇ、0.035モル）
の水素添加反応を無水アルコール（150ml）中
で、10％Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在下、50psiにて
行なう。初期水素圧を吸収が完了するまで持続
する。反応液を過（セライト）し、濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、濃縮して粗製アミンを
得る。 工程：塩化メタンスルホニル（4.5ｇ、0.39モ
ル）をピリジン（100ml）中上記アミン（8.2
ｇ、0.0376モル）に０〜８℃にて15分間で添加
する。反応液を、冷時、ついで室温にて一夜攪
拌する。反応液を氷水および塩酸で希釈してPH
２とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（MgSO4）
する。反応液を濃縮し、塩化メチレン−石油エ
ーテルから結晶化する（融点157〜158℃）。 元素分析（C14H20N2O3S）、実測値：Ｃ、
56.42；Ｈ、6.75；Ｎ、9.38；Ｓ、10.96。 調製例 23 ヘキサヒドロ−１−〔３−〔（（４−メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕プロピオニル〕−1H
−アゼピン（チヤート、工程、、） 工程：ジメチルホルムアミド（75ml）中４−ニ
トロ桂皮酸（3.87ｇ、20ミリモル）およびＮ，
N′−カルボニルイミダゾール（3.6ｇ、22.2ミ
リモル）の混合液を室温にて１時間攪拌する。
ヘキサメチレンイミン（２ｇ、20.2ミリモル）
を懸濁液に添加し、混合液を室温にて一夜攪拌
する。酢酸エチルを添加し、10％塩酸、水、飽
和塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およ
び、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を
濃縮し、固形物を得、これをアルコール−水か
ら再結晶化する。 工程：無水アルコール（150ml）中工程１のニ
トロ化合物（5.0ｇ、18.2ミリモル）を10％
Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在下、初期水素圧50psiで
パー水素添加装置で水素添加する。反応液を
過（セライト）し、濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン中に取り入れ、過し、濃縮する。生成した
油状物質を真空ポンプを用いて乾燥する。 工程：ピリジン（35ml）中工程の該アニリン
（2.65ｇ、10.8ミリモル）を塩化メタンスルホ
ニル（1.5ｇ）と０〜５℃にて１〜1.5時間、つ
いで室温にて一夜反応させる。反応液を氷−水
−濃塩酸で希釈しPH１〜２とし、塩化メチレン
で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ
に付し２％CH3OH−CH2Cl2で溶出し、標記化
合物を得る。 元素分析（C16H24N2O3S）実測値：324。 調製例 24 ４−〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエ
ニル〕酪酸ベンジルエステル（チヤートXII、工
程および） 工程：四塩化炭素（115ml）中４−（ｐ−アミノ
フエニル）酪酸（8.14ｇ、0.455モル）、ベンジ
ルアルコール（34.1ml）およびｐ−トルエンス
ルホン酸水和物（8.65ｇ、0.455モル）の混合
液をドライエライト（Drierite）の塔（部分粉
末化指示ドライエライト約30ml）を通して溶媒
を回収しながら、還流温度にて一夜加熱する。
部分的に冷却した混合液をエチルエーテルで
600mlに希釈すると、析出物が得られ、これを
回収すると、４−（４−アミノフエニル）酪酸
ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
（融点114〜115℃）が得られる。これは更に精
製せずに、つぎの反応に用いる。 工程：工程のアミノ化合物の塩（4.42ｇ、
0.01モル）を飽和NaHCO3で処理し、遊離の酸
を酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃
縮する。残渣をベンゼンで処理し、真空下で濃
縮する。この残渣を一夜凍結乾燥し、2.51ｇの
物質を得る。 遊離の酸を窒素雰囲気下、ピリジン（8.5ml）
中に溶解し、混合液を氷浴中で冷却する。それ
を塩化メタンスルホニル（0.78ml、0.01モル）
で10分間処理し、冷時２時間、室温にて一夜攪
拌する。更に塩化スルホニル（0.16ml）を冷却
反応混合液に添加し、攪拌を室温にて1.5時間
続行する。混合液を氷水（52ml）および酢酸エ
チル（50ml）で処理し、15分間攪拌する。次い
で、混合液を1N塩酸（25ml）で処理し、酢酸
エチル（100ml）で抽出する。有機層を2.5M塩
酸（25mlずつで２回）で洗浄する。合した水性
溶液を酢酸エチル（50mlで１回）で抽出する。
合した有機溶液を水（25ml）および食塩水（10
ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、
真空下で濃縮して、赤色油状物質3.55ｇを得
る。この物質をシリカゲル（700ml）上、25％
酢酸エチル−ヘキサンから40％酢酸エチル−ヘ
キサンでクロマトグラフイに付し、45mlずつの
フラクシヨンを回収する。約52〜76でのフラク
シヨンから固形物を得、これを酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、標記化合物（融点58〜59
℃）で得る。 元素分析（C18H21NO4S）、実測値：Ｃ、
62.08；Ｈ、6.11；Ｎ、3.97；Ｓ、9.17。 調製例 25 Ｎ−〔４−〔４−エチルヘプチルアミノ）−４−
オキソブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド（チヤートXII、工程、、） 工程：調製例24の４−〔４−〔（メタンスルホニ
ル）アミノ〕フエニル）酪酸ベンジルエステル
（7.87ｇ、0.0227モル）を２つに分けて、パー
水素添加装置で水素添加する。典型的には、エ
タノール（150ml）中ベンジルエステル（4.87
ｇ）および５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）を初期水素圧
50psiで水素添加する。混合液を30分後に取り
除き、セライトのパツドを通して過する。
液を濃縮し、４−〔４−（メタンスルホニル）ア
ミノ〕フエニル〕酪酸を得る。この物質は更に
精製せずに、次の反応に用いる。 工程：塩化メチレン中前記工程の酪酸（5.84
ｇ、0.0227モル）を反応フラスコに入れ、濃縮
し、四塩化炭素を添加し、真空下で除去する。
この残渣を窒素雰囲気下、塩化メチレン（50
ml）およびジメチルホルムアミド（５ml）の混
合液に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（3.28ｇ、0.0243モル）およびエチルヘプ
チルアミン（3.28ｇ、0.0228モル）で処理し、
ついで、氷浴中で冷却する。冷却混合液を１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（4.4ｇ、0.0229モル）で10分
間を要して少しずつ処理する。混合液を、冷時
15分間、室温にて一夜攪拌する。 混合液を真空下で濃縮し、残渣を冷４％
NaHCO3（100ml）で抽出する。この混合液を
酢酸エチル（200mlで１回、50mlで１回）抽出
する。有機層を合して、冷４％NaHCO3（50
ml）で洗浄する。次いで、この水性液を酢酸エ
チル（50ml）で逆抽出する。酢酸エチル抽出液
を合して、1M硫酸水素カリウム（50mlで２
回）、水（50mlで１回）および塩水（50mlで１
回）で連続的に洗浄する。それを乾燥
（Na2SO4）し、真空下で濃縮して、10.13ｇの
物質を得る。これをシリカゲル（2200ml）上25
％酢酸エチル−SSB（2000ml）、35％酢酸エチル
−SSB（2000ml）、最後に50％酢酸エチル−SSB
でクロマトグラフイに付し、45mlずつのフラク
シヨンを回収する。約171〜208のフラクシヨン
が調製例25の標記化合物の与える。分析用試料
は酢酸エチル−ペンタンから再結晶化する（融
点54〜55℃）。 元素分析（C20H34N2O3S）実測値：Ｃ、
63.11；Ｈ、8.76；Ｎ、7.11；Ｓ、8.40。 調製例 26 ３−〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエ
ニル〕プロピオン酸ベンジルエステル（チヤー
トXII、工程） 工程：３−（4′−アミノフエニル）プロピオン
酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
（40.5ｇ）をシールズ、マクグレガーおよびカ
ーペンター、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Shields、McGregor and
Carpenter、J.Org.Chem.）、26、149（1961）に
従つて調製する。遊離の塩基を過剰の８％水性
重炭酸ナトリウムから酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を合し、乾燥（Na2SO4）
し、濃縮する。残渣を四塩化炭素およびベンゼ
ンと共沸させて乾燥し、24.7ｇ（0.097モル）
を得る。混合液を水浴で冷却し、塩化メタンス
ルホニル（８ml、11.8ｇ、0.1モル）で10分間
にわたつて徐々に処理する。2.5時間後に、ト
ルエンを添加し、混合液を真空下で濃縮する。
残渣を水（300ml）中に注入し、十分な濃塩酸
を冷却しながら添加し、PH3.0とする。混合液
を酢酸エチル（500mlで１回）で抽出する。有
機層を冷希塩酸で洗浄し、水層を合して、酢酸
エチル（200mlで２回）で抽出する。有機抽出
液を合し、水（50mlで１回）、飽和塩化ナトリ
ウム（50mlで１回）で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮して、油状物質36.7ｇを得
る。油状物質をシリカゲル（2800ml）上、５％
酢酸エチル／塩化メチレン（2000ml）、10％酢
酸エチル／塩化メチレン（2000ml）、最後に20
％酢酸エチル／塩化メチレンでクロマトグラフ
イに付し、45mlずつのフラクシヨンを回収す
る。約95〜158のフラクシヨンから標記化合物
を得る。 調製例 27 Ｎ−〔４−〔３−（ジブチルアミノ）−３−オキソ
プロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（チヤートXII、工程および） 工程：エタノール（150ml）中調製例26の３−
〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエニル〕
プロピオン酸ベンジルエステル（5.0ｇ、0.015
モル）および５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）をパー水素
添加装置で20分間添加する。混合液をセライト
のパツドを通して過する。液を濃縮し、固
形物を得る。これをエタノールから再結晶化
し、３−〔４−〔メタンスルホニル）アミノ〕フ
エニル〕プロピオン酸を得る。（融点152.5〜
154℃）。 工程：前記工程の固形物（2.43ｇ、10ミリモ
ル）（四塩化炭素、ついでベンゼンで共沸して
乾燥）を窒素雰囲気下、乾燥THF（50ml）に溶
解し、１，１−カルボニルジイミダゾール
（CDI）（1.78ｇ、11ミリモル）を約１分間で滴
下し、生成した溶液を室温にて１時間攪拌す
る。THF（10ml）中ジ−ｎ−ブチルアミン
（1.7ml、1.3ｇ、10ミリモル）を５分間で滴下
する。混合液を室温にて一夜攪拌し、真空下で
濃縮する。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、８％NaHCO3（20mlで３回）で洗浄する
（各洗液を酢酸エチル（20ml）で逆抽出する）。
酢酸エチル溶液を合して、1N硫酸水素カリウ
ム（25mlで１回）、食塩水（25mlで１回）で洗
浄する。有機溶液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮
し、3.7ｇの粗製物質を得る。この物質をシリ
カゲル（1000ml）上５％メタノール／塩化メチ
レンでクロマトグラフイに付し、40mlずつのフ
ラクシヨンを回収する。約43〜52のフラクシヨ
ンから標記化合物を得る。 実施例 1a Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程またはチヤート、工程） THF（20ml）中、調製例３で調製したＮ−エチ
ル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−〔（メチルス
ルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド（2.0
ｇ、0.005モル）の攪拌溶液を、窒素雰囲気下、
塩化メチレン中1Mボランジメチルスルフイド溶
液（15.8ml、0.0158モル）で１時間処理する。混
合液を室温にて30分間、還流温度にて４時間保持
する。ついで、氷浴中で冷却し、メタノール（２
ml）で徐々に処理する。この混合液を室温にて18
時間保持し、エタノール中HCl溶液で酸性化し、
１時間還流する。冷却溶液を濃縮し、残渣を飽和
NaKHCO3と混合し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を塩水で洗浄、乾燥（Na2SO4）、濃縮す
る。残渣をシリカゲル（350ｇ）上５％MeOH−
0.5％NH4OH−CH2Cl2でクロマトグラフイに付
す。このようにして得られたＮ−〔４−〔４−（エ
チルヘプチルアミノ）ブチル〕フエニル〕メタン
スルホンアミドを飽和NaHCO3と混合し、エー
テルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濃縮する。残渣のペンタン溶液を
マグニゾル（Magnisol）を通して過し、濃縮
する。C20H35N2O2S（M+）の理論値：368.2497。
実測値：368.2498。 実施例 1b Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミドおよびＮ−〔４−〔４−（エチルヘプチル
アミノ）ブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド（チヤート、工程） THF（10ml）中LiAlH4（0.29ｇ、7.57ミリモル）
の窒素で遮蔽した懸濁液に、氷浴で冷却して、
THF（10ml）中Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−
オキソ−４−〔メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ゼンブタンアミド（調製例３）（1.0ｇ、2.52ミリ
モル）の溶液を５分間で添加する。ついで、氷浴
をはずし、混合液を還流温度にて27時間加熱し、
ついで、室温にて２日間攪拌する。混合液を氷浴
中で冷却し、水性酒石酸ナトリウム（10ml）を滴
下し、酢酸エチル、水を添加し、混合液の流動性
を保つ。水性フラクシヨンを酢酸エチルで１回抽
出し、酢酸エチルフラクシヨンを合して、水、食
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃
縮する。残渣を200mlシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフイに付し（溶出液：0.5％NH4OH含
有６％MeOH：CH2Cl2）、9.7mlずつのフラクシ
ヨンを回収する。まず、フラクシヨン90〜196を
合し、エーテルおよび水性NaHCO3で処理する。
有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、
ガム状のブチル生成物を得る。C20H37N2O2Sの
理論値：369.25756、実測値369.2585。 つぎに、フラクシヨン（206〜335）を合して、
ガム状のヒドロキシブチル化合物を得る。
C20H37N2O3Sの理論値：385.2525、実測値：
385.2505。 前記調製例１、２、３および実施例1aにおい
て適当な置換反応体を用いて同様の方法で、以下
の対応する化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−３
−メチルフエニル〕メタンスルホンアミド Ｎ−〔３−〔４−（シクロヘキシルメチルアミノ）
ブチル〕−２−イソブチルフエニル〕シクロヘキ
サンスルホンアミド Ｎ−〔４−〔４−イソブチルメチルアミノ）ブチ
ル〕−２−ヒドロキシフエニル〕エタンスルホン
アミド Ｎ−〔４−（１−ピペリジニル）ブチル〕フエニ
ル〕メタンスルホアミド 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニ
ウムブロマイド（チヤート、工程） CH3CN（４ml）中、実施例１で調製したＮ−
〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミドの攪拌溶液を臭化
エチル（1.11ml、14.9ミリモル）で処理する。混
合液を86℃の浴中にて18時間加温する。この間に
溶媒は蒸発する。５％MeOH−１％NH4OH−
CH2Cl2でシリカゲル上のTLCによれば出発原料
はなお存在する。更にCH3CN（４ml）および臭化
エチル（１ml）を添加し、混合液を85℃にて12時
間保持し、濃縮する。残渣をNaHCO3（126mg）
水溶液で処理し、エーテルで抽出する。抽出液を
水で洗浄する。水性溶液を合して、1N水酸化カ
リウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで飽和
し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和臭化
カリウムで洗浄する。水性層を合して、臭化水素
で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。これらの
抽出液を、飽和臭化カリウムで洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮し、0.38ｇの生成物、Ｎ，Ｎ
−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニウムブロマ
イドを得る。この物質は、RP−18 スフエリ
（Spheri）−10カラム上、15分間をかけて45〜25％
H2O−CH3CNグラジエントを用い、45％水にて
0.5分間保持するHPLCによると、純粋である
（tR＝8.2分）。両方の溶媒は0.2％TFAを含有し、
流速は２ml／分、検出器は235nｍにセツトする。
MSでのM+は、C22H41N2O2Sの論理値397.2889、
実測値397.871を示す。 実施例１で調製した適当な中間体を用いて、実
施例２に従い対応する化合物を調製できる。 例えば、 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕−３−メチルベンゼンブタンアミ
ニウムブロマイド Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチル−４
−〔（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２−
フルオロベンゼンブタンアミニウム・クエン酸塩 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メ
チル−３−〔（シクロヘキシルスルホニル）アミ
ノ〕−２−イソブチルベンゼンブタンアミニウム
酢酸塩 Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−
４−〔（エチルスルホニル）アミノ〕−２−ヒドロ
キシベンゼンブタンアミニウム硫酸塩 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（フエ
ニルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニ
ウムクロライド Ｎ−ピペリジニル−Ｎ−プロピル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニウ
ムメタンスルホン酸塩 が得られる。 実施例 ３ Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ルフエニル〕メタンスルホンアミド（チヤート
、工程） ヨウ化カリウム（4.15ｇ、0.025モル）、前記調
製例５で調製したＮ−〔４−（２−ブロモエチル）
フエニル〕メタンスルホンアミド（7.0ｇ、0.025
モル）、エチルヘプチルアミン（7.16ｇ、0.05モ
ル）およびDMF（120ml）の混合液を、窒素雰囲
気下、室温にて攪拌する。18時間後、反応混合液
を減圧下で濃縮し、残渣を冷希水酸化ナトリウム
と混合する。このアルカリ性の混合液をエーテル
で抽出し、希塩酸で中和してPH７とし、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン抽出液を濃縮し、
残渣をシリカゲル上５％MeOH−0.5％NH4OH
−CH2Cl2でクロマトグラフイに付し、ガム状の
Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミドを得る。MSに
よる論理値（C18H32N2O2S（M+）：340.2184、実
測値：340.2170。 同様に、調製例４、５および実施例３において
適当な反応体を代りに用いて、以下の対応する化
合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔２−（シクロペンチルメチルアミノ）
エチル〕−３−メトキシフエニル〕プロパンスル
ホンアミド Ｎ−〔２−〔２−（ジシクロヘキシルアミノ）エ
チル〕−４−アミノフエニル〕エタンスルホンア
ミド Ｎ−〔３−〔２−（デシルヘプチルアミノ）エチ
ル〕−２−ニトロフエニル〕シクロペンタンスル
ホンアミド Ｎ−〔４−〔２−（ノニルメチルアミノ）エチル〕
−３−〔トリフルオロメチル〕フエニル〕シクロ
ヘプタンスルホンアミド 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスホニル）アミノ〕ベンゼンエタンアミニウ
ムブロマイド（チヤート、工程） アセトニトリル（３ml）中、実施例３で調製し
たＮ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（0.332ｇ、
0.975ミリモル）の攪拌溶液を、酢酸（0.056ml、
0.975ミリモル）および臭化エチル（0.73ml、9.75
ミリモル）で処理する。溶液を濃縮し、残渣を
NaHCO3（160mg）水溶液と混合し、エーテルで
抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮し、出発原料（0.15ｇ、TLCで同定）を
回収する。水層を合し、1N水酸化カリウムで強
塩基性にし、臭化カリウムで飽和し、塩化メチレ
ンで洗浄する。ついで、水層を48％臭化水素で酸
性化し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和
臭化カリウムで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮し、0.15ｇのＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル
−４−〔（メチル スルホニル）アミノ〕ベンゼン
エタンアミニウムブロマイドを得る。MSによる
理論値（C20H37N2O2S（M+））：369.2576、実測
値：369.2585。 実施例３で調製した適当な中間体を用いて、実
施例４に従い対応する化合物を、以下の通り調製
することができる。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロペンチル−４−
〔（プロピルスルホニル）アミノ〕−３−メトキシ
ベンゼンエタンアミニウムクロライド Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−
〔（エチルスルホニル）アミノ〕−４−アミノベン
ゼンエタンアミニウムアイオデート Ｎ−デシル−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチル−３−
〔（シクロヘプチルスルホニル）アミノ〕−２−ニ
トロベンゼンエタンアミニウムリン酸塩 Ｎ−ブチル−Ｎ−ノニル−Ｎ−メチル−４−
〔（シクロデシルスルホニル）アミノ〕−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミニウムブロ
マイド 実施例 ５ Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程） 調製例６で調製したＮ−〔４−〔（エチルヘプチ
ルアミノ）アセチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド一塩酸塩（4.0ｇ、0.0103モル）およびメ
タノール（150ml）の溶液を、初期水素圧50psiで
10％Pd／Ｃ（0.3ｇ）を用いてパー水素添加装置中
で還元する。18時間後、反応混合液をセライトで
過し、液を真空下で濃縮する。残渣を重炭酸
ナトリウムと混合し、塩化メチレンで十分に抽出
する。有機抽出液を合して、食塩水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮する。ついで残
渣をエーテルに溶解し、ダルコ（Darco）で処理
し、エーテル−石油エーテルから結晶化し、Ｎ−
〔４−〔２−（エチルペプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
3.1ｇ（融点65〜67℃）を得る。分析用試料の融
点は71〜72℃である。 元素分析（C18H32N2SO3）、理論値：Ｃ、
60.63；Ｈ、9.05；Ｎ、7.86；Ｓ、9.00。 実測値：Ｃ、60.28；Ｈ、8.91；Ｎ、7.68；Ｓ、
8.88。 同様に調製例６および実施例５において適当な
反応体を代りに用いて、以下の対応する化合物を
調製できる。 Ｎ−〔４−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕エタンスルホンアミド Ｎ−〔３−〔２−（１−ピペリジニル）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−フルオロフエニル〕エタン
スルホンアミド Ｎ−〔２−〔２−（メチルノニルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕シクロヘキサンスルホンアミド 実施例 ６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒドロ
キシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ゼンエタンアミニウムブロマイド（チヤート
、工程） アセトニトリル（15ml）中、実施例５のＮ−
〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（1.5ｇ、0.0042モル）の攪拌溶液を臭化エチル
（6.12ml、0.082モル）で処理し、窒素雰囲気下、
４日間還流する。更に臭化エチルを添加し、還流
を３日間続ける。反応は、シリカゲル上５％
MeOH−１％NH4OH−CH2Cl2でのTLCによる
と、まだ完了していない。混合液を濃縮し、重炭
酸ナトリウム（200mg）水溶液およびエーテルと
混合する。水層をエーテルで抽出し、エーテル抽
出液を水で洗浄する。水溶液を合し、1N水酸化
カリウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで飽和
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出
液を飽和臭化カリウムで洗浄する。水層を合し、
