JPS6314702B2 - - Google Patents

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JPS6314702B2
JPS6314702B2 JP55032567A JP3256780A JPS6314702B2 JP S6314702 B2 JPS6314702 B2 JP S6314702B2 JP 55032567 A JP55032567 A JP 55032567A JP 3256780 A JP3256780 A JP 3256780A JP S6314702 B2 JPS6314702 B2 JP S6314702B2
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JP
Japan
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alkyl
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hydrogen
independently hydrogen
hydroxy
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Application number
JP55032567A
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English (en)
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JPS55124743A (en
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Bii Reisufuiirudo Uiriamu
Eru Shimon Richaado
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPS6314702B2 publication Critical patent/JPS6314702B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、有用な抗不整脈剤であつて、９位に
アミノアルキル置換基を有するフルオレン化合物
に関する。本発明はまた、新規フルオレン化合物
の製法ならびにその医薬用制剤に関する。 心臓脈管症による死亡者は、毎年極めて多数に
及んでいる。心不整脈は、このような死に至る原
因の一つである。不整脈の真の原因はまだわかつ
ていないが、心パルス発生の数、規則性もしくは
部位の異常、または心房と心室の起動系に影響を
及ぼす障害が原因であると信じられている。 現在、いくつかの医薬品が不整脈の治療に用い
られているが、その中で最も注目されているのが
キニジン、プロカインアミド、リドカインおよび
ジギタリスである。すべてではないが、これらの
薬剤の大部分は望ましくない副作用を持つてお
り、望ましくない副作用の影響が少なく、且つ不
整脈の治療に用い得る新しい医薬品の開発が望ま
れている。 ある種の９−ジアルキルアミノプロピル−９−
ヒドロキシフルオレン化合物がすでに報告されて
いるが、その用途は主として精神安定剤とされて
いる〔J.Org.Chem.、26、2383〜2392（1961）を
参照〕。また、英国特許第960758号においても、
この型の第三アミノ誘導体が向精神薬作用を有す
ると記載されている。これらの文献に、この種の
化合物の抗不整脈作用に関する記載がないことは
言うまでもない。 本発明によつて得られる化合物は、下記一般式
（）で表わされる９−アミノアルキルフルオレ
ンおよびその製薬的に許容され得る塩である。 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノもしくはCONR6R7
（但し、R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6
アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1〜C6
アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフ
エニル（C1〜C3アルキル）、または隣接する窒素
原子と共に互いに結合して形成される５〜７員環
の複素環（但し、この複素環は、酸素および窒素
から選ばれたヘテロ原子をもう１個だけ含んでい
てもよく、また２個までのC1〜C4アルキル置換
基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
き、R2は水素である。〕 式（）で表わされる好ましい化合物群は、
R1がヒドロキシ、シアノもしくはCONR6R7（但
し、R6およびR7はそれぞれ独立して水素もしく
はC1〜C6アルキルである。）；ｎが３もしくは
４；R2およびR3がそれぞれ独立して水素、C1〜
C6アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）もしくは