臭化水素で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。
これらの抽出液を飽和臭化カリウムで洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、濃縮する。この物質は、50％
H2O〜35％H2O−CH3CNのグラジエント（両溶
媒とも0.2％TFAを含有）を用いるRP−18スフ
エリ（Spheri）−10カラム上のHPLCによると純
粋で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒ
ドロキシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベ
ンゼンエタンアミニウムブロマイドである。 MSによる理論値（C20H35N2O3S（M+））：
385.2525、実測値：385.2498。 実施例５で調製した得通な中間体を用いて、実
施例６に従つて対応する化合物を以下の通り調製
できる。 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−β−ヒドロキシ−４
−〔（エチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンエタン
アミニウムパーモ酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ノニル−β−ヒドロキ
シ−２−〔（シクロヘキシルスルホニル）アミノ〕
−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンエタンアミニ
ウム酢酸塩 Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−Ｎ−メチル−β−
ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミノ〕
−２−ヒドロキシベンゼンエタンアミニウムマレ
イン酸塩 実施例 ７ Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程） 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中水素化アル
ミニウムリチウム（0.86ｇ、0.0277モル）の攪拌
懸濁液を、窒素雰囲気下、０〜−５℃に冷却し、
THF（30ml）中調製例３で調製したＮ−エチル−
Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド（3.0ｇ、
0.00757モル）の溶液を25分間で滴下する。2.5時
間後、この混合液に酒石酸ナトリウムカリウム飽
和溶液（10ml）、ついで、酢酸エチルを滴下する。
混合液を過し、固体を酢酸エチルで抽出する。
有機溶液を乾燥（MgSO4）し、濃縮し、残余の
生成物を合して、2.10ｇのＮ−〔４−〔４−（エチ
ルヘプチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミドを得る。NMRに
よると、この物質は、別の反応で得られ、シリカ
ゲル上0.5％NH4OH−６％MeOH−CH2Cl2でク
ロマトグラフイに付して精製した標準試料と同じ
である。 MSによる理論値（C20H37N2O3S（Ｍ＋Ｈ）+）：
385.2525、実測値：385.2505。 同様に、実施例７において適当な置換した反応
体を用いて、以下の対応する化合物を調製でき
る。 Ｎ−〔４−〔４−（ジプロピルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル〕フエニル〕イソプロパンスルホン
アミド Ｎ−〔２−〔４−（ジヘキシルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル−３−フルオロフエニル〕エタンス
ルホンアミド 実施例 ８ Ｎ−〔４−〔２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド（チヤート、工程
） 無水エタノール（25ml）中、調製例７のＮ−
〔４−〔２−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）−１−オキソエチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド（1.39ｇ、4.01ミリモル）の窒素で
遮蔽し、氷浴で冷却した溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（0.332ｇ、8.78ミリモル）を10分間で
少しづつ添加する。冷時15分間、室温にて2.5時
間攪拌を続け、更に水素化ホウ素ナトリウム
（0.193ｇ、5.10ミリモル）を添加する。室温にて
更に1.5時間攪拌した後、更に水素化ホウ素ナト
リウム（0.202ｇ、5.34ミリモル）を添加する。
合計６時間後、懸濁した固体をフイルターで回収
し、エタノールで洗浄し、液を合して、真空下
で濃縮する。水25ml中の残渣の溶液を氷浴で冷却
し、2.5N塩酸でPH３に酸性化し、酢酸エチルで
２回洗浄し、ついで、固形重炭酸ナトリウムで塩
基性にする。この混合液を塩化ナトリウムで飽和
し、塩化メチレンで４回抽出する。抽出液を合し
て、希食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真
空下で濃縮する。残渣を150mlシリカゲルカラム
上クロマトグラフイに付し（５％MeOH−
CH2Cl2で溶出）、4.8mlずつのフラクシヨンを回
収する。約138〜290のフラクシヨンを合して、酢
酸エチルから再結晶化し、標記化合物を２回回収
する（融点123〜124℃および融点120〜122.5℃）。 元素分析（C15H24N2O3S）、実測値：Ｃ、
57.51；Ｈ、7.90；Ｎ、8.82；Ｓ、10.26。 実施例 ９ Ｎ−〔４−〔２−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（チヤート、工程） ケトアミン遊離塩基、Ｎ−〔４−〔２−（ジブチ
ルアミノ）−１−オキソエチル〕フエニル〕メタ
ンスルホンアミド（0.46ｇ、1.35ミリモル）、10
％Pd／Ｃ触媒（0.15ｇ）および無水エタノール
（150ml）の混合液をパー水素添加装置に入れ、水
素雰囲気下18.5時間振とうする。触媒を去し、
液を真空下で濃縮する。残渣を100mlシリカゲ
ルカラム上（0.3％NH4OH含有３％MeOH−
CH2Cl2溶出）クロマトグラフイに付し、フラク
シヨンを集める。エーテル−石油エーテルから標
記化合物を再結晶化する。 元素分析（C17H30N2O3S）実測値：Ｃ、
59.56；Ｈ、8.74；Ｎ、8.02；Ｓ、9.45。 実施例 10 ラセミ体ＡおよびＢ。ヘキサヒドロ−α−〔４
−（（メチルスルホニル）アミノ）フエニル〕−
β−メチル−1H−アゼピン−１−エタノール
（チヤート、工程、および） 工程：調製例８の４−（メチルスルホンアミノ）
プロピオフエノン（2.27ｇ、10ミリモル）を蒸
気浴上で加温し、室温に冷却することによつ
て、塩化メチレン（150ml）に溶解する。臭素
（1.6ｇ、10ミリモル）を１時間で塩化メチレン
（10ml）に添加する。固体が溶液から析出する。
塩化メチレンを添加し、懸濁液を1.5時間攪拌
する。希釈塩化メチレン−水を添加し、有機層
を分離し、多量の固体を含有する水層を過
し、固体を水で洗浄する。有機層を濃縮し、固
体を合する。 工程および：アセトニトリル（10ml）中ヘキ
サメチレンイミン（0.65ｇ、6.57ミリモル）の
溶液に、５℃にて前記固体（1.0ｇ、3.27ミリ
モル）を添加し、０〜10℃にて１時間、ついで
室温にて20時間攪拌する。溶液を乾燥エーテル
で希釈し、過し、濃縮し、油状物質を得る。
５℃の無水エタノール35ml中の油状物質に、水
素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを添加し、０〜10
℃にて１時間攪拌し、アイスボツクス中に一夜
放置する。アルコールを30℃以下にて留去し、
水を添加し、PHを8.5に調整する。溶液を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、濃縮する。溶液をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイに付し、2.5％メタノ
ール−0.25％水酸化アンモニウム−塩化メチレ
ン、ついで、５％メタノール−0.5％水酸化ア
ンモニウム−塩化メチレンで溶出し、２個の異
性体、ラセミ体Ａ（0.33ｇ）およびラセミ体Ｂ
（0.35ｇ）を得る。 実施例 11 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕−２−メチルフエニル〕メ
タンスルホンアミド（チヤート、工程、
および） 工程：塩化メチレン（10ml）中臭素（2.41ｇ、
15.1ミリモル）を塩化メチレン（100ml）中、
3′−メチル−4′−（メチルスルホニルアミノ）
アセトフエノン（3.43ｇ、15.1ミリモル）に2.5
分間で添加する。臭素が脱色する。更に15分間
攪拌し、塩化メチレン層を水、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、濃縮して粗製モノブロム化合物
を得る。 工程：アセトニトリル（25ml）中工程の粗製
ブロム化合物（4.58ｇ）を、アセトニトリル
（15ml）中エチルヘプチルアミン（4.32ｇ、
30.2ミリモル）に０〜10℃にて添加する。反応
液を０〜10℃にて１時間、室温にて２時間攪拌
し、４℃にて一夜放置する。溶液を濃縮し、残
渣をエーテル中に懸濁し、過し、固体をエー
テルで洗浄する。エーテル洗液を合し、濃縮
し、残渣を無水エタノール（50ml）に溶解す
る。 工程：５℃に冷却した前記溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム（1.5ｇ）を添加し、５時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、酢酸および重炭酸
ナトリウム溶液でPHを8.5に調整する。生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
乾燥する。蒸発させて油状の標記化合物を得、
これをシリカゲル（500ml）上フラツシユクロ
マトグラフイに付し、２％メタノール−0.2％
水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出す
る。 C18H34N2O3S（MW370.55） 実施例 12 Ｎ−〔４−〔３−エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミド（チヤート、工程） 調整例16のＮ−〔４−〔３−（エチルヘプチルア
ミノ）−１−オキソプロピル〕フエニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩（1.0ｇ、2.6ミリモルを四
塩化炭素中、反応用フラスコに入れ、濃縮し、ベ
ンゼンで処理し、真空下で再び濃縮する。エタノ
ール（18ml）中の残渣を、窒素雰囲気下、氷浴中
で冷却し、粉末状水素化ホウ素ナトリウム（0.23
ｇ、0.006モル）で20分を要して徐々に処理する
（発泡）。混合液を、冷時15分間、室温にて2.5時
間攪拌する。ついで氷水（20ml）で５分間を要し
て徐々に処理する。クロロホルム（10ml）を生成
した懸濁液に添加し、混合液を５分間攪拌する
と、層が分離する。水性層をクロロホルム（50ml
で３回）で抽出する。（各抽出液を水５mlで逆抽
出する。）有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮し、粗製物質（0.85ｇ）
（TLCでは２個の主スポツト）を得る。この物質
をシリカゲル（250ml）上0.5％水酸化アンモニウ
ム−7.5％メタノール−クロロホルムでクロマト
グラフイに付し、16mlずつのフラクシヨンを集め
る。約36〜54のフラクシヨンが標記化合物を与
え、エーテル−ペンタンで結晶化する（融点74〜
75℃）。 元素分析（C19H34N2O3S）、実測値：Ｃ、
61.23；Ｈ、9.24；Ｎ、7.49；Ｓ、8.54。 適当な出発原料を代りに用い、同様にして、以
下の化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド。元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｏ：Ｓ＝
58.86：8.03：8.58：9.61。融点127〜128.5℃。 Ｎ−〔４−〔３−（ジプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド。分析、MW：498.372、油状。 実施例 13 Ｎ−〔４−〔４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド（チヤート、工程） 水素化アルミニウムリチウム（0.194ｇ、5.1ミ
リモル）を窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラ
ン（３ml）に懸濁させ、混合液を水浴で冷却す
る。この混合液に、調製例17のＮ−〔４−〔４−
（ヘキサメチレンイミノ）−１，４−ジオキソブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（0.598ｇ、
0.00117モル）を添加する（一部はTHF（５ml）
中の懸濁液として10分間で、一部は固形物として
30分間で少しづつ添加する）。混合液を冷却して
2.5時間攪拌する。ついで、冷却反応混合液を酒
石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（５ml）で慎
重に処理し、冷時10分間攪拌する。この混合液を
酢酸エチル（10mlで５回）で抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を合して食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、真空下で乾燥して固体を得る。 前記抽出操作の水性残渣を水（10ml）で希釈
し、酢酸エチル（20mlで５回）で抽出する。抽出
液を合して、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、濃縮して、2.85ｇの固体を得る。２つの固体
を個別に酢酸エチルから再結晶化し、それぞれ、
0.17ｇ（融点154〜156℃）および0.145ｇ（融点
155〜156.5℃）を得る。 元素分析（C17H28N2O3S）、実測値：Ｃ、
59.74；Ｈ、8.50；Ｎ、8.07；Ｓ、9.27。 適当な出発原料を代りに用い、調製例17および
実施例13に記載の方法に実質的に従つて、以下の
化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔４−（エチルペンチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、分析、MW：357.2221、油状。 Ｎ−〔４−〔４−（ヘプタメチレンイミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｓ＝60.82：
8.41：8.01：8.87、融点108.5〜110℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶）。 Ｎ−〔４−〔４−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、
分析、MW：370.2251、油状。 Ｎ−〔４−〔４−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｏ：Ｓ＝64.84：
10.04：6.44：7.49、融点61〜62.5℃（ペンタンか
ら再結晶）。 実施例 14 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤートXI、工程、、および
） 工程および：無水エタノール（50ml）中水素
化ホウ素ナトリウム（0.8ｇ、21ミリモル）に、
５℃にて、固体の２−ブロム−4′−ニトロアセ
トンフエノンを添加する。０〜10℃にて2.5時
間攪拌後、反応液を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、油状物質を得る。
トルエン（35ml）中にこの油状物質およびエチ
レンヘプチルアミン（2.86ｇ、20ミリモル）を
115〜120℃にて３時間加熱し、濃縮し、残渣を
酢酸エチル中に溶解する。有機層を水で洗浄
し、塩化ナトリウムで飽和し、乾燥する。 工程：前記のニトロ化合物（1.12ｇ、3.6ミリ
モル）を10％Pd／Ｃ（0.2ｇ）の存在下圧力15〜
30psiにて無水エタノール中で水素添加し、対
応するアニリンを得る。 工程：前記のアニリン（0.89ｇ、3.2ミリモル）
をピリジン（12ml）中塩化メタンスルホニル
（0.38ｇ、3.3ミリモル）と、冷時、ついで、室
温にて反応させる。溶媒を除去し（オイルポン
プ）、残渣をシリカゲル上クロマトグラフイに
付し、５％メタノール−１％水酸化アンモニウ
ム−塩化メチレンで溶出し、標記化合物を得る
（MW356.53、油状）。 実施例 15 ヘキサヒドロ−１−〔２−〔２−（（メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕エチル〕−1H−アゼ
ピン（チヤートXI、工程、、、および
） 工程：α−ブロム−ｏ−ニトロアセトフエノン
（2.44ｇ、0.01モル）を95％アルコール（50ml）
中水素化ホウ素ナトリウム（0.8ｇ）の懸濁液
に添加する。初期の反応は発熱反応で温度は10
〜15℃に上昇する。反応液を冷却して2.25時間
攪拌し、氷水て希釈し、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
濃縮し、粗製ブロムヒドリン（2.31ｇ）を得、
工程で使用する。 工程：トルエン（35ml）中前記油状物質（17.8
ｇ、0.0072モル）およびヘキサメチレンイミン
（1.45ｇ、0.0146モル）を115℃にて1.25時間加
熱し、室温に冷却する。生成物を過し、蒸発
させ、残渣をフラツシユクロマトグラフイに付
し、塩化メチレン、ついで、５％メタノール−
塩化メチレンで溶出する。生成物をシリカゲル
上クロマトグラフイに付し、1.5および2.5％メ
タノール−塩化メチレンで溶出する。生成物は
油状で、工程で用いる。 工程、酢酸エステル：ピリジン（10ml）中前記
アルコール（1.0ｇ）の溶液に、無水酢酸（２
ml）を添加し、室温にて一夜放置する。冷却
し、メタノールを添加し、蒸発させ、トルエン
を添加し、ピリジンを留去する。酢酸エチル溶
液を重炭酸ナトリウム（PH8.5）、ついで、飽和
塩化ナトリウムで抽出する。乾燥（MgSO4）
した層を蒸発させ、トルエンで希釈、蒸発させ
て、油状の酢酸エステルを得る。 工程：工程の油状物質（1.08ｇ）の水素添加
を無水エタノール（150ml）中10％Pd／Ｃ（0.2
ｇ）を用いて50psiにて30分間行なう。触媒を
去（セライト）し、液を蒸発させる。トル
エンを添加し、濃縮し、該アニリンを得る。 工程：THF（５ml）中塩化メタンスルホニル
（0.40ｇ）をピリジン（30ml）中工程のアニ
リン（0.86ｇ）に３〜５℃にて10分間で添加
し、冷時１時間、ついで室温にて３日間攪拌す
る。溶液を蒸発させ（オイルポンプ）、残渣を
シリカゲル上クロマトグラフイに付し、５％メ
タノール−0.75％水酸化アンモニウム−塩化メ
チレンで溶出し、標記化合物を得る。 C15H24N2O2S（296.4）実測値：296。 実施例15の工程の化合物を10％Pd／Ｃ上で
水素添加し、過（セライト）し、濃縮し、調製
TLCで単離する（10％メタノール−塩化メチレ
ン）。MSおよびNMRは、１−〔２−（２−アミノ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピンと一致する。 C14H22N2O（23.44）実測値：ｍ／z234。 実施例 16 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程） 乾燥ピリジン（22ml）中調製例20のＮ−〔２−
（４−アミノフエニル）エチル〕−Ｎ−エチル−Ｎ
−ヘプチルアミン（5.45ｇ、0.0207モル）を溶液
を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化メタンスル
ホニル（1.90ml、2.81ｇ、0.0245モル）を10分間
で滴下する。混合液を、冷時30分間、室温にて
2.5時間撹拌し、室温にて一夜放置する。溶媒を
真空下でトルエンと共沸蒸留し、残渣を氷水で処
理する。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、PH９
の混合液とし、これを酢酸エチル（250mlで４回）
で抽出する。抽出液を合して食塩水で洗浄し、乾
燥（NaHCO3）し、真空下で濃縮する。残渣を
シリカゲル（2100ml）上クロマトグラフイに付
し、0.5％水酸化アンモニウム／５％メタノー
ル／クロロホルム（2000ml）、ついで、0.75％水
酸化アンモニウム／7.5％メタノール／クロロホ
ルム（2000ml）、最後に、1.0％水酸化アルミニウ
ム／10％メタノール／クロロホルムで溶出し、42
mlずつのフラクシヨンを集める。約110〜136のフ
ラクシヨンから、標記化合物を得、これは前記実
施例３と同一である。 実施例 17 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程、、および） 工程：テトラヒドロフラン（50ml）中ｏ−ニト
ロフエニル酢酸（4.0ｇ、22.1ミリモル）およ
びＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（4.0ｇ、
24.7ミリモル）の混合液を１時間撹拌し、エチ
ルヘプチルアミン（3.2ｇ、22.4ミリモル）を
添加し、６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を10％酢酸、
水、重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウ
ムで連続的に洗浄する。乾燥した有機層を濃縮
し、トルエンで希釈、濃縮して工程で使用す
る。 工程：無水エタノール（150ml中）工程のニ
トロ化合物（6.7ｇ）を初期水素圧50psiにて10
％Pd／Ｃ（0.15ｇ）の存在下に、３時間水素添
加する。これを過（セライト）し、蒸発し、
トルエンで希釈し、濃縮して油状物質を得、工
程で用いる。 工程：ピリジン（75ml）中、工程のアニリン
（6.25ｇ、22.6ミリモル）に、テトラヒドロフ
ラン（10ml）中塩化メタンスルホニル（3.1ｇ、
27.1ミリモル）を０〜５℃にて添加する反応液
を冷時１時間、室温にて2.5時間撹拌する。反
応液を氷水、12M塩酸（PH1.2）で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和塩
化ナトリウムで洗浄する。ついで乾燥した有機
層を蒸発し、残渣をジエチルエーテル−石油エ
ーテルから結晶化し、工程で用いる。 工程：工程のアミド（2.0ｇ、5.64ミリモル）
をテトラヒドロフラン（135ml）中水素化アル
ミニウムリチウム（1.0ｇ）で還元する。反応
液を冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶
液を注意深く添加する。固体を別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄する。液を合して濃縮
し、酢酸エチル−重炭酸ナトリウムの間で分配
する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発し、標記化合物を得る。分
析：油状物、MW：340。 適当な出発物質を用い、前記の方法に実質的に
従い、Ｎ−〔３−〔２−（エチルヘプチルアミノ）
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドを調製
できる。分析：油状物；MW：340.5。 実施例 18 １−〔２−〔４−（（メチルスルホニル）アミノ）
フエニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン（チヤート、工程） 調製例21のヘキサヒドロ−１−〔４−（メチルス
ルホニルアミノ）フエニルアセチル〕−1H−アゼ
ピン（92.8ｇ、9.03ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（100ml）中水素化アルミニウムリチウム
（1.1ｇ）で室温にて２日間還元する。懸濁液を冷
却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を注意
深く添加し、ついで水を添加する。固体を別
し、テトラヒドロフランを洗浄する。液を合し
て、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフイに付し、10％メタノール−0.5
％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出し、
標記化合物を得る。分析：油状物；MW：296。 実施例 19 Ｎ−〔２−〔４−（メチルスルホニルアミノ）フ
エニル〕エチル〕ピペリジン（チヤート、工
程） テトラヒドロフラン（10ml）中調製例22のＮ−
〔〔（４−メチルスルホニル）アミノ〕フエニルア
セチル〕ピペリジン（3.0ｇ、0.01モル）をテト
ラヒドロフラン中1M水素化アルミニウムリチウ
ム溶液（20ml）に０〜10℃にて添加する。反応液
を、冷時５分間、室温にて20時間撹拌する。反応
液を氷浴中で冷却し、酢酸エチルを加えて分解
し、ついで、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液
（〜50ml）を添加する。反応液を水（100ml）で希
釈し、酢酸を加えてPH8.5に調整する。生成物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）する。標記化合物を濃縮し、塩化メチ
レン−石油エーテルから再結晶化する（融点123
〜124℃）。 元素分析（C14H22N2O2S）実測値：Ｃ、
59.04；Ｈ、8.10；Ｎ、9.73；Ｓ、11.09。 実施例 20 ヘキサヒドロ−１−〔３−〔４−（（メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕プロピル〕−1H−ア
ゼピンおよびその一塩酸塩（チヤート、工程
） 調製例23のヘキサヒドロ−１−〔３−〔（（４−メ
チルスルホニル）アミノ）フエニル〕プロピオニ
ル〕−1H−アゼピン（1.2ｇ、3.7ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（100ml）中水素化アルミニウ
ムリチウム（0.5ｇ）で、室温にて一夜還元する。
過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸エチル
および酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液で冷時
分解する。反応液を濃縮、水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層をPH8.5に調製し、酢酸エチ
ルで再び抽出する。酢酸エチル層を合して、乾燥
し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、過
し、塩酸塩を調製し（エーテル性塩化水素）、イ
ソプロピルアルコール−エーテルから再結晶化す
る（融点155〜156℃）。 元素分析（C16H26N2O2S・HCl）実測値：Ｃ、
55.24；Ｈ、7.86；Ｎ、8.01；Ｓ、9.21。 実施例 21 Ｎ−〔３−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程〜） ３−ニトロ−γ−オキソベンゼン酪酸をイー・
エル・マーチン、ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（E.L.Martin、J.