フエニル（C1〜C3アルキル）、またはR2とR3が一
体となつてC4〜C5アルキレンもしくは−
CH2CH2OCH2CH2−；そしてR4およびR5が各々
水素を表わす場合である。 式（）で表わされる他の好ましい化合物群
は、下記１〜６の諸特性を１つ以上持つている。 １ ｎが３である ２ R1がシアノである ３ R1がCONH2である ４ R2が水素かつR3がC1〜C4アルキルである ５ R2が水素かつR3がイソプロピルである ６ R4およびR5が水素である 現在最も好ましい化合物は、R1がCONH2、ｎ
が３、R2が水素、R3がイソプロピル、そしてR4
およびR5が水素を表わす場合の化合物である。 すでに述べたように、R2およびR3が水素以外
の基である場合に、C1〜C6アルキルアルキル化
剤で形成された第四級アンモニウム塩も含めて、
式（）で表わされる製薬的に許容され得る塩も
本発明に包含される。 本明細書中で言う“C1〜C6アルキル”とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、２−メチルブチルもしくは２
−エチルブチルのような、直鎖および分枝アルキ
ルを意味する。好ましいアルキル基は、メチル、
エチルおよびイソプロピルのようなC1〜C3アル
キルである。 “CH2（C2〜C5アルケニル）”にはアリル、２
−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、
２−メチル−２−ペンテニル、３−ヘキセニルお
よび４−メチル−２−ペンテニルのような不飽和
炭素鎖が含まれる。フエニル（C1〜C3アルキル）
の具体例にはベンジル、２−フエネチルおよび３
−フエニルプロピルがある。 R2およびR3は、隣接する窒素原子と共に互い
に一体となつて、５〜７員環のヘテロ環を形成す
ることもある。このようなヘテロ環の具体例に
は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよび
モルホリノがある。 式（）で表わされる化合物は、下記(a)〜(f)に
記載の方法によつて製造される。 (a) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記
と同意義である。〕 で表わされるアミノアルキンの還元。 (b) 式（） 〔式中、R4およびR5は前記と同意義である。〕 で表わされるケトンを、 式 R2R3N（CH2）oMgX 〔式中、R2、R3およびｎは前記と同意義であ
り、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素である。〕 で表わされるグリニヤール試薬と反応させて、
式（）においてR1がヒドロキシである化合
物を得る方法。 (c) 式（） 〔式中、R1、R4およびR5は前記と同意義であ
る。〕 で表わされる化合物をアミノアルキル化剤でア
ルキル化する方法。 (d) 式（） 〔式中、R1、R4、R5およびｎは前記と同意義
であり、Ｑは脱離基を表わす。〕 で表わされる化合物を、 式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である。〕 で表わされるアミンと縮合させる方法。 (e) 式（） 〔式中、R2、R3、R4、R5およびｎは前記と同
意義であり、X1はハロゲンもしくはC1〜C4ア
ルキルエステルを表わす。〕 で表わされるアミンを、 式 HNR6R7 〔式中、R6およびR7は前記と同意義である。〕 で表わされるアミンと反応させる方法。また
は、 (f) 式（）においてR1がシアノである化合物
を加水分解して、R1がCONH2である対応する
第一級アミドを得る方法。 フルオレン−９−オンを強塩基の存在下にア
ミノアルキンと反応させると、式（）におい
てR1がヒドロキシである化合物が得られ、こ
れをさらに水素化すると、対応する本発明の９
−アミノアルキル−９−ヒドロキシフルオレン
が得られる。この反応工程を図示すると次のよ
うになる。 アルキニル化は、およそ当モル量の強塩基とア
ミノアルキンとを混合して実施される。通常用い
られる強塩基には、メチルリチウム、ブチルリチ
ウム、ナトリウムメチルのようなアルカリ金属低
級アルキル；ナトリウムアミド、カリウムアミド
およびリチウムジイソプロピルアミドのようなア
ルカリ金属アミド類；および水素化ナトリウム、
水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が
含まれる。反応に用いられるアミノアルキン類の
具体例には、３−メチルアミノプロピン、４−ジ
エチルアミノブチン、４−ピロリジノブチン、３
−イソプロピルアミノプロピン、３−ピペリジノ
プロピンおよび３−ｔ−ブチルアミノプロピンが
包含される。一般には、強塩基とアミノアルキン
を非反応性の有機溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、１，２−ジ
メトキシエタンもしくはキシレン）中、約−40℃