Amer.Chem.Soc.）、58、1438（1936）に記載に従
つて調製し、溶媒として塩化メチレンを用いる以
外は前記調製例３と同様にしてエチルヘプチルア
ミンを用いてアミドに転換する。 このニトロ−アミドを実施例５の方法でPd／
Ｃ触媒上、水素で触媒還元し、３−アミノ−Ｎ−
エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−ヒドロキシベンゼン
ブタンアミドを得る。この化合物を前記と同様に
塩化メタンスルホニルと反応させ、ついで、該カ
ルボキサミドをLiAlH4で還元して標記化合物を
得る。 分析：実測値：MW3885.2529。 実施例 22 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
トXII、工程） テトラヒドロフラン（THF）（50ml）中水素化
アルミニウムリチウム（1.8ｇ、0.047モル）の懸
濁液を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却する。混合液
にTHF（100ml）中調製例27のＮ−〔４−〔４−（エ
チルヘプチルアミノ）−４−オキソブチル〕フエ
ニル〕メタンスルホンアミド（7.5ｇ、0.0195モ
ル）（四塩化炭素、ついでベンゼンと共沸蒸留し
て乾燥）の溶液を45分間で滴下して処理する。混
合液を、冷却して30分間、室温にて２時間撹拌す
る。混合液を氷浴で冷却し、酒石酸ナトリウムカ
リウム飽和水溶液（100ml）を注意深く滴下して
処理する。生成した懸濁液を酢酸エチル（500ml
で３回、300mlで２回）で抽出する。抽出液を合
して、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮し、粗製油状物質6.67ｇを得る。油状物質をシ
リカゲル（1500ml）上クロマトグラフイに付し、
0.5％水酸化アンモニウム−５％メタノール−ク
ロロホルムで溶出する。45mlずつのフラクシヨン
を集め、約85〜136のフラクシヨンから標記化合
物を得る。 実施例 23 ヘキサヒドロ−１−〔２−（メチルスルホニルア
ミノ）ベンジル〕−1H−アゼピン（チヤート
、工程、および） 工程：アセトニトリル（10ml）中ｏ−ニトロベ
ンジルブロマイド（5.0ｇ、23.15ミリモル）の
懸濁液をアセトニトリル（10ml）中ヘキサメチ
レンイミン（4.6ｇ、46.5ミリモル）にアルゴ
ン雰囲気下、氷浴中で冷却して添加する。添加
は迅速に行ない、15〜25℃に保持する。反応液
を一夜撹拌する。懸濁液を過し、固体をエー
テルで洗浄し、液を合して蒸発させる。残渣
をエーテルに懸濁させ、過する。液を濃縮
し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイに
付し、2.5％メタノール−0.5％水酸化アンモニ
ウム−塩化メチレンで溶出する。油状物質を得
る。 工程：無水エタノール（150ml）中、工程の
ニトロ−化合物（3.0ｇ、12.8ミリモル）を、
10％Pd／Ｃ（0.3ｇ）の存在下、水素吸収が完了
するまで水素添加を行なう。触媒を去し（セ
ライト）、液を濃縮し、トルエンで希釈し、
再び濃縮する。該アニリンを高真空下で（オイ
ルポンプ）乾燥する。 工程：テトラヒドロフラン（10ml）中塩化メタ
ンスルホニル（1.25ｇ、10.9ミリモル）を、乾
燥ピリジン（35ml）中工程のアニリン（2.0
ｇ、9.8ミリモル）に、５℃以下にて15分間で
添加する。反応液を、冷時１時間、ついで室温
にて２日間撹拌する。トルエンを添加して、濃
縮する。トルエン添加および濃縮を繰り返す。
シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、1.5
％および2.5％メタノール−0.5〜１％水酸化ア
ンモニウム−塩化メチレンで溶出し、標記化合
物を得る。 分析、実測値（C14H22N2O2S）：282.4 実施例 24 Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンジルアミン（チヤート
、工程、および） 工程：アセトニトリル（10ml）中エチルヘプチ
ルアミン（2.86ｇ、0.02モル）に、ｐ−ニトロ
ベンジルブロマイド（2.16ｇ、0.01モル）を１
回で５℃にて添加する。反応液を、冷時30分
間、ついで、室温にて一夜撹拌する。水−塩化
メチレンを添加し、有機層を分液し、乾燥し、
濃縮する。 工程：無水アルコール（20ml）中工程の物質
の溶液を、70℃にて30分間、塩化第一スズ二水
和物（11.3ｇ、0.05モル）で還元する。反応液
を冷却し、酢酸エチル−重炭酸ナトリウム飽和
溶液で希釈する。水性層−固体を過し、酢酸
エチルで洗浄する。有機層を合し、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状
物質を得る。 工程：乾燥ピリジン（50ml）中、工程の油状
物質を、塩化メタンスルホニル（1.5ｇ、0.013
モル）と反応させる。０〜10℃にて１時間、室
温にて一夜経過後、反応液をトルエンで希釈
し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解する。
水酸化アンモニウムおよびトルエンを添加す
る。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフイに付し、５％メタノール−0.5
％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出
し、標記化合物を得る。MSによる実測値
（C17H30N2O2S）：326.5。 実施例 25 Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−エチル−γ−ヒドロキ
シ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−ベン
ゼンプロパンアミウムブロマイド（チヤート
） Ｎ−〔４−〔３−〔ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（第４表、化合物No.２）（0.13ｇ、0.87ミリモル）
（四塩化炭素、次いでベンゼンと共沸蒸留）を窒
素雰囲気下、アセトニトリル（５ml）に溶解し、
ピペツトで臭化エタン（1.3ml、17.5ミリモル）
を加える。混合液を還流温度にて（浴温65℃）24
時間加熱する。揮発成分を真空下で除去し、残渣
を冷水および十分な固体重炭酸ナトリウムで処理
し、PH7.6の混合液を得る。これをエーテル（５
mlで６回）で抽出し、有機抽出液を合して、水
（２ml）で逆抽出する。水性溶液を1N水酸化カリ
ウムで塩基性として（PH12.5）、固体臭化カリウ
ムを添加して飽和溶液を得る。これを塩化メチレ
ン（５mlで３回）で抽出する。（各抽出液を飽和
臭化カリウムで逆洗浄する。）水性溶液を希臭化
水素で酸性化しPH２とし、塩化メチレン（10mlで
３回）で抽出する。（各抽出液を飽和臭化カリウ
ムで逆洗浄する。）有機抽出液を合して、飽和臭
化カリウムで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
して、標記化合物を得る。分析：NW：
385.2529。 実施例 26 １−ブチル−１−〔３−〔４−（（メチルスルホニ
ル）アミノ）フエニル〕プロピル〕ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピニウムブロマイド（チヤート
） アセトニトリル（10ml）ロヘキサヒドロ−１−
〔３−〔４−（メチルスルホニルアミノ）フエニル〕
プロピル〕−1H−アゼピン（第５表、化合物No.
７）（1.35ｇ、4.35ミリモル）および臭化ｎ−ブ
チル（4.7ml）の混合液を80〜90℃にて（油浴温
度）20時間加熱する。反応液を濃縮し、残渣を水
および塩化メチレン間で分配する。水性層（50
ml）を塩化メチレンで抽出し、ついで、水酸化ナ
トリウムで塩基性化し、PH12以上とする。溶液を
臭化カリウムで飽和し、ついで、塩化メチレンで
再抽出する。水性層を臭化水素酸で酸性化し、凍
結乾燥する。固形物を５％メタノール−塩化メチ
レンで抽出し、濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽
出（綿布を通して過）、濃縮し、標記化合物を
得る。 分析、実測値（C20H35BrN2O2S）：MW：
447.5。 構造式表 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 第３表〜第６表中、 １：R4およびR5がダツシユではさまれた単一置
換基の場合、シクロアルキルアミノ置換基を示
す。特に断らない限り、アルキル置換基は全て
直鎖配置である。 ２：異性体の配置、Ｐはパラ、Ｏはオルト、Ｍは
メタ、三置換ベンゼンについてのＯ、Ｍまたは
ＰはR1以外の２つの置換基の配向を示す。 ３：元素分析データはＣ：Ｈ：ＮまたはＣ：Ｈ：
Ｎ：Ｓを示す。マススペクトル（MS）は臭素
を失なつた後に形成されたフラグメントで測
定。 ４：方法は、調製例(P)または実施例(E)を示してお
り、例えば、Ｐ−４、Ｅ−８は各々、調製例
４、実施例８を示す。 ５：再結晶溶媒は、ａ：ジエチルエーテル／石油
エーテル、ｂ：ジエチルエーテル、ｃ：酢酸エ
チルである。
ある新規化合物および該新規化合物および新規中
間体の不整脈の治療または予防処置のための使用
に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規中間
体を用いる製法の生成物である新規スルホンアニ
リドおよびベンゼンアルキルアミニウム化合物を
提供するもので、これらの新規化合物および新規
中間体は不整脈の治療または予防処置に有用であ
る。すなわち、本発明の化合物は抗不整脈作用を
発揮する。 発明の背景 治療効果を発揮する化合物の抗不整脈作用は長
期抗不整脈療法の主役となるものであり、従来か
ら、臨床医は「理想的」な抗不整脈化合物を探究
しつづけている。しかしながら、そのような化合
物は未だ見出されていない。 抗不整脈療法および、電気生理学的作用、心臓
血管効果および薬物動態学的特性について有利な
抗不整脈作用を与える化合物が知られている。例
えば、ケイ・ナデマニイら、「抗不整脈療法にお
ける進歩、より新しい抗不整脈薬の役割」、シエ
イ・エイ・エム・エイ（K.Nademanee et al.、
“Advances in Antiarrhythmic Therapy、The
Role of Newer Antiarrhythmic Drugs”、
JAMA）、247巻、２号、217〜222頁（1982年１
月８日）参照。 抗不整脈作用は化合物の、心臓組織の膜内外電
位差に及ぼす影響に依存する。したがつて、抗不
整脈化合物はそれらのこの電位差に対する作用の
タイプに従つて分類できる。心臓における典型的
な自発脱分極導電線維の膜内外電位差または活動
電位は、シドニー、エイ・デイ・アイ・エス・プ
レス社の「心臓血管薬」（Cardiovascular
Drugs、ADIS Press、Sydney）、第１巻、、第３
章（1977年）のデイ・テイ・メイソンら（D.T.
Mason et al）の報文中に第１として転載されて
いる。メイソンらの報文中の図面には、相０とし
て記されている脱分極相以外に、他の相１、２、
３および４も示されている。心臓中の導電線維が
分極の最高レベルに達するのが相３の終りで、こ
の時点で、この線維中の細胞の内部は周囲の液体
よりも約90ミリボルトも陰性である。この時点で
自発脱分極細胞はその分極を失ない始める。これ
が相４で、「自動能」として知られている。ペー
スメーカー細胞、例えば、右心房のSA結節が心
拍数を確立するのは相４の間である。分極の喪失
は、β−アドレナリン作用性受容体を介して心拍
数を増加させる交換神経性制御下にあり、かつ、
コリン作用性受容体を介して心拍数を遅らせる迷
走神経性制御下にある。したがつて、β−アドレ
ナリン作用性遮断剤は交感神経性制御機構の遮断
により心拍数を遅らせる、クラス抗不整脈剤と
しても知られている。 脱分極相である相０は膜内外電位差が域値電位
に達すると起る。この域値電位は前記の第１図に
よると、約−75ミリボルトと示されている。脱分
極の機構はナトリウムイオンの流入によるものと
考えられ、心筋の収縮を伴なう。機構は別とし
て、域値電域に達すると、相０脱分極を受けるこ
とのできる細胞が脱分極する。隣接する病的組織
の時機の悪い脱分極により域値に達すると、再入
不整脈の現象が生じうる。相０脱分極は組織の導
電速度を決定する。入手できるもつとも多くの抗
不整脈剤は活動電位のこの部分に対する作用を有
し、クラス抗不整脈剤として知られている。す
なわち、クラス剤はその主な効果を相０脱分極
に対して発揮する。この効果の１例は前記の第１
図におけるキニジンについて見ることができる。 活動電位の相２は、ゆつくりとした膜内方向へ
のCa++電流を伴なう。クラス抗不整脈剤として
知られる遅チヤンネル・カルシウム遮断剤はこの
相で効果を発揮する。 最後に、組織の再分極が相３であり、速かなカ
リウムイオンの流出が伴なう。 活動電位の相０と相３の間、組織は第２の脱分
極刺激に対して応答しない。この期間は不応期間
として知られ、活動電位の持続と直接関係する。
1970年頃に、この不応期間を延長する薬剤は心室
不整頻拍および細動を防止もしくはなくすことが
できうることが示唆された。この示唆はニユーヨ
ーク、アカデミツク・プレス社、エイチ・ジエ
イ・ヘス編、「アニユアル・レポーツ・イン・メ
ジシナル・ケミストリー」（“Ann.Reports in
Medicinal Chemistry”、H.J.Hess Ed.、
Academic Press、New York、N.Y.）、第18巻、
第11章（1983年）中で、ジエイ・トミスら（J.
Thomis et al）によつて詳細に紹介されている。
不応期間を延長する化合物はクラス抗不整脈剤
として知られている。かくして、現在、クラス
剤よりも、むしろ、クラス剤の方が、抵抗性
の、生命をおびやかす心室性不整脈の予防に有用
であることが明らかにされつつある。前記ナデマ
ニイらの文献およびビイ・エヌ・シンら、「抗不
整脈作用の第３群、MJ1999およびAH3474の心
房性および心室性細脈内電位に及ぼす影響ならび
に心筋に対する他の薬理作用」、ブリテイシユ・
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ（B.N.
Singh et al.、“Ａ Third Class of
Antiarrhythmic Action.Effects on Atrial and
Ventricular Intracellular Potentials、and
Other Pharmacological Actions on Cardiae
Muscle、of MJ1999and AH 3474”、Br.J.
Pharmac.）39号、675〜687頁（1970年）参照。 本発明の新規化合物および新規中間体共に、抗
不整脈作用に有用なクラスタイプの化合物であ
る。 先行文献 ミード・ジヨンソン（Mead Johnson）に譲渡
された米国特許第3341584号および第3478149号は
未梢神経系および中枢神経系作用の両方を有する
薬理的に活性なフエネタノールアミンであるスル
ホンアニリドを開示している。これらのスルホン
アニリドには広範囲の置換基の組合せが包含され
ている。例えば、種々のアミンを有する側鎖が存
在する。これらのアミンは１級、２級または３級
タイプのものである。しかしながら、開示された
具体例には１級および２級タイプのものしか含ま
れていない。さらに、ミード・ジヨンソン特許に
は、本発明において新たに見出された特別の性質
を有する群の化合物として認められている３級タ
イプの化合物は全くない。さらに詳しくは、前記
のミード・ジヨンソン特許は4′−〔１−ヒドロキ
シ−２−（イソプロピルアミノ）エチル〕メタン
スルホンアニリドおよびその塩酸付加塩を開示し
ており、これは、現在、文献中で塩酸ソタロール
（以下、ソタロール（sotalol）またはMJ1999と
称する）と称されている。前記の特許における用
途に加え、その後、ソタロールはβ−アドレナリ
ン作用性遮断剤またはβ−交感神経遮断効果を有
する薬剤として認められている。さらに、ソタロ
ールはクラスの抗不整脈作用を有することも判
明している。前記シンらの文献、デイ・エイチ・
ベンネツト、ブリテイシユ・ハート・ジヤーナル
（D.H.Bennett、Br.Heart J.）、47号、521頁
（1982年）およびシムホシア・レポーター
（Symposia Reporter）６号、２頁（1982年）参
照。 フエノール性ヒドロキシ基およびスルホンアニ
リド置換基の組合せを有するフエナルキルアミン
化合物は米国特許第3574741号に開示されている。
これらの化合物はアドレナリン作用性血管収縮薬
作用を含む交感神経作用活性を有するものとして
開示されている。しかしながら、これらの化合物
は全てフエニル環上にヒドロキシ基の存在を必要
とし、いずれも第４級アンモニウム塩ではない。 米国特許第3660487号には、Ｎ−（アルキル）ア
ルカンスルホンアミドおよびヒドロキシ置換基を
有するフエネタノールアミンが開示されている。
これらの化合物はα−およびβ−アドレナリン作
用性刺激の両方を抑制する能力を有するものとし
て記載されている。開示された全ての化合物がフ
エニル環上にヒドロキシ基を有することを必要と
し、第４級アンモニウム塩は全く開示されていな
い。 本発明の新規化合物は第４級アンモニウム塩タ
イプの化合物で、新規中間体は３級アミンタイプ
の化合物であり、クラス抗不整脈作用を有す
る。本発明の式（後記構造式表参照、以下同
様）の化合物はβ−遮断剤または中枢神経系
（CNS）作用を示さない。さらに、該中間体３級
アミンは、驚くべきことに、また、意外にも、ソ
タロールと比較すると、よりすぐれた抗不整脈作
用を発揮する。すなわち、本発明の新規化合物お
よび新規中間体は容易に想到するものではなく、
および／またはミード・ジヨンソン特許にかんが
みて意外な、かつ、驚くべき効果を発揮するもの
である。事実、ソタロールをクラス剤として使
用することは、本発明の化合物と比較した場合、
ミード・ジヨンソン特許に教示されているよう
に、そのCNSおよび／またはβ−交感神経遮断
薬効果から禁忌されうる。 臭化４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプ
チルベンゼンブタナミニウムである臭化クロフイ
リウム（clofilium）は、不整脈の治療および心
臓組織の活動電位の延長に用いられる第４級アン
モニウム塩として一般的に開示されている薬剤の
１つの具体例である。臭化クロフイリウムおよび
関連する他の化合物の開示は米国特許第4289787
号に見られる。しかしながら、これらの化合物に
は、本発明で見出されたようなスルホンアニリド
置換基を有する化合物は含まれていない。さら
に、臭化クロフイリウムの抗不整脈作用が前記の
不応時間に対するその効果に基くとの示唆が議論
されている。ジイ・コピアら、フエデレーシヨ
ン・プログレス（G.Kopia et al.、Federation
Prog.）40号、673頁（1981年）およびジイ・コピ
アら、サーキユレーシヨン（G.Kopia et al.、
Circulation）64号、−124（1981年）、たしか
に、本発明の化合物について記載しているような
ウサギの乳頭筋細胞の不応期間についてのテスト
における臭化クロフイリウムの結果はこれらの論
議を支持している。 発明の概要 本発明は、ことに、 (1) 式／で示される化合物 ［式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 (a) Ｎまたは (b) R3−N+X-（X-は医薬上許容されるアニオ
ン、R3は炭素数１〜７のアルキル）； R1は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜４のアルキル、 (c) ハロゲン、または (d) 炭素数１〜３のアルコキシ； Ｒは、 (a) 炭素数１〜４のアルキル； R2は水素またはヒドロキシ、ただし、ｎが
０の場合、R2は水素； R4およびR5は同一または異なつて、 (a) 炭素数１〜10のアルキル、または (b) Ｎと一緒になつて、１個の窒素原子を有す
る炭素数４〜12の飽和複素環基を形成する； R6は水素またはメチル；および R9は水素； を意味する］ (2) 式の化合物（式中、ｎ、Ｒ、R1、R2、R4、
R5、R6、およびR9はいずれも前記と同じ）を
ハロゲン化または硫酸アルキルで処理して式
の化合物を得ることを特徴とする式の化合物
（ｎ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9およ
びX-はいずれも前記と同じ）の製法および (3) 有効量の式／の化合物（式中、ｎ、Ｒ、
R2、R9、X-およびＺは前記と同じ；R1は水
素、R3は炭素数１〜３のアルキル、R4および
R5は同一または異なつて、炭素数１〜10のア
ルキル、R6は水素）を投与することを特徴と
する不整脈の治療または予防法を提供するもの
である。 発明の詳説 前記式の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、フマ
ル酸、リン酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コ
ハク酸、安息香酸、サリチル酸、パーモ酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸などの酸により製造す
ることができる。 −（CH2）o−はメチレン、エチレン、プロピレ
ン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレ
ン、ｔ−ブチレン、メチルメチレンなどを意味す
る。 アルキルは炭素数１〜10のものを意味し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シルおよびそれらの異性体が挙げられる。 アルコキシは炭素数〜３のものを意味し、メト
キシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキ
シを包含する。同様に、炭素数１〜３のアルキル
チオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオお
よびイソプロピルチオである。 ハロゲンは塩素、フツ素、臭素またはヨウ素で
ある。 １個の窒素原子および４〜12個の炭素を有する
飽和複素環はピロリジン、ピペリジン、ヘキサメ
チレンイミン、ヘプタンメチレンイミンなどを包
含する。 X-はハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、酢酸塩などを意味する。 炭素数１〜４のアルキル置換基にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチルおよびsec−ブチルが包含される。 本発明の式／の化合物による不整脈の処置
方法は治療法でも予防法でもよい。合理的な薬物
療法の採用は、動物またはヒトが不整脈の発生ま
たはそのおそれのある場合に、式／の化合物
を必要とする。ことに、本発明の式／の化合
物は、突然の死を伴なう心室性頻拍および心室細
動を含む心室性不整脈のおそれのある患者の処置
用のものである。すなわち、式／の化合物
は、アンギナ、虚血性心臓病または心リズム障害
に関与する症状を半ないうる他の心臓機能障害に
苦しむ患者、好ましくは、ヒト患者の処置に有用
である。(1)抗不性脈処置を必要とするか、(2)不整
脈のおそれが増加する症状および事情は通常の医
師または獣医が容易に確かめることができる。 前記の化合物、製法および使用法に加えて、本
発明は式／の化合物（式中、ｎ、Ｒ、R2、
R9、X-およびＺは前記と同じ；Ｒは水素、R3は
炭素数１〜３のアルキル、R4およびR5は同一ま
たは異なつて、炭素数１〜10のアルキル、R6は
水素）と医薬担体からなる組成物を提供するもの
である。 式／の化合物と公知の種々の抗不整脈剤と
の組合せも本発明範囲内のものである。この組合
せには、例えば、キニジン、トカイニド、リドカ
インなどのクラス抗不整脈剤、プロプラノロー
ル、アテノロールなどのクラス抗不整脈剤、ク
ロフイリウム、ソタロール、アミダロンおよびメ
オベンチニスのようなクラス抗不整脈剤、ベラ
パミルまたはジルチアゼムのようなクラス抗不
整脈剤が包含される。 錠剤、粉末、カプセルおよび適当な溶媒中の溶
液または懸濁液のような経口投与用の剤形、水ま
たは他の適当な溶媒中の滅菌溶液のような非経口
投与用の剤形のごとき、種々の投与形が採用でき
る。式／の化合物は経口、舌下または、皮
下、筋肉内または静注のごとき非経口ルートで投
与するために、投与形当り0.1〜100mg／Kgの単位
投与形として用いることができる。 本発明の組成物には持続放出型の経口投与形お
よび、例えば、投与の効果が経皮により発揮され
る調節放出型投与形も包含される。このような組
成物は当業者によく知られているか、公知の方法
に従つて容易に得られる。 正確な用量は患者の年令、体重および症状なら
びに投与の頻度および経路に依存する。このよう
な変形は当業者が容易になしうるものである。 本発明の化合物によつて生じる不応性の増加の
評価に用いたテストはつぎのとおりである。 雌雄いずれかのウサギ（1.5〜2.0Kg）をエーテ
ルで麻酔し、心臓を摘出する。心臓を潅流液に浸
漬し、心房、乳頭筋および右心室（RV）ストリ
ツプを摘出する。組織を、個々に、白金刺激電極
を有するプラスチツクガラス・ホルダーにのせ、
100ml浴中につるす。右心房を自発的に収縮させ
る。RVストリツプを２Hzの周波の４ｍsec矩形
パルスにより２倍の域値で刺激する（グラスS8、
SIユニツト）。乳頭筋を１および３Hzの周波の４
ｍsec矩形パルスにより２倍の域値で刺激する
（グラスS88、SIおよびCCユニツト）。組織を絹縫
合糸で力−変換トランスジユーサー（グラス
FTO3）に連結し、各々、プレロードを徐々に増
加させて、それ自体の長さ−張力関係のピークま
でゆつくりと伸長する。 等尺性張力およびその電子的識別信号（±
dF／dt）をポリグラフ（7D）上に記録する。有
効不応期間（ERP）測定のため、８番目のペー
シング刺激S1の後ごとに期外刺激S2を誘導する。
ERPは早期収縮の原因となる最短のS1S2間隔
（ｍsec）として定義される。ERPは２つのペー
シング周波数S1＝１および３Hzの各々において、
S1電圧と同じS2電圧で別々に測定する。最大追随
周波数（MFF）を組織がもはや各刺激に追随で
きなくなり、２：１リズムを採用するまでS1数を
漸次増加させることにより測定する。MFFは
ERP（1000／MFF）＝ERP（ｍsec）に反比例す
る。組織収縮時間における変化（CTIME）を記
録するため、テフロン被覆銀双極電極をRVスト
リツプの心内膜表面に対してゆつくりと位置させ
る。２相エレクトログラムがオシロスコープ（テ
クトロニツク・タイプ502A）上に示される。各
電位のポラロイド写真を取り、写真からCTIME
における変化を測定する。実験を通じて、記録電
極の刺激電極に対する位置は一定に保たれている
ので、CTIMEにおける増加は導電速度の減少に
等しい。 浴および潅流液の温度を、ガラス熱交換器に接
続した循環加熱ポンプ（ハーケ・タイプＦ）によ
り、30℃に維持する。組織潅流液はNaCl118ｍ
Ｍ、KCl5.4ｍＭ、NaHCO325ｍＭ、MgCl21.2ｍ
Ｍ、KH2PO41ｍＭ、CaCl22.4ｍＭおよびグルコ
ース10ｍＭを含有する。酸素正常状態の潅流液に
95％O2＋５％CO2を通気する。これは溶液をPH
7.410、PO2568およびPCO235mmHgに緩衝する。 ９つの異なつた化合物の各々について実例を示
す。これらのうち、１つはソタロール、１つは臭
化クロフイリウム、３つはそれらの公知の類似体
（公知化合物は後記の第２表に記載してあり、式
の化合物である）および４つは本明細書に記載
の方法に従つて合成した本発明の新規化合物また
は新規中間体である。各化合物を組織潅流液に溶
解し、10-2モル・ストツク液を調製する。これら
の液は４℃で保存する。対照を測定後、テスト化
合物の濃度を増加させ、1μづつ各浴に加える。
非累積的投与効果を30分後に測定し、組織を洗浄
する。 各組織をそれ自体の対照として供する。データ
は平均変化±SEMとして記載する。対比ｔ−テ
ストを用いてｐ＜0.05レベルにおける有意差を評
価する。 後記の第１表に、本発明の新規化合物または新
規中間体である４つの化合物の各々についての、
前記抗不整脈効果を示す方法によるテストの結果
を示す。 第２表に、前記のソタロール（化合物No.１）、
臭化クロフイリウム（化合物No.２）およびそれら
の３つの類似体のテスト結果を示す。このテスト
は第１表の化合物のテストに用いたと同じ方法で
行なつた。 第１表および第２表における種々の記号はつぎ
の意味を有する。 １つの矢印は統計的に有意な変化（増加または
減少）を示し、通常、対照から10％以上大きい変
化を示す。 ２つの矢印は30％以上大きい変化を示す。 カツコ内の矢印（↑）は統計的に有意でない変
化を示す。 星印は効果が投与量に関係あることを意味す
る。 Concは組織潅流液中の化合物のモル濃度を示
してある。 CTは右心室組織ストリツプに付した２つの電
極間のパルスを導くのに要する時間の変化で、
CTの増加は導電速度の減少を示す。 ERP1およびERP3は、各々、１または３Hzの
一定周波数で刺激された乳等筋の有効不応期間の
変化を示す。 MFFは、組織が１：１ベースではもはや応答
できなくなるまで、刺激周波数を徐々に増加させ
て測定した乳頭筋の最高追随周波数である。
MFFの減少は有効不応期間の増加を示す。 ＋dF／dtは活動電位のアツプ・ストロークま
たは相０の間の組織の収縮能の尺度である。＋
dF／dtの減少は収縮能または陰性変力作用の減
少（組織への望ましくない影響）を示す。 Autoは右心房組織の自発収縮（自動能）の数
における変化を示す。 表中、全てのアルキルは特に断らない限り直鎖
のものである。 これらの抗不整脈作用に加えて、式の化合物
は陽性変力作用を有し、それ故、これらの化合物
は心筋収縮能の増加を必要とする症状の処置に有
用である。このような症状は一般に慢性心不全に
見られる。この性質を有する具体的な化合物は第
１表の化合物No.４である。 第１表から明らかなごとく、本発明の化合物は
心臓組織の不応性を増加させるが、テストした濃
度では望ましくない作用を持たない。いずれも、
不応期間に対し、ソタロール（第２表No.１）ある
いはクロフイリウム（第２表No.２）より、はるか
にすぐれた効果を示している。 さらに、第１表の化合物No.１は、阿片剤作用、
抗精神病作用、ベンゾジアゼピン作用、ムスカリ
ン様コリン作用性活性、β−アドレナリン作用性
活性、α−１アドレナリン作用性活性、α−２ア
ドレナリン作用性活性およびセロトン作用性活性
についてのCNS受容体結合検定で不活性である。
この不活性は、この特異的な化合物および該３級
アミンタイプの化合物がこれらの受容体に対して
望ましくない影響を持たないことを示している。
これは、前記のミード・ジヨンソン特許に開示さ
れるソタロールおよびソタロール類似体について
の教示とは反対であり、該特許ではアドレナリン
作用性作用剤および拮抗剤効果を有することが開
示されている。第１表の化合物No.２を含めて式
のいくつかの化合物はある種のCNS活性を有す
ることが判明した。 最後に、式の化合物、例えば、第１表の２、
３および４の化合物は式の新規中間体から製造
される。式の新規中間体および式の新規化合
物共に−CH（R2）−の代りに−Ｃ（＝Ｏ）を含ま
ない置換基に限定されている。 加えて、本発明の製法は、式の新規化合物中
のN+R3R4R5X-のような４級アミンを得るため
に式の３級アミンを必要とする。したがつて、
式のR2、R4およびR5に必要な定義は、関連す
る定義を有する式の合物によつて、公知の化合
物に見られるような望ましくない影響なしに発揮
される心臓組織の所望の不応性の著しい増加に寄
与することができる。 ex vivo動物モデル系におけるテスト結果に基
いて、好ましい本発明の化合物はつぎのとおりで
ある。 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルペンチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−〔４−〔４−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔３−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕−Ｎ−（メチル）メ
タンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒドロ
キシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼ
ンエタナミニウム・ブロマイド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタナミニウ
ム・ブロマイド。 もつとも好ましい化合物は、 Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンエタナミニウ
ム・ブロマイド、 である。 式／の本発明の化合物の製法は式の新規
中間体の製法および新規中間体から式の新規
化合物を製造する方法を包含する。一般に、これ
らの製法を以下に説明し、後記のチヤート〜
にまとめる。 式／の化合物は公知の方法、例えば、抽
出、結晶化、クロマトグラフイーなどによつて反
応混合物から単離される。 明らかなごとく、式／の化合物のR2置換
基がヒドロキシの場合、該化合物は不斉炭素原子
を有する。アミンをスルホンアニリドに連結して
いるメチレン架橋がさら不斉炭素原子を有する。
アミンをスルホンアニリドに連結しているメチレ
ン架橋がさらに不斉炭素原子を持たない場合、２
つの鏡像体形が存在する。メチレン架橋がさらに
１つの不斉炭素原子を有する場合、生成物の２つ
のラセミ体型が存在し、その各々は一対の鏡像体
型からなる。これらの鏡像体、その混合物および
式／の物質の他の立体異性体はいずれも本発
明範囲のものである。 以下のチヤートおよびその説明の方法を用いる
に際し、明らかなごとく、存在する官能基の望ま
しくない変化をさけるべく注意すべきである。本
明細書に開示する合成工程および一連の工程は、
存在する官能基の望ましくない変化を生じさせな
い合成経路を選択するうえで、かなり融通のきく
ものであると考える。例えば、アミンまたはヒド
ロキシ官能基の保護について、保護基の必要性お
よび使用は当業者に公知である。例えば、ジエ
イ・エフ・ダブリユウ・マコーミー、アドバンシ
ズ・イン・オーガニツク・ケミストリー（J.F.W.
Mcomie、Advances in Organic Chemistry）、
３号、191〜281頁（1963年）、アール・エイ・ボ
イソナス・アドバンシズ・イン・オーガニツク・
ケミストリー（R.A.Boissonas、Advances in
Organic Chemistry）、３号、159〜190頁（1963
年）、ニユーヨーク、プレナム・プレス社、ジエ
イ・エフ・ダブリユウ・マコーミー編、「有機化
学における保護基」（“Protective Groups in
Organic Chemistry”、J.F.W.Mcomie Ed.、
Plenum Press、New York）、1963年、74頁お
よびニユーヨーク、ジヨン・ウイレイ・アンド・
サンズ社、セオドラ・ダブリユウ・グリーン、
「有機合成における保護基」（”Protective
Groups in Organic synthesis”、Theodora W.
Greene、John Wiley and Sons、New York）
1981年参照。 以下のチヤートにおいて、R1がハロゲンの式
／の化合物用のアセトフエノン中間体は公知
の方法、例えば、アール・イー・ルツツら、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（R.E.Lutz et al.、J.Org.Chem.）12号、617〜
703頁（1947年）によつて製造される。以下の調
製例11および12にハロゲン化法を例示する。 チヤート チヤート、工程およびにおいて、公知か
公知の方法で得られるアニリンを適当な塩化スル
ホニルと反応させてスルホンアニリドを製造す
る。通常、３級アミン塩基が反応中に生成した酸
の中和に用いられる。ピリジンまたはトリエチル
アミンをこの目的に使用できるが、所望により、
該アニリンの過剰を用いてもよい。テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたは
ピリジン（過剰）のような溶媒を用いることがで
きる。 ついで、チヤート、工程において、工程
で得られたスルホンアミドを用いてアリールケト
ンを製造する。 このアリールケトンは、好ましくは、工程に
おいて、スルホンアニリドと適当なハロゲン化ま
たは無水アシルとのフリーデル・クラフツ反応に
より製造される。この反応の結晶には塩化アルミ
ニウムまたは他のルイス酸が包含され、溶媒には
二硫化炭素、クロロベゼンまたは他の不活性溶媒
が包含される。 工程で製造されたと同じアリールケトンは、
工程の生成物であるアセトフエノンから工程
においても製造できる。すなわち、アセトフエノ
ンの臭素化は、ジエチルエーテル、クロロホルム
または塩化メチレンのような溶媒中、臭素で行な
うことができる。過酸化ベンゾイルのような過酸
化物を触媒として用いることができる。 最後にチヤートにおいて、工程およびで
示すようにアリールケトンを処理して式1の化
合物を得るか、工程およびに示すように処理
して式2の化合物を得ることができる。これら
の工程の各々は、一般に、つぎのようにして行な
うことができる。 工程−アミンのハロゲン化物によるアルキル
化は、通常、低級アルカノール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルま
たはジメチルスルホキシドのような溶媒中で行な
われる。反応の間に生成した酸を中和し、モノア
ルキル化生成物の形成を促進するために、しばし
ば、過剰のアミンを用いる。アルカリ金属炭酸塩
のような他の塩基も核酸を中和するために使用で
きる。 工程−このタイプのアリールケトンの対応す
る炭化水素への還元はドイル（Doyle）およびそ
の協同研究者の方法〔シー・テイー・ウエスト
ら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー（C.T.West et al.、J.Org.Chem.）38巻、
2675頁（1973年）〕に従つてトリアルキルシラン
および酸を用いて行なうことができる。少なくと
も２当量のトリアルキルシラン、好ましくは、ト
リエチルシランを必要とするが、所望により、過
剰量を用いることもできる。過剰の酸、通常、ト
リフルオロ酢酸をしばしば溶媒として用いるが、
四塩化炭素、アセトニトリルまたはニトロメタン
のような補助溶媒を用いることもできる。反応に
は25〜100℃の温度を採用することができる。 工程−一般的な有効工程条件については前記
工程参照。 工程−アリールケトンの還元は、例えば、パ
ラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる
接触水素添加あるいは、アルコール性または水性
アルコール性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムま
たは、アルコールまたはアセトニトリルのような
有機補助溶媒を用いるまたは用いない稀塩酸のよ
うな酸溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムの
ような化学法により行なうことができる。 式／化合物のR6がメチルの場合、このメ
チル基は、公知であるか、公知の方法で製造でき
る適当なＮ−メチル置換出発物質を該式／化
合物の合成に用いることにより導入することがで
きる。例えば、チヤートを参照して工程また
はの出発物質を、工程XIと同様に、適当な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなど、またはこれらの混合溶媒中、適当
な塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、
ついで、塩化、集化またはヨウ化メチルと反応さ
せて所望のＮ−メチル化化合物を形成させること
により、Ｎ−メチル化する。別法として、適当な
Ｎ−メチルアニリン化合物はチヤートの工程XI
の方法により製造され、工程またはの出発物
質として用いられる。各々の場合において、これ
らのＮ−メチル化化合物はついでチヤートの以
降の工程に付され、R6がメチルの式／の化
合物を得る。同様に、R6がメチルの式／の
化合物全てが製造される。 チヤート チヤートの工程において、公知のアセトフ
エノンと、ホルムアルデヒドまたはアルキルアル
デヒドおよび２級アミンとのマンニツヒ反応が、
通常、水性溶媒中、多分、溶解性補助のための補
助溶媒としての低級アルカノールを用いて行なわ
れる。この反応は塩酸、臭化水素酸または硫酸の
ような鉱酸により触媒される。別法として、式
のマンニツヒ試薬は、式XIの適当なジアミンを酸
ハロゲン化物または無水物、例えば、塩化アセチ
ルまたは酸無水物と反応させて製造することがで
きる。塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、系内
で製造できるこの試薬を、ついで、実質的に中性
条件下、アセトフエノンと反応させる。後者の反
応には０〜50℃の温度が用いられる。 チヤート、工程の生成物はチヤート、工
程で示すごとく、水素添加により還元できる。
条件は前記チヤート、工程と同様である。 チヤート、工程でジメチルアミンを用いる
場合、生成物をハロゲン化メチルまたは硫酸メチ
ルと反応させてチヤート、工程に示す第４級
アンモニウム塩を得る。チヤート、工程の反
応は過剰のアルキル化剤中またはエーテル、テト
ラヒドロフランまたは、特に、アセトニトリル中
で行なうことができる。高温、好ましくは、反応
混合物の還流温度を採用することができる。 このタイプの第４級アンモニウム塩をチヤート
、工程に示すごとく２級アミンと反応させて
３級アミンおよびトリメチルアミンガスを得る。
反応は、通常、ジメチルホルムアミドのような溶
媒中または溶媒として過剰のアミン（NHR4R5）
中で行なわれる。通常、高温（25〜100℃）を必
要とする。チヤート、工程において、３級ケ
トンアミンは式2の化合物に還元される。反応
条件はチヤート、工程と同様である。 チヤート チヤートにおいて、工程には、公知のカル
ボン酸から、酸の活性誘導体〔例えば、ハロゲン
化アシル、無水物、混酸無水物、イミダゾリド
（該酸と１，1′−カルボニルジイミダゾールから
調製）または活性エステル（例えば、該酸とジシ
クロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（DCC／HOBT）から調製）〕
を適当なアミンで処理することにより、アミドが
製造できることを示す。 工程において、このタイプのアミドは水素化
アルミニウムリチウム、ジボランまたはそのジメ
チルスルフイド複合体で都合よく式1の対応す
るアミンに還元できる。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエール、ジオキサン、ベンゼンまたはトル
エンは有用な溶媒である。通常、高温、好ましく
は反応混合物の還流温度が採用される。 チヤート チヤートの方法はR2が水素、ｎが１、２、３
または４の式／の化合物の製造に用いる。 工程は前記チヤート、工程と同様なアミ
ドの形成である。４−ニトロ桂皮酸などのような
不飽和を含有する出発物質もチヤートの方法に
使用でき、その二重結合はチヤートの工程で
還元される。 工程はチヤートの工程と同様なニトロ基
還元である。 工程はチヤートの工程と同様な１級アミ
ンのスルホニル化である。 工程はチヤートの工程と同様なアミドカ
ルボニルの還元である。 チヤートの工程およびを逆にしても同じ
目的生成物が得られる。 チヤート チヤートの方法は、ｎが２〜４、窒素原子に
接するR9が水素である式2の化合物の製造に用
いられる。 工程はチヤートの工程と同様なアミド形
成である。 工程は、例えば、パラジウム触媒を用いる接
触水素添加によるニトロ基および非アミドカルボ
ニル両方の還元である。 工程はチヤート、工程と同様な１級アミ
ンのスルホニル化である。 工程はチヤート、工程と同様なアミドカ
ルボニルの還元である。 チヤート チヤートはチヤートおよびに記載した
種々の工程を用いてｎがｑ、すなわち、３または
４の式、1または2の化合物を得る変法を示
す。このチヤートの適当な工程条件はつぎのとお
りである。 チヤートの工程についてはチヤート、工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤート、工
程参照。 チヤートの工程において、工程に従つて
得られたケトアミドをジボランまたはそのジメチ
ルスルフイド複合体で還元してｎがｑの式1の
化合物を得る。テトラヒドロフラン、ジメチルエ
ーテル、ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンが
有用な溶媒である。高温、好ましくは、反応混合
物の還流温度が採用できる。 チヤートの工程において、工程で得られ
たケトアミドの水素化アルミニウムリチウムによ
る還元でｎがｑの式2の化合物が得られること
を示す。この還元は０〜−５℃にて注意しながら
行なう。ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような溶媒がこの反応に適している。この
還元は還流THF中で行なわれ、両方のカルボニ
ルの完全な還元により、式2の化合物に加えて
式1の化合物を得ることもできる。 チヤート チヤートはｎが３または４、窒素原子に隣接
するR9が水素である式2の化合物の製法を示
す。チヤートはチヤート、工程の方法によ
つて得られるような公知のカルボン酸から出発す
る。ついで、該カルボン酸をチヤート、工程
と同様に、非常に温和な条件下、ジボランで還元
する。すなわち、この選択的還元には、０〜25℃
で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のような溶媒中、１当量のジボランを用いるべき
である。 チヤート、工程において、アルコールから
のメタンスルホネート（メシレート）の製造は、
通常、０℃にて、塩化メチレン中、塩化メタンス
ルホニルおよびトリエチルアミンを用いて行なわ
れる。メシレートは２級アミンとよく反応し、対
応するアルキル化生成物を与える。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤート チヤートはｎがｑ、ｑが３または４の式1
の化合物の製法を示している。チヤートはチヤ
ート、工程の方法によつて得られるような公
知のカルボン酸から出発する。ついで、チヤート
の工程において、このタイプのアリールケト
ンは亜鉛および塩酸によるクレメンセン還元によ
り都合よく還元される。最近の紹介について、イ
ー・ベデイス・オーガニツク・リアクシヨンズ
（E.Vedejs、Organic Reactions）22巻、401頁
（1975年）参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤート チヤートは、R9が炭素数１〜４のアルキル
で、−Ｎ（R4）R5基を有する炭素原子に結合して
いる式／の化合物の製法を示す。 工程では、THF、ジエチルエーテル、
HMPAなどのような適当な溶媒中、カルボン酸
とアルキルリチウム（少なくとも４当量）を反応
させてアルキルケトンを得る。 工程は式／の化合物を得るための、ケト
ンの水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元ア
ミノ化である。 チヤート チヤートはｎが０の式1の化合物の製法を
示す。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程XII参照。 チヤートの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXI チヤート、工程のアミノ化法を、ｎが１、
RSO2NH−および−Ｃ(O)CH2Brが隣接する炭素
原子上にある（互にオルト）式の化合物の製造
に用いる場合、より高い温度が望ましく、それ
故、競争反応が所望の工程の生成物の形成を減
少させるか、さまたげうる。この競争反応をさけ
るため、該化合物をチヤートXIの工程〜で製
造する。これは対応するメタおよびパラ異性体の
製造にも適用できる。 チヤートXIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIの工程およびについてはチヤー
トの工程参照。工程において、酢酸エステル
基の水添分解も生じる。 R2が水素、ｎが１の式の化合物の別合成法
をチヤートXIの工程、、、およびに示
す。 工程は、例えば、ピリジン中、無水酢酸との
反応によるアルコールの酢酸エステルへの変換で
ある。 工程はニトロ基の接触還元で、これは酢酸エ
ステル基の水添分解によつても行なえる。 工程ではピリジン中、テトラヒドロフランの
ような補助溶媒を加え、または加えずに、アニリ
ンNH2を塩化スルホニルと反応させる。 チヤートXII チヤートXIIはR2が水素の式／の化合物の
製造を示す。 工程では、四塩化炭素のような適当な溶媒
中、反応混合物の還流温度で、生成した水を除去
しながらアミノ安息香酸またはアミノフエニルア
ルカン酸のベンジルエステルを形成させ、該アミ
ノベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩
を得る。 工程において、該塩を飽和水性NaHCO3で
中和する。生じた遊離塩基を、例えば、ベンゼン
の添加、蒸発および凍結乾燥により処理して残つ
た水を除去し、アミンを、チヤート、工程と
同様な方法で適当な塩化スルホニルと反応させ
る。 工程は、例えば、エタノールのような適当な
溶媒中、Pd／Ｃ触媒を用いるようなベンジルエ
ステルの接触水素添加で、対応する酸が得られ
る。 チヤートXIIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIIの工程についてはチヤートの工
程参照。 チヤートXIIの方法はまたは、対応するR1−置
換アミノ安息香酸を出発物質として用い、ｎが０
の式1の化合物を得るのにも適用できる。 チヤート 最後に、チヤートにおいて、式の化合物
が式の新規化合物製造用の中間体として有用な