乃至約−80℃の低温で約１時間撹拌して実施す
る。この冷混液に式（）で表わされる化合物を
加えて０℃以下で約１時間撹拌し、次に約30〜80
℃に加熱してさらに８〜16時間撹拌する。反応が
完了したならば水で稀釈して残つている強塩基を
分解し、生成物を、ジエチルエーテルあるいはベ
ンゼンのように水と混和しない溶媒に抽出し、溶
媒を、例えば減圧下に留去すると対応する９−ア
ミノアルキニル−９−（R1）フルオレンが得られ
る。 式（）で表わされる化合物を白金もしくはパ
ラジウム−炭素のような触媒の存在下に水素化す
ると対応する９−アミノアルキル−９−（R1）フ
ルオレンに変換される。このような水素化反応
は、一般に酢酸エチルもしくはエタノールのよう
な不活性有機溶媒中で実施され、水素圧60psiで
反応させた場合には、およそ２〜10時間で完了す
る。この還元は、好ましくは−25℃乃至110℃、
通常は室温で実施される。触媒を去し、溶媒を
留去すると生成物が容易に単離される。必要であ
れば、蒸留あるいは塩の形成などの常法によつて
生成物をさらに精製することが出来る。 ９−アミノアルキル−９−ヒドロキシフルオレ
ン化合物は、フルオレン−９−オンとアミノアル
キルグリニヤール試薬との反応〔例えば前記反応
(b)〕によつても得られる。グリニヤールの反応
は、具体的にはジエチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテル性溶媒中、−25℃
乃至110℃で実施する。３−ジイソプロピルアミ
ノプロピルマグネシウムクロリドのようなグリニ
ヤール試薬をフルオレン−９−オンと反応させて
常法により処理すると対応する９−アミノアルキ
ル−９−ヒドロキシフルオレン、即ち、９−（３
−ジイソプロピルアミノプロピル）−９−ヒドロ
キシフルオレンが単離される。 本発明化合物は前記工程(c)、即ち、アミノアル
キルアルキル化剤による化合物（）のアルキル
化によつても製造される。このようなアルキル化
剤は下記式で表わされる。 〔式中、R2、R3およびｎは前記と同意義であり、
Ａは塩素、臭素、ヨウ素、アジドもしくはメタン
スルホニルのような脱離基を表わす。〕 代表的なアルキル化剤には、３−メチルアミノ
プロピルクロリド、３−イソプロピルアミノプロ
ピルブロミド、３−ジエチルアミノプロピルヨウ
ジド、３−エチルイソブチルアミノプロピルクロ
リド、４−イソプロピルアミノブチルヨウジドお
よび３−ジヘキシルアミノプロピルブロミドのよ
うなアミノアルキルハライドが含まれる。アルキ
ル化は、およそ等モル量の化合物（）とアミノ
アルキルアルキル化剤を、トルエンもしくはベン
ゼンのような非反応性溶媒中、およそ等モル量の
強塩基（例えば、ナトリウムアミド、リチウムア
ミド、ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、
カリウム ｔ−ブトキシドなど）の存在下に混合
して実施される。このアルキル化は150℃におい
て実施しても良いが、約30乃至約100℃で実施す
ると約10〜20時間で実質的に完了する。アルキル
化されたフルオレンは、混液を水で稀釈し、ベン
ゼン、ジエチルエーテルのように水と混和しない
溶媒に抽出して単離され、さらに溶媒を留去する
と本発明の９−シアノフルオレンが得られる。こ
の化合物は、必要に応じて蒸留および塩形成を含
む常法によつてさらに精製し得る。この方法は特
にR1がシアノを表わす場合の化合物の製造には
適するがR1がヒドロキシである化合物の場合に
はＯ−アルキル化が生じるので必ずしも適すると
は言えない。 このようにして得られる９−アミノアルキル−
９−シアノフルオレン化合物は有用な抗不整脈剤
であり、本発明の第一級９−カルボキシアミド化
合物、即ち、前記式においてR1がCONR6R7であ
り、R6とR7が共に水素である化合物の中間体で
もある。９−アミノアルキル−９−シアノフルオ
レン化合物を、濃硫酸、酢酸、三フツ化ホウ素も
しくは塩酸のような酸；過酸化水素および水酸化
ナトリウムのような塩基；またはジクロロメタン
中で二酸化マンガンと反応させると対応する第一
級カルボキサミド化合物に加水分解される。この
加水分解は20〜110℃で実施するのが好都合であ
る。好ましい加水分解工程は、９−シアノフルオ
レンの硫酸溶液を約90〜100℃において約１時間
加熱する方法である。形成された対応する第一級
カルボキサミドは、例えばPH値が約10になるまで
水酸化ナトリウムを混液に加えてアルカリ性に
し、次にジエチルエーテルもしくはベンゼンのよ
うに水と混和しない溶液に抽出すると容易に単離
される。さらに有機溶媒を留去すると所望の９−
アミノアルキル−９−アミノカルボニルフルオレ
ンが得られる。この化合物は、必要に応じて結晶
化もしくは塩形成などによつてさらに精製され
る。 前記工程(d)、即ち化合物（）をアミン
（HNR2R3）と縮合させる方法は、溶媒として過
剰のアミンを用い、加圧下、酸受容体の存在下に
化合物（）を還流もしくは加熱して実施するの
が好ましい。Ｑは塩素のようなハロゲンであるの