ことを示す。 この反応は過剰のアルキル化剤中あるいはエー
テル、テトラヒドロフランまたは、特に、アセト
ニトリルのような溶媒中で行なうことができる。
高温、好ましくは、反応混合物の還流温度を採用
できる。本発明の書式の第４級アンモニウム塩
はガス状物または結晶により固体で単離される。
対イオン（X-）はイオン交換化学の分野で公知
の方法により交換できる。 実施例 以下、製造例および実施例の挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらに限定されるもの
ではない。 以下の実施例等で用いる記号はつぎのものを意
味する。 CDI：１，１−カルボニルジイミダゾール セライト：過助剤 CH2Cl2：塩化メチレン CH3CN：アセトニトリル ｄ：分解 DMF：ジメチルホルムアミド EDC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩 EtOAc：酢酸エチル EtOH：エタノール Et2O：ジエチルエーテル HBOT：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HCl：塩酸 HOAc：酢酸 IR：赤外スペクトル M+：親イオン MeOH：メタノール MgSO4：硫酸マグネシウム MS：マススペクトル Na2SO4：硫酸ジナトリウム NH4OH：水酸化アンモニウム NMR：核磁気共鳴 Petエーテル：石油エーテル SSB：スケリソルブＢ（実質的にｎ−ヘキサン）、
メルク・インデツクス参照 TFA：トリフルオロ酢酸 TLC：薄層クロマトグラフイー tR：保持時間 UV：紫外線 調製例 １ メタンスルホンアニリド（チヤート、工程
） 窒素雰囲気下、アニリン（139.7ｇ、1.5モル）
の機械的に撹拌したピリジン（２）中溶液、氷
浴中で冷却する。この溶液に、温度を15〜20℃に
維持しながら、塩化メタンスルホニル（171.8ｇ、
1.5モル）を滴下する。反応混合物は赤橙色に赤
色する。添加完了後、水浴をはずし、室温にて反
応を続行させる。シルカゲル（2.5％MeOH：
CH2Cl2）上のTLCによれば、反応は2.5時間後に
完了する。反応混合液を真空下に濃縮し、残渣を
700mlの水と混合すると、暗赤色の物質が結晶化
する。この物質を別し、水で数回洗浄する。
別した物質をCH2Cl2に溶解し、塩水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮する。残渣を
熱酢酸エチルに溶解し、ダルコ（Darco、脱色
炭）で処理し、結晶化し、メタンスルホンアニリ
ドを収量57.37ｇ、19.27ｇ、26.55ｇ、5.07ｇで４
回得る（融点93〜94℃）。 元素分析（C7H9NSO2）、理論値：Ｃ、49.10；
Ｈ、5.30；Ｎ、8.18；Ｓ、18.73。実測値：Ｃ、
48.74；Ｈ、5.52；Ｎ、8.08；S.18.48。 実質的に前記の操作に従い、適当な出発化合物
を用いて、以下の化合物を得ることができる： 4′−アセチルメタンスルホンアニリド 2′−アセチルメタンスルホンアニリド 3′−アセチルメタンスルホンアニリドなど。 調製例 ２ ４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキ
ソベンゼン酪酸（チヤート、工程） 窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（88.0ｇ、
0.66モル）および二硫化炭素（150ml）の機械的
に撹拌した懸濁液を、氷浴中で冷却する。調製例
１で調製したメタンスルホンアニリド（30.0ｇ、
0.175モル）および無水コハク酸（17.5ｇ、0.175
モル）を混合し、冷却した反応混合液に速かに添
加する。氷浴をはずし、混合液を室温にて６時間
撹拌する。ついで、反応混合液を55℃に加熱し、
18時間加熱を続ける。反応混合液は二層に分離
し、下層は固化する。上層をデカンテーシヨン
し、残つた固層を氷で分解する。生成した懸濁液
を過し、固体を塩化メチレンで数回洗浄し、飽
和重炭素ナトリウム（500ml）および水（500ml）
の混合液中に溶解する。この溶液を塩酸で酸性化
（PH２）し、生成した沈殿物を別し、NaHCO3
に再溶解し、HClで再沈殿させる。固体の４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキソベン
ゼン酪酸を別、乾燥し、融点198〜200℃の標記
化合物を得る。 元素分析（C11H13NSO5）、理論値：Ｃ、
48.70；Ｈ、4.83；Ｎ、5.16；Ｓ、11.82。実測
値：Ｃ、48.81；Ｈ、4.87；Ｎ、5.00；Ｓ、11.56。 調製例 ３ Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタン
アミド（チヤート、工程） 窒素雰囲気下、DMF（100ml）中の調製例２で
調製した４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ
−オキソベンゼン酪酸（12.0ｇ、0.044モル）の
撹拌溶液を、氷浴中で５℃で冷却し、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（5.94ｇ、0.044モル）
およびＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（9.08ｇ、0.044モル）で処理する。１時間後、
エチルヘプチルアミン（6.3ｇ、0.044モル）を添
加し、更に30分経過後、氷浴をはずし、混合液を
室温にて18時間保持する。反応混合液をセライト
フイルター上で過し、液を真空下で濃縮す
る。生成した物質をCH2Cl2に溶解し、希HCl、
NaHCO3、および食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮する。残渣をシリカゲル
（1.25Kg）上５％MeOH：１％NH4OH：CH2Cl2
でクロマトグラフイに付す。このようにして得た
Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンア
ミドをEtOAc：SSBから結晶化し、10.77ｇ（融
点100〜102℃）および2.32ｇ（融点99〜101℃）
を得る。分析用試料の融点は102〜103℃である。 元素分析（C20H32N2SO4）、理論値：Ｃ、
60.57；Ｈ、8.14；Ｎ、7.07；Ｓ、8.08。実測値：
Ｃ、60.20；Ｈ、8.13；Ｎ、6.98；Ｓ、7.87。 調製例 ４ 4′−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンア
ニリド（チヤート、工程） 調製例１で調製したメタンスルホンアニリド
（17.20ｇ、1.0モル）、臭化ブロモアセチル
（363.35ｇ、1.8モル）および二硫化炭素（１）
窒素雰囲気下、激しく機械的に撹拌する。この混
合液に1.5時間を要して、無水塩化アルミニウム
（400ｇ、3.0モル）を少しずつ添加すると、反応
混合液は、暗赤色となり、二層に分離する。添加
後、反応液を室温にて45分間撹拌して、次いで加
熱還流させる。１時間還流した後、油浴をはず
し、反応液を室温にて１晩撹拌する。二層に分離
させ、上層をデカンテーシヨンする。残余の粘稠
な暗褐色の層を砕氷および濃HCl400mlの混合物
に徐々に注ぐ。暗褐色の物質が激しい発煙ととも
に分解し、黄色沈殿が形成する。生成した沈殿を
別し、ついで、水、少量のエタノール、およ
び、エーテルで洗浄する。溶解性を増すために少
量のメタノールを含有する多量の塩化メチレンか
ら、残余の固体を結晶化し、標記化合物を３回に
分けて得る（融点186〜188℃（アール・エツチ・
ウロスら、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミ
ストリ−（R.H.Uloth et al.、J.Med.Chem.）、
９、88（1966）の文献によると、融点は190〜191
℃（分解））。 調製例 ５ Ｎ−〔４−（２−ブロムエチル）フエニル〕メタ
ンスルホンアミド（チヤート、工程） ドイルおよび共同研究者の方法に従い、調製例
４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）メタン
スルホンアニリド（32.7ｇ、0.287モル）および
トリエチルシラン（10.5ｇ、0.0902モル）の撹拌
混合物を、窒素雰囲気下2.5日間還流し、真空下
で濃縮する。残渣をトルエンと混合し、濃縮し、
1N水酸化ナトリウムに溶解し、Et2Oで洗浄す
る。水層をHClでPH２に酸性化し、Et2Oで十分
に抽出する。有機層を合して乾燥（MgSO4）し、
真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル（300ｇ）
上1.5％MeOH：CH2Cl2でクロマトグラフイに付
し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フエニル〕−
メタンスルホンアミドをEtOAc：SSBから結晶
下する（融点92〜94℃）。 分析用試料の融点は、98〜100℃である。 元素分析（C9H12BrNO2SO）理論値：Ｃ，
38.86；Ｈ、4.32；Br、28.73；Ｎ，5.04；Ｓ、
11.52。実測値：Ｃ、37.89、37.94；Ｈ、4.28、
4.28；Br、29.13；Ｎ、4.94、5.20；Ｓ、11.34。 調製例 ６ Ｎ−〔４−〔（エチルヘプチルアミン）アセチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド、一塩酸塩
（チヤート、工程） 調製例４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）
メタンスルホンアニリドを、窒素雰囲気下メタノ
ール250ml中のエチルヘプチルアミン（12.3ｇ、
0.0858モル）の機械的に撹拌した氷冷溶液中に、
少しずつ添加する。ついで、室温にて18時間反応
を続けさせ、混合液を真空下で濃縮する。残渣を
希水酸塩ナトリウムと混合し、エーテルで抽出す
る。生成した水層を希塩酸（PH４〜５）で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出層を合し
て、塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空下
で濃縮する。エタノール中の残渣をエタノール性
HClで酸性化し、生成物をEtOH：EtOAcから結
晶化し、Ｎ−〔４−（エチルヘプチルアミノ）アセ
チル〕フエニル〕メタンスルホンアミド一塩酸塩
（融点168〜169℃）を得る。分析用試料の融点は
169〜170℃である。 元素分析（C18H31N2SO3Cl）、理論値：Ｃ、
55.29；Ｈ、7.99；Ｎ、7.17；Cl、9.07；Ｓ、8.20。
実測値：Ｇ、55.19；Ｈ、7.93；Ｎ、7.13；Cl、
9.22；Ｓ、8.10。 前記調製例６において、適当に置換された反応
体を使用し、同様の方法で、以下の対応する化合
物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔ヘキサヒドロ−１（2H）−アゾシニ
ル）アセチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
一塩酸塩、融点243.5〜246℃(d) Ｎ−〔４−〔ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）アセチル〕フエニルメタンスルホンアミ
ド一塩酸塩、融点259〜261℃(d) 調製例 ７ Ｎ−〔４−〔２−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−オキソエチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド（チヤート、工程） 調製例４で調製した4′−（２−ブロモアセチル）
メタンスルホンアニリド（２ｇ、6.85ミリモル）
を、室素雰囲気下、氷浴で冷却したアセトニトリ
ル（25ml）中ヘキサメチレンイミン（1.62ml、
14.4ミリモル）に８分間を要して少しずつ添加す
る。混合液を冷却して５分間、室温にて５時間撹
拌し、ついで、真空下で濃縮する。残渣を
EtOAcで処理し、懸濁した固体をフイルターで
集め、EtOAcで洗浄する。液を合して、真空
下で濃縮する。残渣の溶液を５mlの2.8NHCl：
Et2Oで処理し、沈殿した固体をフイルターで集
める。標記化合物をメタノールから再結晶する
（融点162〜163℃）。 調製例 ８ ４−（（メチルスルホニル）アミノ）プロピオフ
エノン（チヤート、工程） (a) 乾燥ピリジン（100ml）中ｐ−アミノプロピ
オフエノン（10ｇ、67ミルモル）の溶液に、０
〜10℃にて15分にわたつて、塩化メタンスルホ
ニル（8.5ｇ、74ミリモル）を添加する。反応
液を０〜10℃にて１時間、室温にて１夜撹拌
し、氷水で希釈する。固形物を回収し、水で洗
浄、塩化メチレン−メタノール−石油エーテル
から再結晶する（融点162〜163℃）。 元素分析（C10H13NO3S）、実測値：Ｃ、
52.52；Ｈ、5.74；Ｎ、6.19。 (b) 同様な方法を用い、4′−アミノアセトフエノ
ンからＮ−（４−アセチルフエニル）メタンス
ルホンアミドを、また、3′−アミノアセトフエ
ノンからＮ−（３−アセチルフエニル）メタン
スルホンアミドを調製できる。 調製例 ９ 3′−メチル−4′−ニトロアセトフエノン（チヤ
ート、工程ａ） オーガニツク・シンセシス・コレクテイブ
（Organic Synthesis Collective）第４巻、第708
頁のｏ−ニトロベンゾイルクロライドからのｏ−
ニトロアセトフエノンの調製法を適応して、3′−
メチル−4′−ニトロアセトフエノンを調製する。 酸クロライド：3′−メチル−４−ニトロ安息香
酸（36.23ｇ、0.2ミリモル）および塩化チオニル
（300ml）を還流温度にて１時間加熱する。過剰の
塩化チオニルを留去する。残渣を塩化メチレンで
希釈し、濃縮する。マグネシウム屑（5.4ｇ、
0.22ｇ原子）に、無水エタノール（５ml、0.085
モル）および四塩化炭素（0.5ml）を添加する。
反応が開始し、数分間続いた後、乾燥エタノール
を注意深く添加する。無水エタノール（20ml、
0.34モル）および乾燥エーテル（25ml）中マロン
酸ジエチル（35.2ｇ、0.22モル）の溶液を急速に
沸騰する速度で攪拌しながら添加する。要すれば
熱を加え、還流温度にて３〜４時間攪拌する。 乾燥エーテル（50ml）中の粗製酸クロライド
（前記）を還流温度にて15分間を要して添加し、
粘稠になつて攪拌できなくなるまで還流温度にて
攪拌し、室温にて一夜放置する。 反応液を冷却し、水（200ml）中の冷濃硫酸
（25ｇ）と共に振とうする。エーテル層を分離し、
水層のエーテル抽出液と合する。エーテルを留去
し、氷酢酸（60ml）、濃硫酸（7.6ml）および水
（40ml）を添加し、混合液を還流温度にて４時間
攪拌する。混合液を冷却し、20％水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、エーテルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。エーテル石油エ
ーテルでトリチユレートし、3′−メチル−4′−ニ
トロアセトフエノンを得る。 同様な方法により、適当な酸から以下の化合物
を調製できる。 (1) 3′−メトキシ−4′−ニトロアセトフエノン (2) 2′−クロル−4′−ニトロアセトフエノン 調製例 10 3′−メチル−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（チヤート、工程およ
び） 工程：無水エタノール（75ml）中3′−メチル−
4′−ニトロアセトフエノン（5.0ｇ、27.9ミリモ
ル）および塩化第一スズ二水和物31.5ｇ（140
ミリモル）の混合液を70℃（油浴温度）にて30
分間加熱、攪拌する。反応液を冷却し、過剰の
重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成した懸濁
液を塩化メチレンで数回抽出する。有機層を
水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥する。
ついで、有機層を蒸発させ、残渣をエーテル−
石油エーテルから結晶化し、対応するアニリン
を得る。 工程：乾燥ピリジン（15ml）中工程の4′−ア
ミノ−3′−メチルアセトフエノン（3.0ｇ、20
ミリモル）を塩化メタンスルホニル（3.0ｇ、
26.2ミリモル）と、テトラヒドロフラン（５
ml）中で、５℃にて反応させる。反応液を５℃
にて２時間、ついで、室温にて一夜攪拌する。
反応液を氷水で希釈する。固形物を回収し、水
で洗浄、風乾し、塩化メチレン−石油エーテル
から結晶化し、標記化合物を得る（融点152〜
153℃）。 元素分析（C10H13NO3S）実測値：Ｃ、
52.60；Ｈ、5.80；Ｎ、6.17；Ｓ、14.02。 調製例 11 3′−クロロ−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（ハロゲン化） アルコール（50ml）および水（50ml）中Ｎ−
（４−アセチルフエニル）メタンスルホンアミド
（2.13ｇ、10ミリモル）に、次亜塩素酸カルシウ
ム（1.43ｇ、10ミリモル）を30℃にて添加する。
溶液を24時間攪拌し、更に、次亜塩素酸カルシウ
ム1.43ｇを添加する。混合液を室温にて三日間攪
拌する。混合液を酢酸でPH６の酸性にし、濃縮
し、水−塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥
し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイに付し、25％および50％酢酸エ
チル−石油エーテルで順次溶出する。固形生成物
をエーテル−石油エーテルから再結晶する（融点
129〜131℃、MW247.71）。 元素分析（C9H10ClNO3S）、実測値：Ｃ、
43.43：Ｈ、3.75；Ｎ、5.55；Cl、14.47。 調製例 12 3′−ブロモ−4′−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）アセトフエノン（ハロゲン化） 四塩化炭素（100ml）中Ｎ−（４−アセチルフエ
ニル）メタンスルホンアミド（．2.13ｇ、10ミリ
モル）、Ｎ−ブロムサクシンイミド（1.78ｇ、10
ミリモル）および過酸化ジベンゾイル（0.28ｇ）
の混合液を80℃（油浴）にて16時間加熱する。生
成物を濃縮し、塩化メチレンで抽出する。抽出液
をシリカゲル上に析出させ、１％メタノール−塩
化メチレンでクロマトグラフイに付し、生成物を
得、塩化エチレン−石油エーテルから再結晶化す
る。（融点124〜126℃、MW292.17）。 元素分析（C9H10BrNO3S）、実測値：Ｃ、
36.58；Ｈ、3.47；Ｎ、4.85；Br、28.58。 調製例 13 2′−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンア
ニリド（チヤート、工程） 実施例10、工程に記載の臭素化の方法に従つ
て、2′−アセチルメタンスルホンアニリド（調製
例１）から、2′−（ブロモアセチル）メタンスル
ホンアニリドを誘導できる。同様にして、3′−
（２−ブロモアセチル）メタンルホンアニリドを
調製できる。 調製例 14 Ｎ−〔２−（１−オキソエチル）フエニル〕−Ｎ
−（メチル）メタンスルホンアミド（チヤート
、工程XI） テトラヒドロフラン（10ml）中2′−アセチルメ
タンスルホンアニリド（1.0ｇ、4.7ミリモル）を
50％鉱油懸濁水素化ナトリウム（0.23ｇ、4.8ミ
リモル）と、５℃にて15分間反応させる。ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中ヨウ化メチル（1.5ｇ、
10.56ミリモル）を０〜10℃にて15分間にわたつ
て添加し、冷却して15分間攪拌する。ジメチルホ
ルムアミド（10ml）を添加し、反応液を室温にて
２日間攪拌する。反応液を酢酸エチル中に取り、
有機層を水、炭酸ナトリウム溶液、水、および、
飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄する。乾燥し
た有機層を蒸発させ、生成物をエーテル−石油エ
ーテルから結晶化する（融点98〜99℃）。 元素分析（C10H13NO3S）実測値：C53.07^；
Ｈ、5.68；Ｎ、6.14。 調製例 15 ビス（エチルヘプチルアミノ）メタン（チヤー
ト、工程） エチルヘプチルアミン（11.44ｇ、0.08モル）
を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却し、水性ホルムア
ミド（325ｇ）を２分間で滴下して処理する。つ
いで混合液を飽和するのに十分な固形の炭酸カリ
ウム（約4.1ｇ）を添加する。氷浴をはずし、混
合液を室温にて26時間攪拌する。エチルエーテル
（25ml）を添加し、混合液を10分間攪拌すると、
層が分離する。水性層をエチルエーテル（25ml）
で２回以上抽出する。合したエーテル抽出を乾燥
（MgSO4）し、懸濁する。残渣を蒸留し、標記化
合物を得る（沸点126〜130℃（1.1mmHg））。 元素分析（C19H42N2）実測値：Ｃ、76.88；
Ｈ、4.37；Ｎ、9.38。 適当な出発物質を代りに用い、同様にして以下
の化合物を調製できる。 (1) １，１−ジヘキサメチレンイミノメタン (2) ビス（ジブチルアミノ）メタン 調製例 16 Ｎ−〔４−〔３−（エチルヘプチルアミノ）−１−
オキソプロピル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド（チヤート、工程） テトラヒドロフラン（THF、８ml）中調製例
15のビス（エチルヘプチルアミノ）メタン（0.95
ｇ、3.2ミリモル）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷
却し、塩化アセチル（0.23ml、0.25ｇ、3.2ミリモ
ル）を２分間で滴下して処理し、混合液を冷時15
分間、室温にて45分間攪拌する。混合液を氷浴中
で冷却し、THF（10ml）中調製例１に記載のＮ−
（４−アセチルフエニル）メタンスルホンアミド
（四塩化炭素、ついで、ベンゼンから共沸させて
乾燥）の溶液を５分間で滴下する。冷却して１時
間、ついで、室温にて72時間攪拌する。溶媒を真
空下で除去し（浴温温＜30℃）、残渣を冷希塩酸
およびエーテルの間で分配する。層を分離させ、
水性層を更にエーテル（50mlずつ４回）で抽出す
る。合したエーテル抽出液を冷希塩酸で洗浄す
る。水性層を合して、飽和NaHCO3でPH8.5にす
る。これを酢酸エチル（75mlずつ３回）で抽出す
る。合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）し、エーテル性HClで酸性化し、
濃縮して標記化合物を含有する混合物を得、これ
は更に精製せずに使用できる。 適当な出発物質を代りに用い、同様にして、以
下の化合物を調製できる。 (1) Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）
−１−オキソプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド (2) Ｎ−〔４−〔３−（ジブチルアミノ）−１−オキ
ソプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 調製例 17 Ｎ−〔４−〔４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド（チヤート、工程） ジメチルホルムアミド（DMF）（８ml）中、
4′−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−γ−オキソ
ベンゼン酪酸（調製例３）（1.0ｇ、3.7ミリモル）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.675ｇ、5.0ミリモル）の混合物を、窒素雰囲
気下、DMF（１ml）中ヘキサメチレンイミン
（0.4ｇ、4.0ミリモル）で処理する。混合液を氷
浴中で冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC）
を５分間を要して少しづつ添加する。混合液を冷
時１時間、室温にて一夜攪拌する。溶媒を真空下
で除去する（浴温35℃）。残渣を氷および酢酸エ
チル（50ml）で処理し、有機層を0.5N KHSO4
（10mlずつ２回）、冷４％NaHCO3（10mlずつ２
回）、冷水および最後に食塩水で連続的に洗浄す
る。有機溶液を乾燥し（Na2SO4）、真空下で濃
縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
し、固形物を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶化し、標記化合物（融点146.5〜148℃）を得
る。 元素分析（C17H24N2O4S）実測値：Ｃ、
57.81；Ｈ、6.89；Ｎ、7.88。 調製例 18 Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−ニトロフエニ
ルアセトアミド（チヤート、工程） ジメチルホルムアミド（35ml）中ｐ−ニトロフ
エニル酢酸7.14ｇ、0.0394モル）、エチルヘプチ
ルアミン（5.64ｇ、0.0394モル）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（5.0ｇ、0.044モル）
の混合液を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。
ついで、混合液を、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（EDC）（7.68ｇ、0.04モル）を15分間にわたつて
少しづつ滴下して処理する。混合液を冷時１時
間、室温にて一夜攪拌する。混合液を酢酸エチル
（400ml）で希釈し、飽和NaHCO3で２回洗浄す
る（各洗液は、酢酸エチルで逆抽出する）。合し
た有機抽出液を、水（50ml）、1N KHSO4溶液
（50mlずつ３回）、水（50ml）、最後に食塩水（50
ml）で連続して洗浄する。それを乾燥
（Na2SO4）し、真空下で濃縮し、標記化合物を
得る。この残渣をエーテル−ペンタンで処理し、
固形物を去し、液を真空下で濃縮する。残渣
をシリカゲル（1400ml）上25％EtOAc−SSBで
クロマトグラフイに付し、42mlづつのフラクシヨ
ンを回収する。約70〜104のフラクシヨンが、油
状の標記化合物を与える。 調製例 19 ４−アミノフエニル−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチ
ルアセトアミド（チヤート、工程） Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−ニトロフエニ
ルアセトアミド（7.5ｇ）を２回に分けて（すな
わち、10％Pd／Ｃ（0.4ｇ）を加えたメタノール
（150ml）中3.75ｇづつ）、初期水素圧50psiにてパ
ー装置で水素添加する。水素のとり込みが15分後
に停止し、更に15分後に、混合物をセライトを通
して過する。両方の液を合し、真空下で濃縮
する。残渣をエタノール（20ml）に溶解する。エ
ーテル（200ml）を添加し、混合液を約2.8Mエー
テル性HCl（120ml）で処理すると沈殿物が生成す
る。この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、標
記化合物（融点172〜174℃）を得る。 元素分析（C17H28N2O・HCl）、実測値：Ｃ、
64.9；Ｈ、9.30；Ｎ、8.96。 この塩酸塩（6.36ｇ）を、８％NaHCO3による
処理およびCH2Cl2への抽出により、遊離の塩基
に転換する。有機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、
濃縮し、油状物質5.91ｇを得る。これは更に精製
せずに調製例20で使用する。 調製例 20 Ｎ−［２−（４−アミノフエニル）エチル］−Ｎ
−エチル−Ｎ−ヘプチルアミン（チヤート、
工程） テトラヒドロフラン（THF、40ml）中水素化
アルミニウムリチウム（2.5ｇ、0.0658モル）の
懸濁液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。
THF（85ml）中調製例19のアミド（7.1ｇ、0.0257
モル）の溶液を20分間で添加する。混合液を、冷
時10分間、室温にて３時間攪拌する。氷浴中で冷
却し、冷水（2.5ml）、15％NaOH（2.5ml）、最後
に水（75ml）で注意しながら処理する。混合液を
冷時0.5時間攪拌する。白色沈殿物を別し、フ
イルターケーキをTHF（50mlずつ３回で洗浄し、
液を濃縮する。残渣を塩化メチレン（200ml）
に溶解し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮し、油状の
標記化合物を得る。 調製例 21 ヘキサヒドロ−１−〔４−（（メチルスルホニル
アミノ）フエニル）アセチル〕−1H−アゼピン
（チヤート、工程、、） 工程：塩化メチレン（50ml）中ｐ−ニトロフエ
ニル酢酸（ｐ−ニトロフエニル酢酸（18.1ｇ、
0.1モル）および塩化チオニル（100ml）から調
製をを塩化メチレン（150ml）中ヘキサメチレ
ンイミン（20ｇ）に０〜10℃にて１時間にわた
つて添加する。仕上処理して24ｇの油状物質を
得る。 工程：無水エタノール（150ml）中、10％Pd／
Ｃ（0.4ｇ）の存在下、初期水素圧50psiで、前
記油状物質12.25ｇを水素添加する。反応液を
過し（セライト）、10％Pd／Ｃ（1.0ｇ）を添
加し、更に55psiにて一夜水素添加する。この
水素添加反応を繰り返す。触媒を去する（セ
ライト）。反応液を濃縮し、残渣をエーテルに
溶解する。有機層を水、NaHCO3、水、飽和
NaClで洗浄し、濃縮し、油状物質9.51ｇを得、
これを工程で用いる。 工程：塩化メタンスルホニル（4.3ｇ、0.0375
モル）をピリジン（100ml）中工程のアニリ
ン（8.51ｇ、〜0.037モル）の溶液に、５℃に
て30分間で添加する。反応液を冷却し、つい
で、室温にて一夜攪拌する。仕上処理して標記
化合物を得る。１回目の回収分、融点144〜145
℃（分析用）；２回目の回収分、融点140〜142
℃。結晶化溶媒は塩化メチレン−石油エーテル
である。 元素分析（C15H22N2O3S）、実測値：Ｃ、
57.18；Ｈ、7.00；Ｎ、8.78；Ｓ、9.64。 調製例 22 Ｎ−〔〔（４−メチルスルホニル）アミノ〕フエ
ニルアセチル〕ピペリジン（チヤート、工程
、、） 工程： (a) THF（50ml）中ｐ−ニトロフエニル酢酸
3.6ｇ（0.02モルおよびＮ，N′−カルボニル
ジイミダゾール（0.022モル）の混合液を１
時間撹拌する。ヒペリジン（５ml）添加し、
混合液を室温にて一夜攪拌する。反応液を濃
縮し、酢酸エチル−希塩酸の間で分配する。
有機層を水、食塩水で抽出し、乾燥
（MgSO4）する。反応液を濃縮し、残渣をフ
ラツシユクロマトグラフイに付し、褐色ガム
状固体を塩化メチレン−石油エーテルから結
晶化する。１回目の回収分、2.75ｇ（55.4
％）、融点107〜108℃。２回目の回収分、
0.65ｇ（13％）、融点107〜108℃。 (b) 別法として、Ｐ−ニトロフエニル酢酸（10
ｇ）および塩化チオニル（50ml）を還流温度
にて1.5時間加熱する。反応液を濃縮し、ト
ルエンで希釈し、濃縮して塩化チオニルを除
去する。塩化メチレン（50ml）中該酸クロラ
イドを塩化メチレン（200ml）中ピペリジン
（22ml）に０〜10℃にて15分間で添加する。
反応液を、冷時15分間、ついで室温にて一夜
攪拌する。濃縮し、酢酸エチル−10％塩酸の
間で分配する。有機層を水、塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮し、フ
ラツシユクロマトグラフイに付し、塩化メチ
レン−石油エーテルから再結晶化する。１回
目の回収分、6.65ｇ、融点107〜109℃；２お
よび３回目の回収分、34.43ｇ。 工程：前記ニトロ化合物（8.65ｇ、0.035モル）
の水素添加反応を無水アルコール（150ml）中
で、10％Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在下、50psiにて
行なう。初期水素圧を吸収が完了するまで持続
する。反応液を過（セライト）し、濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、濃縮して粗製アミンを
得る。 工程：塩化メタンスルホニル（4.5ｇ、0.39モ
ル）をピリジン（100ml）中上記アミン（8.2
ｇ、0.0376モル）に０〜８℃にて15分間で添加
する。反応液を、冷時、ついで室温にて一夜攪
拌する。反応液を氷水および塩酸で希釈してPH
２とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（MgSO4）
する。反応液を濃縮し、塩化メチレン−石油エ
ーテルから結晶化する（融点157〜158℃）。 元素分析（C14H20N2O3S）、実測値：Ｃ、
56.42；Ｈ、6.75；Ｎ、9.38；Ｓ、10.96。 調製例 23 ヘキサヒドロ−１−〔３−〔（（４−メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕プロピオニル〕−1H
−アゼピン（チヤート、工程、、） 工程：ジメチルホルムアミド（75ml）中４−ニ
トロ桂皮酸（3.87ｇ、20ミリモル）およびＮ，
N′−カルボニルイミダゾール（3.6ｇ、22.2ミ
リモル）の混合液を室温にて１時間攪拌する。
ヘキサメチレンイミン（２ｇ、20.2ミリモル）
を懸濁液に添加し、混合液を室温にて一夜攪拌
する。酢酸エチルを添加し、10％塩酸、水、飽
和塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およ
び、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を
濃縮し、固形物を得、これをアルコール−水か
ら再結晶化する。 工程：無水アルコール（150ml）中工程１のニ
トロ化合物（5.0ｇ、18.2ミリモル）を10％
Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在下、初期水素圧50psiで
パー水素添加装置で水素添加する。反応液を
過（セライト）し、濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン中に取り入れ、過し、濃縮する。生成した
油状物質を真空ポンプを用いて乾燥する。 工程：ピリジン（35ml）中工程の該アニリン
（2.65ｇ、10.8ミリモル）を塩化メタンスルホ
ニル（1.5ｇ）と０〜５℃にて１〜1.5時間、つ
いで室温にて一夜反応させる。反応液を氷−水
−濃塩酸で希釈しPH１〜２とし、塩化メチレン
で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ
に付し２％CH3OH−CH2Cl2で溶出し、標記化
合物を得る。 元素分析（C16H24N2O3S）実測値：324。 調製例 24 ４−〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエ
ニル〕酪酸ベンジルエステル（チヤートXII、工
程および） 工程：四塩化炭素（115ml）中４−（ｐ−アミノ
フエニル）酪酸（8.14ｇ、0.455モル）、ベンジ
ルアルコール（34.1ml）およびｐ−トルエンス
ルホン酸水和物（8.65ｇ、0.455モル）の混合
液をドライエライト（Drierite）の塔（部分粉
末化指示ドライエライト約30ml）を通して溶媒
を回収しながら、還流温度にて一夜加熱する。
部分的に冷却した混合液をエチルエーテルで
600mlに希釈すると、析出物が得られ、これを
回収すると、４−（４−アミノフエニル）酪酸
ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
（融点114〜115℃）が得られる。これは更に精
製せずに、つぎの反応に用いる。 工程：工程のアミノ化合物の塩（4.42ｇ、
0.01モル）を飽和NaHCO3で処理し、遊離の酸
を酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃
縮する。残渣をベンゼンで処理し、真空下で濃
縮する。この残渣を一夜凍結乾燥し、2.51ｇの
物質を得る。 遊離の酸を窒素雰囲気下、ピリジン（8.5ml）
中に溶解し、混合液を氷浴中で冷却する。それ
を塩化メタンスルホニル（0.78ml、0.01モル）
で10分間処理し、冷時２時間、室温にて一夜攪
拌する。更に塩化スルホニル（0.16ml）を冷却
反応混合液に添加し、攪拌を室温にて1.5時間
続行する。混合液を氷水（52ml）および酢酸エ
チル（50ml）で処理し、15分間攪拌する。次い
で、混合液を1N塩酸（25ml）で処理し、酢酸
エチル（100ml）で抽出する。有機層を2.5M塩
酸（25mlずつで２回）で洗浄する。合した水性
溶液を酢酸エチル（50mlで１回）で抽出する。
合した有機溶液を水（25ml）および食塩水（10
ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、
真空下で濃縮して、赤色油状物質3.55ｇを得
る。この物質をシリカゲル（700ml）上、25％
酢酸エチル−ヘキサンから40％酢酸エチル−ヘ
キサンでクロマトグラフイに付し、45mlずつの
フラクシヨンを回収する。約52〜76でのフラク
シヨンから固形物を得、これを酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、標記化合物（融点58〜59
℃）で得る。 元素分析（C18H21NO4S）、実測値：Ｃ、
62.08；Ｈ、6.11；Ｎ、3.97；Ｓ、9.17。 調製例 25 Ｎ−〔４−〔４−エチルヘプチルアミノ）−４−
オキソブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド（チヤートXII、工程、、） 工程：調製例24の４−〔４−〔（メタンスルホニ
ル）アミノ〕フエニル）酪酸ベンジルエステル
（7.87ｇ、0.0227モル）を２つに分けて、パー
水素添加装置で水素添加する。典型的には、エ
タノール（150ml）中ベンジルエステル（4.87
ｇ）および５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）を初期水素圧
50psiで水素添加する。混合液を30分後に取り
除き、セライトのパツドを通して過する。
液を濃縮し、４−〔４−（メタンスルホニル）ア
ミノ〕フエニル〕酪酸を得る。この物質は更に
精製せずに、次の反応に用いる。 工程：塩化メチレン中前記工程の酪酸（5.84
ｇ、0.0227モル）を反応フラスコに入れ、濃縮
し、四塩化炭素を添加し、真空下で除去する。
この残渣を窒素雰囲気下、塩化メチレン（50
ml）およびジメチルホルムアミド（５ml）の混
合液に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（3.28ｇ、0.0243モル）およびエチルヘプ
チルアミン（3.28ｇ、0.0228モル）で処理し、
ついで、氷浴中で冷却する。冷却混合液を１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（4.4ｇ、0.0229モル）で10分
間を要して少しずつ処理する。混合液を、冷時
15分間、室温にて一夜攪拌する。 混合液を真空下で濃縮し、残渣を冷４％
NaHCO3（100ml）で抽出する。この混合液を
酢酸エチル（200mlで１回、50mlで１回）抽出
する。有機層を合して、冷４％NaHCO3（50
ml）で洗浄する。次いで、この水性液を酢酸エ
チル（50ml）で逆抽出する。酢酸エチル抽出液
を合して、1M硫酸水素カリウム（50mlで２
回）、水（50mlで１回）および塩水（50mlで１
回）で連続的に洗浄する。それを乾燥
（Na2SO4）し、真空下で濃縮して、10.13ｇの
物質を得る。これをシリカゲル（2200ml）上25
％酢酸エチル−SSB（2000ml）、35％酢酸エチル
−SSB（2000ml）、最後に50％酢酸エチル−SSB
でクロマトグラフイに付し、45mlずつのフラク
シヨンを回収する。約171〜208のフラクシヨン
が調製例25の標記化合物の与える。分析用試料
は酢酸エチル−ペンタンから再結晶化する（融
点54〜55℃）。 元素分析（C20H34N2O3S）実測値：Ｃ、
63.11；Ｈ、8.76；Ｎ、7.11；Ｓ、8.40。 調製例 26 ３−〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエ
ニル〕プロピオン酸ベンジルエステル（チヤー
トXII、工程） 工程：３−（4′−アミノフエニル）プロピオン
酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
（40.5ｇ）をシールズ、マクグレガーおよびカ
ーペンター、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Shields、McGregor and
Carpenter、J.Org.Chem.）、26、149（1961）に
従つて調製する。遊離の塩基を過剰の８％水性
重炭酸ナトリウムから酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を合し、乾燥（Na2SO4）
し、濃縮する。残渣を四塩化炭素およびベンゼ
ンと共沸させて乾燥し、24.7ｇ（0.097モル）
を得る。混合液を水浴で冷却し、塩化メタンス
ルホニル（８ml、11.8ｇ、0.1モル）で10分間
にわたつて徐々に処理する。2.5時間後に、ト
ルエンを添加し、混合液を真空下で濃縮する。
残渣を水（300ml）中に注入し、十分な濃塩酸
を冷却しながら添加し、PH3.0とする。混合液
を酢酸エチル（500mlで１回）で抽出する。有
機層を冷希塩酸で洗浄し、水層を合して、酢酸
エチル（200mlで２回）で抽出する。有機抽出
液を合し、水（50mlで１回）、飽和塩化ナトリ
ウム（50mlで１回）で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮して、油状物質36.7ｇを得
る。油状物質をシリカゲル（2800ml）上、５％
酢酸エチル／塩化メチレン（2000ml）、10％酢
酸エチル／塩化メチレン（2000ml）、最後に20
％酢酸エチル／塩化メチレンでクロマトグラフ
イに付し、45mlずつのフラクシヨンを回収す
る。約95〜158のフラクシヨンから標記化合物
を得る。 調製例 27 Ｎ−〔４−〔３−（ジブチルアミノ）−３−オキソ
プロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（チヤートXII、工程および） 工程：エタノール（150ml）中調製例26の３−
〔４−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フエニル〕
プロピオン酸ベンジルエステル（5.0ｇ、0.015
モル）および５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）をパー水素
添加装置で20分間添加する。混合液をセライト
のパツドを通して過する。液を濃縮し、固
形物を得る。これをエタノールから再結晶化
し、３−〔４−〔メタンスルホニル）アミノ〕フ
エニル〕プロピオン酸を得る。（融点152.5〜
154℃）。 工程：前記工程の固形物（2.43ｇ、10ミリモ
ル）（四塩化炭素、ついでベンゼンで共沸して
乾燥）を窒素雰囲気下、乾燥THF（50ml）に溶
解し、１，１−カルボニルジイミダゾール
（CDI）（1.78ｇ、11ミリモル）を約１分間で滴
下し、生成した溶液を室温にて１時間攪拌す
る。THF（10ml）中ジ−ｎ−ブチルアミン
（1.7ml、1.3ｇ、10ミリモル）を５分間で滴下
する。混合液を室温にて一夜攪拌し、真空下で
濃縮する。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、８％NaHCO3（20mlで３回）で洗浄する
（各洗液を酢酸エチル（20ml）で逆抽出する）。
酢酸エチル溶液を合して、1N硫酸水素カリウ
ム（25mlで１回）、食塩水（25mlで１回）で洗
浄する。有機溶液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮
し、3.7ｇの粗製物質を得る。この物質をシリ
カゲル（1000ml）上５％メタノール／塩化メチ
レンでクロマトグラフイに付し、40mlずつのフ
ラクシヨンを回収する。約43〜52のフラクシヨ
ンから標記化合物を得る。 実施例 1a Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程またはチヤート、工程） THF（20ml）中、調製例３で調製したＮ−エチ
ル−Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−〔（メチルス
ルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド（2.0
ｇ、0.005モル）の攪拌溶液を、窒素雰囲気下、
塩化メチレン中1Mボランジメチルスルフイド溶
液（15.8ml、0.0158モル）で１時間処理する。混
合液を室温にて30分間、還流温度にて４時間保持
する。ついで、氷浴中で冷却し、メタノール（２
ml）で徐々に処理する。この混合液を室温にて18
時間保持し、エタノール中HCl溶液で酸性化し、
１時間還流する。冷却溶液を濃縮し、残渣を飽和
NaKHCO3と混合し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を塩水で洗浄、乾燥（Na2SO4）、濃縮す
る。残渣をシリカゲル（350ｇ）上５％MeOH−
0.5％NH4OH−CH2Cl2でクロマトグラフイに付
す。このようにして得られたＮ−〔４−〔４−（エ
チルヘプチルアミノ）ブチル〕フエニル〕メタン
スルホンアミドを飽和NaHCO3と混合し、エー
テルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濃縮する。残渣のペンタン溶液を
マグニゾル（Magnisol）を通して過し、濃縮
する。C20H35N2O2S（M+）の理論値：368.2497。
実測値：368.2498。 実施例 1b Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミドおよびＮ−〔４−〔４−（エチルヘプチル
アミノ）ブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド（チヤート、工程） THF（10ml）中LiAlH4（0.29ｇ、7.57ミリモル）
の窒素で遮蔽した懸濁液に、氷浴で冷却して、
THF（10ml）中Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−
オキソ−４−〔メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ゼンブタンアミド（調製例３）（1.0ｇ、2.52ミリ
モル）の溶液を５分間で添加する。ついで、氷浴
をはずし、混合液を還流温度にて27時間加熱し、
ついで、室温にて２日間攪拌する。混合液を氷浴
中で冷却し、水性酒石酸ナトリウム（10ml）を滴
下し、酢酸エチル、水を添加し、混合液の流動性
を保つ。水性フラクシヨンを酢酸エチルで１回抽
出し、酢酸エチルフラクシヨンを合して、水、食
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃
縮する。残渣を200mlシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフイに付し（溶出液：0.5％NH4OH含
有６％MeOH：CH2Cl2）、9.7mlずつのフラクシ
ヨンを回収する。まず、フラクシヨン90〜196を
合し、エーテルおよび水性NaHCO3で処理する。
有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、
ガム状のブチル生成物を得る。C20H37N2O2Sの
理論値：369.25756、実測値369.2585。 つぎに、フラクシヨン（206〜335）を合して、
ガム状のヒドロキシブチル化合物を得る。
C20H37N2O3Sの理論値：385.2525、実測値：
385.2505。 前記調製例１、２、３および実施例1aにおい
て適当な置換反応体を用いて同様の方法で、以下
の対応する化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−３
−メチルフエニル〕メタンスルホンアミド Ｎ−〔３−〔４−（シクロヘキシルメチルアミノ）
ブチル〕−２−イソブチルフエニル〕シクロヘキ
サンスルホンアミド Ｎ−〔４−〔４−イソブチルメチルアミノ）ブチ
ル〕−２−ヒドロキシフエニル〕エタンスルホン
アミド Ｎ−〔４−（１−ピペリジニル）ブチル〕フエニ
ル〕メタンスルホアミド 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニ
ウムブロマイド（チヤート、工程） CH3CN（４ml）中、実施例１で調製したＮ−
〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミドの攪拌溶液を臭化
エチル（1.11ml、14.9ミリモル）で処理する。混
合液を86℃の浴中にて18時間加温する。この間に
溶媒は蒸発する。５％MeOH−１％NH4OH−
CH2Cl2でシリカゲル上のTLCによれば出発原料
はなお存在する。更にCH3CN（４ml）および臭化
エチル（１ml）を添加し、混合液を85℃にて12時
間保持し、濃縮する。残渣をNaHCO3（126mg）
水溶液で処理し、エーテルで抽出する。抽出液を
水で洗浄する。水性溶液を合して、1N水酸化カ
リウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで飽和
し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和臭化
カリウムで洗浄する。水性層を合して、臭化水素
で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。これらの
抽出液を、飽和臭化カリウムで洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮し、0.38ｇの生成物、Ｎ，Ｎ
−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニウムブロマ
イドを得る。この物質は、RP−18 スフエリ
（Spheri）−10カラム上、15分間をかけて45〜25％
H2O−CH3CNグラジエントを用い、45％水にて
0.5分間保持するHPLCによると、純粋である
（tR＝8.2分）。両方の溶媒は0.2％TFAを含有し、
流速は２ml／分、検出器は235nｍにセツトする。
MSでのM+は、C22H41N2O2Sの論理値397.2889、
実測値397.871を示す。 実施例１で調製した適当な中間体を用いて、実
施例２に従い対応する化合物を調製できる。 例えば、 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕−３−メチルベンゼンブタンアミ
ニウムブロマイド Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチル−４
−〔（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２−
フルオロベンゼンブタンアミニウム・クエン酸塩 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メ
チル−３−〔（シクロヘキシルスルホニル）アミ
ノ〕−２−イソブチルベンゼンブタンアミニウム
酢酸塩 Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−
４−〔（エチルスルホニル）アミノ〕−２−ヒドロ
キシベンゼンブタンアミニウム硫酸塩 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（フエ
ニルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニ
ウムクロライド Ｎ−ピペリジニル−Ｎ−プロピル−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミニウ
ムメタンスルホン酸塩 が得られる。 実施例 ３ Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ルフエニル〕メタンスルホンアミド（チヤート
、工程） ヨウ化カリウム（4.15ｇ、0.025モル）、前記調
製例５で調製したＮ−〔４−（２−ブロモエチル）
フエニル〕メタンスルホンアミド（7.0ｇ、0.025
モル）、エチルヘプチルアミン（7.16ｇ、0.05モ
ル）およびDMF（120ml）の混合液を、窒素雰囲
気下、室温にて攪拌する。18時間後、反応混合液
を減圧下で濃縮し、残渣を冷希水酸化ナトリウム
と混合する。このアルカリ性の混合液をエーテル
で抽出し、希塩酸で中和してPH７とし、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン抽出液を濃縮し、
残渣をシリカゲル上５％MeOH−0.5％NH4OH
−CH2Cl2でクロマトグラフイに付し、ガム状の
Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミドを得る。MSに
よる論理値（C18H32N2O2S（M+）：340.2184、実
測値：340.2170。 同様に、調製例４、５および実施例３において
適当な反応体を代りに用いて、以下の対応する化
合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔２−（シクロペンチルメチルアミノ）
エチル〕−３−メトキシフエニル〕プロパンスル
ホンアミド Ｎ−〔２−〔２−（ジシクロヘキシルアミノ）エ
チル〕−４−アミノフエニル〕エタンスルホンア
ミド Ｎ−〔３−〔２−（デシルヘプチルアミノ）エチ
ル〕−２−ニトロフエニル〕シクロペンタンスル
ホンアミド Ｎ−〔４−〔２−（ノニルメチルアミノ）エチル〕
−３−〔トリフルオロメチル〕フエニル〕シクロ
ヘプタンスルホンアミド 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチ
ルスホニル）アミノ〕ベンゼンエタンアミニウ
ムブロマイド（チヤート、工程） アセトニトリル（３ml）中、実施例３で調製し
たＮ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（0.332ｇ、
0.975ミリモル）の攪拌溶液を、酢酸（0.056ml、
0.975ミリモル）および臭化エチル（0.73ml、9.75
ミリモル）で処理する。溶液を濃縮し、残渣を
NaHCO3（160mg）水溶液と混合し、エーテルで
抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮し、出発原料（0.15ｇ、TLCで同定）を
回収する。水層を合し、1N水酸化カリウムで強
塩基性にし、臭化カリウムで飽和し、塩化メチレ
ンで洗浄する。ついで、水層を48％臭化水素で酸
性化し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和
臭化カリウムで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮し、0.15ｇのＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル
−４−〔（メチル スルホニル）アミノ〕ベンゼン
エタンアミニウムブロマイドを得る。MSによる
理論値（C20H37N2O2S（M+））：369.2576、実測
値：369.2585。 実施例３で調製した適当な中間体を用いて、実
施例４に従い対応する化合物を、以下の通り調製
することができる。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロペンチル−４−
〔（プロピルスルホニル）アミノ〕−３−メトキシ
ベンゼンエタンアミニウムクロライド Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−
〔（エチルスルホニル）アミノ〕−４−アミノベン
ゼンエタンアミニウムアイオデート Ｎ−デシル−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチル−３−
〔（シクロヘプチルスルホニル）アミノ〕−２−ニ
トロベンゼンエタンアミニウムリン酸塩 Ｎ−ブチル−Ｎ−ノニル−Ｎ−メチル−４−
〔（シクロデシルスルホニル）アミノ〕−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミニウムブロ
マイド 実施例 ５ Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程） 調製例６で調製したＮ−〔４−〔（エチルヘプチ
ルアミノ）アセチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド一塩酸塩（4.0ｇ、0.0103モル）およびメ
タノール（150ml）の溶液を、初期水素圧50psiで
10％Pd／Ｃ（0.3ｇ）を用いてパー水素添加装置中
で還元する。18時間後、反応混合液をセライトで
過し、液を真空下で濃縮する。残渣を重炭酸
ナトリウムと混合し、塩化メチレンで十分に抽出
する。有機抽出液を合して、食塩水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮する。ついで残
渣をエーテルに溶解し、ダルコ（Darco）で処理
し、エーテル−石油エーテルから結晶化し、Ｎ−
〔４−〔２−（エチルペプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
3.1ｇ（融点65〜67℃）を得る。分析用試料の融
点は71〜72℃である。 元素分析（C18H32N2SO3）、理論値：Ｃ、
60.63；Ｈ、9.05；Ｎ、7.86；Ｓ、9.00。 実測値：Ｃ、60.28；Ｈ、8.91；Ｎ、7.68；Ｓ、
8.88。 同様に調製例６および実施例５において適当な
反応体を代りに用いて、以下の対応する化合物を
調製できる。 Ｎ−〔４−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕エタンスルホンアミド Ｎ−〔３−〔２−（１−ピペリジニル）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−フルオロフエニル〕エタン
スルホンアミド Ｎ−〔２−〔２−（メチルノニルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕シクロヘキサンスルホンアミド 実施例 ６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒドロ
キシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ゼンエタンアミニウムブロマイド（チヤート
、工程） アセトニトリル（15ml）中、実施例５のＮ−
〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（1.5ｇ、0.0042モル）の攪拌溶液を臭化エチル
（6.12ml、0.082モル）で処理し、窒素雰囲気下、
４日間還流する。更に臭化エチルを添加し、還流
を３日間続ける。反応は、シリカゲル上５％
MeOH−１％NH4OH−CH2Cl2でのTLCによる
と、まだ完了していない。混合液を濃縮し、重炭
酸ナトリウム（200mg）水溶液およびエーテルと
混合する。水層をエーテルで抽出し、エーテル抽
出液を水で洗浄する。水溶液を合し、1N水酸化
カリウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで飽和
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出
液を飽和臭化カリウムで洗浄する。水層を合し、
臭化水素で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。
これらの抽出液を飽和臭化カリウムで洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、濃縮する。この物質は、50％
H2O〜35％H2O−CH3CNのグラジエント（両溶
媒とも0.2％TFAを含有）を用いるRP−18スフ
エリ（Spheri）−10カラム上のHPLCによると純
粋で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−β−ヒ
ドロキシ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベ
ンゼンエタンアミニウムブロマイドである。 MSによる理論値（C20H35N2O3S（M+））：
385.2525、実測値：385.2498。 実施例５で調製した得通な中間体を用いて、実
施例６に従つて対応する化合物を以下の通り調製
できる。 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−β−ヒドロキシ−４
−〔（エチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンエタン
アミニウムパーモ酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ノニル−β−ヒドロキ
シ−２−〔（シクロヘキシルスルホニル）アミノ〕
−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンエタンアミニ
ウム酢酸塩 Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−Ｎ−メチル−β−
ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミノ〕
−２−ヒドロキシベンゼンエタンアミニウムマレ
イン酸塩 実施例 ７ Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程） 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中水素化アル
ミニウムリチウム（0.86ｇ、0.0277モル）の攪拌
懸濁液を、窒素雰囲気下、０〜−５℃に冷却し、
THF（30ml）中調製例３で調製したＮ−エチル−
Ｎ−ヘプチル−γ−オキソ−４−〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド（3.0ｇ、
0.00757モル）の溶液を25分間で滴下する。2.5時
間後、この混合液に酒石酸ナトリウムカリウム飽
和溶液（10ml）、ついで、酢酸エチルを滴下する。
混合液を過し、固体を酢酸エチルで抽出する。
有機溶液を乾燥（MgSO4）し、濃縮し、残余の
生成物を合して、2.10ｇのＮ−〔４−〔４−（エチ
ルヘプチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミドを得る。NMRに
よると、この物質は、別の反応で得られ、シリカ
ゲル上0.5％NH4OH−６％MeOH−CH2Cl2でク
ロマトグラフイに付して精製した標準試料と同じ
である。 MSによる理論値（C20H37N2O3S（Ｍ＋Ｈ）+）：
385.2525、実測値：385.2505。 同様に、実施例７において適当な置換した反応
体を用いて、以下の対応する化合物を調製でき
る。 Ｎ−〔４−〔４−（ジプロピルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル〕フエニル〕イソプロパンスルホン
アミド Ｎ−〔２−〔４−（ジヘキシルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル−３−フルオロフエニル〕エタンス
ルホンアミド 実施例 ８ Ｎ−〔４−〔２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド（チヤート、工程
） 無水エタノール（25ml）中、調製例７のＮ−
〔４−〔２−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）−１−オキソエチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド（1.39ｇ、4.01ミリモル）の窒素で
遮蔽し、氷浴で冷却した溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（0.332ｇ、8.78ミリモル）を10分間で
少しづつ添加する。冷時15分間、室温にて2.5時
間攪拌を続け、更に水素化ホウ素ナトリウム
（0.193ｇ、5.10ミリモル）を添加する。室温にて
更に1.5時間攪拌した後、更に水素化ホウ素ナト
リウム（0.202ｇ、5.34ミリモル）を添加する。
合計６時間後、懸濁した固体をフイルターで回収
し、エタノールで洗浄し、液を合して、真空下
で濃縮する。水25ml中の残渣の溶液を氷浴で冷却
し、2.5N塩酸でPH３に酸性化し、酢酸エチルで
２回洗浄し、ついで、固形重炭酸ナトリウムで塩
基性にする。この混合液を塩化ナトリウムで飽和
し、塩化メチレンで４回抽出する。抽出液を合し
て、希食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真
空下で濃縮する。残渣を150mlシリカゲルカラム
上クロマトグラフイに付し（５％MeOH−
CH2Cl2で溶出）、4.8mlずつのフラクシヨンを回
収する。約138〜290のフラクシヨンを合して、酢
酸エチルから再結晶化し、標記化合物を２回回収
する（融点123〜124℃および融点120〜122.5℃）。 元素分析（C15H24N2O3S）、実測値：Ｃ、
57.51；Ｈ、7.90；Ｎ、8.82；Ｓ、10.26。 実施例 ９ Ｎ−〔４−〔２−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（チヤート、工程） ケトアミン遊離塩基、Ｎ−〔４−〔２−（ジブチ
ルアミノ）−１−オキソエチル〕フエニル〕メタ
ンスルホンアミド（0.46ｇ、1.35ミリモル）、10
％Pd／Ｃ触媒（0.15ｇ）および無水エタノール
（150ml）の混合液をパー水素添加装置に入れ、水
素雰囲気下18.5時間振とうする。触媒を去し、
液を真空下で濃縮する。残渣を100mlシリカゲ
ルカラム上（0.3％NH4OH含有３％MeOH−
CH2Cl2溶出）クロマトグラフイに付し、フラク
シヨンを集める。エーテル−石油エーテルから標
記化合物を再結晶化する。 元素分析（C17H30N2O3S）実測値：Ｃ、
59.56；Ｈ、8.74；Ｎ、8.02；Ｓ、9.45。 実施例 10 ラセミ体ＡおよびＢ。ヘキサヒドロ−α−〔４
−（（メチルスルホニル）アミノ）フエニル〕−
β−メチル−1H−アゼピン−１−エタノール
（チヤート、工程、および） 工程：調製例８の４−（メチルスルホンアミノ）
プロピオフエノン（2.27ｇ、10ミリモル）を蒸
気浴上で加温し、室温に冷却することによつ
て、塩化メチレン（150ml）に溶解する。臭素
（1.6ｇ、10ミリモル）を１時間で塩化メチレン
（10ml）に添加する。固体が溶液から析出する。
塩化メチレンを添加し、懸濁液を1.5時間攪拌
する。希釈塩化メチレン−水を添加し、有機層
を分離し、多量の固体を含有する水層を過
し、固体を水で洗浄する。有機層を濃縮し、固
体を合する。 工程および：アセトニトリル（10ml）中ヘキ
サメチレンイミン（0.65ｇ、6.57ミリモル）の
溶液に、５℃にて前記固体（1.0ｇ、3.27ミリ
モル）を添加し、０〜10℃にて１時間、ついで
室温にて20時間攪拌する。溶液を乾燥エーテル
で希釈し、過し、濃縮し、油状物質を得る。
５℃の無水エタノール35ml中の油状物質に、水
素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを添加し、０〜10
℃にて１時間攪拌し、アイスボツクス中に一夜
放置する。アルコールを30℃以下にて留去し、
水を添加し、PHを8.5に調整する。溶液を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、濃縮する。溶液をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイに付し、2.5％メタノ
ール−0.25％水酸化アンモニウム−塩化メチレ
ン、ついで、５％メタノール−0.5％水酸化ア
ンモニウム−塩化メチレンで溶出し、２個の異
性体、ラセミ体Ａ（0.33ｇ）およびラセミ体Ｂ
（0.35ｇ）を得る。 実施例 11 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕−２−メチルフエニル〕メ
タンスルホンアミド（チヤート、工程、
および） 工程：塩化メチレン（10ml）中臭素（2.41ｇ、
15.1ミリモル）を塩化メチレン（100ml）中、
3′−メチル−4′−（メチルスルホニルアミノ）
アセトフエノン（3.43ｇ、15.1ミリモル）に2.5
分間で添加する。臭素が脱色する。更に15分間
攪拌し、塩化メチレン層を水、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、濃縮して粗製モノブロム化合物
を得る。 工程：アセトニトリル（25ml）中工程の粗製
ブロム化合物（4.58ｇ）を、アセトニトリル
（15ml）中エチルヘプチルアミン（4.32ｇ、
30.2ミリモル）に０〜10℃にて添加する。反応
液を０〜10℃にて１時間、室温にて２時間攪拌
し、４℃にて一夜放置する。溶液を濃縮し、残
渣をエーテル中に懸濁し、過し、固体をエー
テルで洗浄する。エーテル洗液を合し、濃縮
し、残渣を無水エタノール（50ml）に溶解す
る。 工程：５℃に冷却した前記溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム（1.5ｇ）を添加し、５時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、酢酸および重炭酸
ナトリウム溶液でPHを8.5に調整する。生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
乾燥する。蒸発させて油状の標記化合物を得、
これをシリカゲル（500ml）上フラツシユクロ
マトグラフイに付し、２％メタノール−0.2％
水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出す
る。 C18H34N2O3S（MW370.55） 実施例 12 Ｎ−〔４−〔３−エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミド（チヤート、工程） 調整例16のＮ−〔４−〔３−（エチルヘプチルア
ミノ）−１−オキソプロピル〕フエニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩（1.0ｇ、2.6ミリモルを四
塩化炭素中、反応用フラスコに入れ、濃縮し、ベ
ンゼンで処理し、真空下で再び濃縮する。エタノ
ール（18ml）中の残渣を、窒素雰囲気下、氷浴中
で冷却し、粉末状水素化ホウ素ナトリウム（0.23
ｇ、0.006モル）で20分を要して徐々に処理する
（発泡）。混合液を、冷時15分間、室温にて2.5時
間攪拌する。ついで氷水（20ml）で５分間を要し
て徐々に処理する。クロロホルム（10ml）を生成
した懸濁液に添加し、混合液を５分間攪拌する
と、層が分離する。水性層をクロロホルム（50ml
で３回）で抽出する。（各抽出液を水５mlで逆抽
出する。）有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濃縮し、粗製物質（0.85ｇ）
（TLCでは２個の主スポツト）を得る。この物質
をシリカゲル（250ml）上0.5％水酸化アンモニウ
ム−7.5％メタノール−クロロホルムでクロマト
グラフイに付し、16mlずつのフラクシヨンを集め
る。約36〜54のフラクシヨンが標記化合物を与
え、エーテル−ペンタンで結晶化する（融点74〜
75℃）。 元素分析（C19H34N2O3S）、実測値：Ｃ、
61.23；Ｈ、9.24；Ｎ、7.49；Ｓ、8.54。 適当な出発原料を代りに用い、同様にして、以
下の化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシプロピル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド。元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｏ：Ｓ＝
58.86：8.03：8.58：9.61。融点127〜128.5℃。 Ｎ−〔４−〔３−（ジプチルアミノ）−１−ヒドロ
キシプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド。分析、MW：498.372、油状。 実施例 13 Ｎ−〔４−〔４−（１−ヘキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド（チヤート、工程） 水素化アルミニウムリチウム（0.194ｇ、5.1ミ
リモル）を窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラ
ン（３ml）に懸濁させ、混合液を水浴で冷却す
る。この混合液に、調製例17のＮ−〔４−〔４−
（ヘキサメチレンイミノ）−１，４−ジオキソブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（0.598ｇ、
0.00117モル）を添加する（一部はTHF（５ml）
中の懸濁液として10分間で、一部は固形物として
30分間で少しづつ添加する）。混合液を冷却して
2.5時間攪拌する。ついで、冷却反応混合液を酒
石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（５ml）で慎
重に処理し、冷時10分間攪拌する。この混合液を
酢酸エチル（10mlで５回）で抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を合して食塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、真空下で乾燥して固体を得る。 前記抽出操作の水性残渣を水（10ml）で希釈
し、酢酸エチル（20mlで５回）で抽出する。抽出
液を合して、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、濃縮して、2.85ｇの固体を得る。２つの固体
を個別に酢酸エチルから再結晶化し、それぞれ、
0.17ｇ（融点154〜156℃）および0.145ｇ（融点
155〜156.5℃）を得る。 元素分析（C17H28N2O3S）、実測値：Ｃ、
59.74；Ｈ、8.50；Ｎ、8.07；Ｓ、9.27。 適当な出発原料を代りに用い、調製例17および
実施例13に記載の方法に実質的に従つて、以下の
化合物を調製できる。 Ｎ−〔４−〔４−（エチルペンチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、分析、MW：357.2221、油状。 Ｎ−〔４−〔４−（ヘプタメチレンイミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド、元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｓ＝60.82：
8.41：8.01：8.87、融点108.5〜110℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶）。 Ｎ−〔４−〔４−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、
分析、MW：370.2251、油状。 Ｎ−〔４−〔４−（エチルデシルアミノ）−１−ヒ
ドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド、元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｏ：Ｓ＝64.84：
10.04：6.44：7.49、融点61〜62.5℃（ペンタンか
ら再結晶）。 実施例 14 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤートXI、工程、、および
） 工程および：無水エタノール（50ml）中水素
化ホウ素ナトリウム（0.8ｇ、21ミリモル）に、
５℃にて、固体の２−ブロム−4′−ニトロアセ
トンフエノンを添加する。０〜10℃にて2.5時
間攪拌後、反応液を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、油状物質を得る。
トルエン（35ml）中にこの油状物質およびエチ
レンヘプチルアミン（2.86ｇ、20ミリモル）を
115〜120℃にて３時間加熱し、濃縮し、残渣を
酢酸エチル中に溶解する。有機層を水で洗浄
し、塩化ナトリウムで飽和し、乾燥する。 工程：前記のニトロ化合物（1.12ｇ、3.6ミリ
モル）を10％Pd／Ｃ（0.2ｇ）の存在下圧力15〜
30psiにて無水エタノール中で水素添加し、対
応するアニリンを得る。 工程：前記のアニリン（0.89ｇ、3.2ミリモル）
をピリジン（12ml）中塩化メタンスルホニル
（0.38ｇ、3.3ミリモル）と、冷時、ついで、室
温にて反応させる。溶媒を除去し（オイルポン
プ）、残渣をシリカゲル上クロマトグラフイに
付し、５％メタノール−１％水酸化アンモニウ
ム−塩化メチレンで溶出し、標記化合物を得る
（MW356.53、油状）。 実施例 15 ヘキサヒドロ−１−〔２−〔２−（（メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕エチル〕−1H−アゼ
ピン（チヤートXI、工程、、、および
） 工程：α−ブロム−ｏ−ニトロアセトフエノン
（2.44ｇ、0.01モル）を95％アルコール（50ml）
中水素化ホウ素ナトリウム（0.8ｇ）の懸濁液
に添加する。初期の反応は発熱反応で温度は10
〜15℃に上昇する。反応液を冷却して2.25時間
攪拌し、氷水て希釈し、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
濃縮し、粗製ブロムヒドリン（2.31ｇ）を得、
工程で使用する。 工程：トルエン（35ml）中前記油状物質（17.8
ｇ、0.0072モル）およびヘキサメチレンイミン
（1.45ｇ、0.0146モル）を115℃にて1.25時間加
熱し、室温に冷却する。生成物を過し、蒸発
させ、残渣をフラツシユクロマトグラフイに付
し、塩化メチレン、ついで、５％メタノール−
塩化メチレンで溶出する。生成物をシリカゲル
上クロマトグラフイに付し、1.5および2.5％メ
タノール−塩化メチレンで溶出する。生成物は
油状で、工程で用いる。 工程、酢酸エステル：ピリジン（10ml）中前記
アルコール（1.0ｇ）の溶液に、無水酢酸（２
ml）を添加し、室温にて一夜放置する。冷却
し、メタノールを添加し、蒸発させ、トルエン
を添加し、ピリジンを留去する。酢酸エチル溶
液を重炭酸ナトリウム（PH8.5）、ついで、飽和
塩化ナトリウムで抽出する。乾燥（MgSO4）
した層を蒸発させ、トルエンで希釈、蒸発させ
て、油状の酢酸エステルを得る。 工程：工程の油状物質（1.08ｇ）の水素添加
を無水エタノール（150ml）中10％Pd／Ｃ（0.2
ｇ）を用いて50psiにて30分間行なう。触媒を
去（セライト）し、液を蒸発させる。トル
エンを添加し、濃縮し、該アニリンを得る。 工程：THF（５ml）中塩化メタンスルホニル
（0.40ｇ）をピリジン（30ml）中工程のアニ
リン（0.86ｇ）に３〜５℃にて10分間で添加
し、冷時１時間、ついで室温にて３日間攪拌す
る。溶液を蒸発させ（オイルポンプ）、残渣を
シリカゲル上クロマトグラフイに付し、５％メ
タノール−0.75％水酸化アンモニウム−塩化メ
チレンで溶出し、標記化合物を得る。 C15H24N2O2S（296.4）実測値：296。 実施例15の工程の化合物を10％Pd／Ｃ上で
水素添加し、過（セライト）し、濃縮し、調製
TLCで単離する（10％メタノール−塩化メチレ
ン）。MSおよびNMRは、１−〔２−（２−アミノ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピンと一致する。 C14H22N2O（23.44）実測値：ｍ／z234。 実施例 16 Ｎ−〔４−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程） 乾燥ピリジン（22ml）中調製例20のＮ−〔２−
（４−アミノフエニル）エチル〕−Ｎ−エチル−Ｎ
−ヘプチルアミン（5.45ｇ、0.0207モル）を溶液
を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化メタンスル
ホニル（1.90ml、2.81ｇ、0.0245モル）を10分間
で滴下する。混合液を、冷時30分間、室温にて
2.5時間撹拌し、室温にて一夜放置する。溶媒を
真空下でトルエンと共沸蒸留し、残渣を氷水で処
理する。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、PH９
の混合液とし、これを酢酸エチル（250mlで４回）
で抽出する。抽出液を合して食塩水で洗浄し、乾
燥（NaHCO3）し、真空下で濃縮する。残渣を
シリカゲル（2100ml）上クロマトグラフイに付
し、0.5％水酸化アンモニウム／５％メタノー
ル／クロロホルム（2000ml）、ついで、0.75％水
酸化アンモニウム／7.5％メタノール／クロロホ
ルム（2000ml）、最後に、1.0％水酸化アルミニウ
ム／10％メタノール／クロロホルムで溶出し、42
mlずつのフラクシヨンを集める。約110〜136のフ
ラクシヨンから、標記化合物を得、これは前記実
施例３と同一である。 実施例 17 Ｎ−〔２−〔２−（エチルヘプチルアミノ）エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
ト、工程、、および） 工程：テトラヒドロフラン（50ml）中ｏ−ニト
ロフエニル酢酸（4.0ｇ、22.1ミリモル）およ
びＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（4.0ｇ、
24.7ミリモル）の混合液を１時間撹拌し、エチ
ルヘプチルアミン（3.2ｇ、22.4ミリモル）を
添加し、６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を10％酢酸、
水、重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウ
ムで連続的に洗浄する。乾燥した有機層を濃縮
し、トルエンで希釈、濃縮して工程で使用す
る。 工程：無水エタノール（150ml中）工程のニ
トロ化合物（6.7ｇ）を初期水素圧50psiにて10
％Pd／Ｃ（0.15ｇ）の存在下に、３時間水素添
加する。これを過（セライト）し、蒸発し、
トルエンで希釈し、濃縮して油状物質を得、工
程で用いる。 工程：ピリジン（75ml）中、工程のアニリン
（6.25ｇ、22.6ミリモル）に、テトラヒドロフ
ラン（10ml）中塩化メタンスルホニル（3.1ｇ、
27.1ミリモル）を０〜５℃にて添加する反応液
を冷時１時間、室温にて2.5時間撹拌する。反
応液を氷水、12M塩酸（PH1.2）で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和塩
化ナトリウムで洗浄する。ついで乾燥した有機
層を蒸発し、残渣をジエチルエーテル−石油エ
ーテルから結晶化し、工程で用いる。 工程：工程のアミド（2.0ｇ、5.64ミリモル）
をテトラヒドロフラン（135ml）中水素化アル
ミニウムリチウム（1.0ｇ）で還元する。反応
液を冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶
液を注意深く添加する。固体を別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄する。液を合して濃縮
し、酢酸エチル−重炭酸ナトリウムの間で分配
する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発し、標記化合物を得る。分
析：油状物、MW：340。 適当な出発物質を用い、前記の方法に実質的に
従い、Ｎ−〔３−〔２−（エチルヘプチルアミノ）
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドを調製
できる。分析：油状物；MW：340.5。 実施例 18 １−〔２−〔４−（（メチルスルホニル）アミノ）
フエニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン（チヤート、工程） 調製例21のヘキサヒドロ−１−〔４−（メチルス
ルホニルアミノ）フエニルアセチル〕−1H−アゼ
ピン（92.8ｇ、9.03ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（100ml）中水素化アルミニウムリチウム
（1.1ｇ）で室温にて２日間還元する。懸濁液を冷
却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を注意
深く添加し、ついで水を添加する。固体を別
し、テトラヒドロフランを洗浄する。液を合し
て、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフイに付し、10％メタノール−0.5
％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出し、
標記化合物を得る。分析：油状物；MW：296。 実施例 19 Ｎ−〔２−〔４−（メチルスルホニルアミノ）フ
エニル〕エチル〕ピペリジン（チヤート、工
程） テトラヒドロフラン（10ml）中調製例22のＮ−
〔〔（４−メチルスルホニル）アミノ〕フエニルア
セチル〕ピペリジン（3.0ｇ、0.01モル）をテト
ラヒドロフラン中1M水素化アルミニウムリチウ
ム溶液（20ml）に０〜10℃にて添加する。反応液
を、冷時５分間、室温にて20時間撹拌する。反応
液を氷浴中で冷却し、酢酸エチルを加えて分解
し、ついで、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液
（〜50ml）を添加する。反応液を水（100ml）で希
釈し、酢酸を加えてPH8.5に調整する。生成物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）する。標記化合物を濃縮し、塩化メチ
レン−石油エーテルから再結晶化する（融点123
〜124℃）。 元素分析（C14H22N2O2S）実測値：Ｃ、
59.04；Ｈ、8.10；Ｎ、9.73；Ｓ、11.09。 実施例 20 ヘキサヒドロ−１−〔３−〔４−（（メチルスルホ
ニル）アミノ）フエニル〕プロピル〕−1H−ア
ゼピンおよびその一塩酸塩（チヤート、工程
） 調製例23のヘキサヒドロ−１−〔３−〔（（４−メ
チルスルホニル）アミノ）フエニル〕プロピオニ
ル〕−1H−アゼピン（1.2ｇ、3.7ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（100ml）中水素化アルミニウ
ムリチウム（0.5ｇ）で、室温にて一夜還元する。
過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸エチル
および酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液で冷時
分解する。反応液を濃縮、水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層をPH8.5に調製し、酢酸エチ
ルで再び抽出する。酢酸エチル層を合して、乾燥
し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、過
し、塩酸塩を調製し（エーテル性塩化水素）、イ
ソプロピルアルコール−エーテルから再結晶化す
る（融点155〜156℃）。 元素分析（C16H26N2O2S・HCl）実測値：Ｃ、
55.24；Ｈ、7.86；Ｎ、8.01；Ｓ、9.21。 実施例 21 Ｎ−〔３−〔４−（エチルヘプチルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド（チヤート、工程〜） ３−ニトロ−γ−オキソベンゼン酪酸をイー・
エル・マーチン、ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（E.L.Martin、J.
Amer.Chem.Soc.）、58、1438（1936）に記載に従
つて調製し、溶媒として塩化メチレンを用いる以
外は前記調製例３と同様にしてエチルヘプチルア
ミンを用いてアミドに転換する。 このニトロ−アミドを実施例５の方法でPd／
Ｃ触媒上、水素で触媒還元し、３−アミノ−Ｎ−
エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−ヒドロキシベンゼン
ブタンアミドを得る。この化合物を前記と同様に
塩化メタンスルホニルと反応させ、ついで、該カ
ルボキサミドをLiAlH4で還元して標記化合物を
得る。 分析：実測値：MW3885.2529。 実施例 22 Ｎ−〔４−〔４−（エチルヘプチルアミノ）ブチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チヤー
トXII、工程） テトラヒドロフラン（THF）（50ml）中水素化
アルミニウムリチウム（1.8ｇ、0.047モル）の懸
濁液を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却する。混合液
にTHF（100ml）中調製例27のＮ−〔４−〔４−（エ
チルヘプチルアミノ）−４−オキソブチル〕フエ
ニル〕メタンスルホンアミド（7.5ｇ、0.0195モ
ル）（四塩化炭素、ついでベンゼンと共沸蒸留し
て乾燥）の溶液を45分間で滴下して処理する。混
合液を、冷却して30分間、室温にて２時間撹拌す
る。混合液を氷浴で冷却し、酒石酸ナトリウムカ
リウム飽和水溶液（100ml）を注意深く滴下して
処理する。生成した懸濁液を酢酸エチル（500ml
で３回、300mlで２回）で抽出する。抽出液を合
して、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮し、粗製油状物質6.67ｇを得る。油状物質をシ
リカゲル（1500ml）上クロマトグラフイに付し、
0.5％水酸化アンモニウム−５％メタノール−ク
ロロホルムで溶出する。45mlずつのフラクシヨン
を集め、約85〜136のフラクシヨンから標記化合
物を得る。 実施例 23 ヘキサヒドロ−１−〔２−（メチルスルホニルア
ミノ）ベンジル〕−1H−アゼピン（チヤート
、工程、および） 工程：アセトニトリル（10ml）中ｏ−ニトロベ
ンジルブロマイド（5.0ｇ、23.15ミリモル）の
懸濁液をアセトニトリル（10ml）中ヘキサメチ
レンイミン（4.6ｇ、46.5ミリモル）にアルゴ
ン雰囲気下、氷浴中で冷却して添加する。添加
は迅速に行ない、15〜25℃に保持する。反応液
を一夜撹拌する。懸濁液を過し、固体をエー
テルで洗浄し、液を合して蒸発させる。残渣
をエーテルに懸濁させ、過する。液を濃縮
し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイに
付し、2.5％メタノール−0.5％水酸化アンモニ
ウム−塩化メチレンで溶出する。油状物質を得
る。 工程：無水エタノール（150ml）中、工程の
ニトロ−化合物（3.0ｇ、12.8ミリモル）を、
10％Pd／Ｃ（0.3ｇ）の存在下、水素吸収が完了
するまで水素添加を行なう。触媒を去し（セ
ライト）、液を濃縮し、トルエンで希釈し、
再び濃縮する。該アニリンを高真空下で（オイ
ルポンプ）乾燥する。 工程：テトラヒドロフラン（10ml）中塩化メタ
ンスルホニル（1.25ｇ、10.9ミリモル）を、乾
燥ピリジン（35ml）中工程のアニリン（2.0
ｇ、9.8ミリモル）に、５℃以下にて15分間で
添加する。反応液を、冷時１時間、ついで室温
にて２日間撹拌する。トルエンを添加して、濃
縮する。トルエン添加および濃縮を繰り返す。
シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、1.5
％および2.5％メタノール−0.5〜１％水酸化ア
ンモニウム−塩化メチレンで溶出し、標記化合
物を得る。 分析、実測値（C14H22N2O2S）：282.4 実施例 24 Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンジルアミン（チヤート
、工程、および） 工程：アセトニトリル（10ml）中エチルヘプチ
ルアミン（2.86ｇ、0.02モル）に、ｐ−ニトロ
ベンジルブロマイド（2.16ｇ、0.01モル）を１
回で５℃にて添加する。反応液を、冷時30分
間、ついで、室温にて一夜撹拌する。水−塩化
メチレンを添加し、有機層を分液し、乾燥し、
濃縮する。 工程：無水アルコール（20ml）中工程の物質
の溶液を、70℃にて30分間、塩化第一スズ二水
和物（11.3ｇ、0.05モル）で還元する。反応液
を冷却し、酢酸エチル−重炭酸ナトリウム飽和
溶液で希釈する。水性層−固体を過し、酢酸
エチルで洗浄する。有機層を合し、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状
物質を得る。 工程：乾燥ピリジン（50ml）中、工程の油状
物質を、塩化メタンスルホニル（1.5ｇ、0.013
モル）と反応させる。０〜10℃にて１時間、室
温にて一夜経過後、反応液をトルエンで希釈
し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解する。
水酸化アンモニウムおよびトルエンを添加す
る。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフイに付し、５％メタノール−0.5
％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出
し、標記化合物を得る。MSによる実測値
（C17H30N2O2S）：326.5。 実施例 25 Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−エチル−γ−ヒドロキ
シ−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−ベン
ゼンプロパンアミウムブロマイド（チヤート
） Ｎ−〔４−〔３−〔ジブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（第４表、化合物No.２）（0.13ｇ、0.87ミリモル）
（四塩化炭素、次いでベンゼンと共沸蒸留）を窒
素雰囲気下、アセトニトリル（５ml）に溶解し、
ピペツトで臭化エタン（1.3ml、17.5ミリモル）
を加える。混合液を還流温度にて（浴温65℃）24
時間加熱する。揮発成分を真空下で除去し、残渣
を冷水および十分な固体重炭酸ナトリウムで処理
し、PH7.6の混合液を得る。これをエーテル（５
mlで６回）で抽出し、有機抽出液を合して、水
（２ml）で逆抽出する。水性溶液を1N水酸化カリ
ウムで塩基性として（PH12.5）、固体臭化カリウ
ムを添加して飽和溶液を得る。これを塩化メチレ
ン（５mlで３回）で抽出する。（各抽出液を飽和
臭化カリウムで逆洗浄する。）水性溶液を希臭化
水素で酸性化しPH２とし、塩化メチレン（10mlで
３回）で抽出する。（各抽出液を飽和臭化カリウ
ムで逆洗浄する。）有機抽出液を合して、飽和臭
化カリウムで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
して、標記化合物を得る。分析：NW：
385.2529。 実施例 26 １−ブチル−１−〔３−〔４−（（メチルスルホニ
ル）アミノ）フエニル〕プロピル〕ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピニウムブロマイド（チヤート
） アセトニトリル（10ml）ロヘキサヒドロ−１−
〔３−〔４−（メチルスルホニルアミノ）フエニル〕
プロピル〕−1H−アゼピン（第５表、化合物No.
７）（1.35ｇ、4.35ミリモル）および臭化ｎ−ブ
チル（4.7ml）の混合液を80〜90℃にて（油浴温
度）20時間加熱する。反応液を濃縮し、残渣を水
および塩化メチレン間で分配する。水性層（50
ml）を塩化メチレンで抽出し、ついで、水酸化ナ
トリウムで塩基性化し、PH12以上とする。溶液を
臭化カリウムで飽和し、ついで、塩化メチレンで
再抽出する。水性層を臭化水素酸で酸性化し、凍
結乾燥する。固形物を５％メタノール−塩化メチ
レンで抽出し、濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽
出（綿布を通して過）、濃縮し、標記化合物を
得る。 分析、実測値（C20H35BrN2O2S）：MW：
447.5。 構造式表 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【化】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 第３表〜第６表中、 １：R4およびR5がダツシユではさまれた単一置
換基の場合、シクロアルキルアミノ置換基を示
す。特に断らない限り、アルキル置換基は全て
直鎖配置である。 ２：異性体の配置、Ｐはパラ、Ｏはオルト、Ｍは
メタ、三置換ベンゼンについてのＯ、Ｍまたは
ＰはR1以外の２つの置換基の配向を示す。 ３：元素分析データはＣ：Ｈ：ＮまたはＣ：Ｈ：
Ｎ：Ｓを示す。マススペクトル（MS）は臭素
を失なつた後に形成されたフラグメントで測
定。 ４：方法は、調製例(P)または実施例(E)を示してお
り、例えば、Ｐ−４、Ｅ−８は各々、調製例
４、実施例８を示す。 ５：再結晶溶媒は、ａ：ジエチルエーテル／石油
エーテル、ｂ：ジエチルエーテル、ｃ：酢酸エ
チルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 ［式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 (a) Ｎまたは (b) R3−N+X-（X-は医薬上許容されるアニオ
ン、R3は炭素数１〜７のアルキル）； R1は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜４のアルキル、 (c) ハロゲン、または (d) 炭素数１〜３のアルコキシ； Ｒは、 (a) 炭素数１〜４のアルキル； R2は水素またはヒドロキシ、ただし、ｎが０
の場合、R2は水素； R4およびR5は同一または異なつて、 (a) 炭素数１〜10のアルキル、 (b) 炭素数５〜12のシクロアルキルまたは (c) Ｎと一緒になつて、１個の窒素原子を有する
炭素数４〜12の飽和複素環基を形成する； R6は水素またはメチル；および R9は水素； を意味する］ で示される化合物。 ２ 有効量の式： 【化】 ［式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 (a) Ｎまたは (b) R3−N+X-（X-は医薬上許容されるアニオ
ン、R3は炭素数１〜４のアルキル）； R1は、 (a) 水素； Ｒは、 (a) 炭素数１〜４のアルキル； R2は水素またはヒドロキシ、ただし、ｎが０
の場合、R2は水素； R4およびR5は同一または異なつて、 (a) 炭素数１〜10のアルキル； R6は水素；および R9は水素； を意味する］ で示される化合物を含有してなることを特徴とす
る、β遮断作用が禁忌される心臓不整脈の治療ま
たは予防処置用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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