が好ましい。式（）で表わされる化合物は、式
（）で表わされる化合物を、トルエンもしくは
ベンゼンのような不活性有機溶媒中で、式Br
（CH2）oＱで表わされるアルキル化剤と反応させ
ると得られる。 R1がCONR6R7であり、R6およびR7の少なく
とも一方がアルキルである本発明化合物は、前記
反応(e)、即ち、９−アミノアルキル−９−フルオ
レニルカルボン酸ハライドもしくは低級アルキル
エステルと式HNR6R7で表わされる第一級もし
くは第二級アミンとの反応によつて得られる。例
えば、９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノプロピル）−９−ヒドロキシカルボニル
フルオレンのようなフルオレニルカルボン酸をオ
キサリルクロリドと反応させると対応する酸クロ
リド、即ち、９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソ
プロピルアミノプロピル）−９−クロロカルボニ
ルフルオレンが得られる。これをさらにメチルア
ミンのようなアミンと反応せると対応するメチル
置換カルボキサミド、即ち、９−（３−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−イソプロピルアミノプロピル）−９−
メチルアミノカルボニルフルオレンが得られる。
本発明の置換カルボキサミド化合物は、フルオレ
ン−９−カルボン酸のエステルと置換アミンとの
反応によつても製造される。この製法は、米国特
許第3660485号に記載の製法に類似している。例
えば、９−（３−エチルアミノプロピル）−９−メ
トキシカルボニルフルオレンのようなエステルを
トルエンのような適当な溶媒中で過剰のアミン
（例えばイソプロピルアミン）と反応させると、
対応するカルボキサミド、即ち、９−（３−エチ
ルアミノプロピル）−９−イソプロピルアミノカ
ルボニルフルオレンが得られる。 式（）で表わされる第一級もしくは第二級ア
ミン類は、所望であればアルキル化し得る。の反
応を図示すると次のようになる。 〔式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同意義を
有し、X2はハロゲンのような脱離基を表わす。〕 第一級アミン類のアルキル化はこの分野では良
く知られており、具体的には酸捕集剤として作用
する塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは
トリエチルアミン）の存在下にアミンとアルキル
化剤を反応させる。この反応は、一般にトルエ
ン、ジメチルスルホキシド、エタノールもしくは
メタノールのような有機溶媒中で実施する。この
製法例としては、ベンゼンのような溶媒中、トリ
エチルアミンの存在下に、９−（３−アミノプロ
ピル）−９−シアノフルオレンのようなフルオレ
ン誘導体を、およそ等モル量のアルキル化剤（例
えば、臭化アリル）と反応させる方法があげられ
る。この混液を約50℃に加熱して約２時間撹拌す
ると、R2がアリルであるアルキル化アミノプロ
ピルフルオレン誘導体、即ち、９−（３−アリル
アミノプロピル）−９−シアノフルオレンが得ら
れる。この第二級アミンを別なアルキル化剤（例
えば、R3X2；但し、R3はベンジルである。）でア
ルキル化すると、対応する第三級アミン、即ち、
９−（３−Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジルアミノプロ
ピル）−９−シアノフルオレンが得られる。前述
のように、シアノ基を加水分解すると対応する９
−カルボキサミド誘導体が得られることは言うま
でもない。 本発明によつて得られる化合物は価値ある抗不
整脈剤であるだけでなく、有用な中間体でもあ
る。例えば、前記式で表わされるＮ−ベンジルア
ミノアルキルフルオレンをパラジウムのような触
媒の存在下に水素化すると脱ベンジル化が起こ
る。同様に、Ｎ−メチルアミノアルキルフルオレ
ンは脱メチル化し得る。例えば、９−（４−Ｎ−
プロピル−Ｎ−メチルアミノブチル）−９−シア
ノフルオレンのような化合物をフエニルクロロホ
ルメートのようなハロホルメートと反応させてカ
ルバメートを形成し、これをアルカリと反応させ
ると対応する第二級アミン、即ち、９−（４−Ｎ
−プロピルアミノブチル）−９−シアノフルオレ
ンに加水分解される。この化合物は強力な抗不整
脈剤であるが、さらに他の抗不整脈剤の合成中間
体としても用いられる。 式（）で表わされる化合物のエステルおよび
カルボン酸類、即ち、式（）においてR1が
CO2R8（但し、R8は水素もしくはC1〜C4アルキル
である。）である化合物も、抗不整脈作用を有す
る。これらの化合物は、式 〔式中、R2およびR3は、いずれも水素ではな
い。〕で表わされる化合物を、水素化ナトリウム
のような強塩基と反応させてアニオンとし、次
に、このアニオンをC1〜C4アルキルハロホルメ
ート、好ましくはC1〜C4アルキルクロロホルメ
ート（例えば、エチルクロロホルメート）と反応
させて製造する。この反応は、ジメチルスルホキ
シドのような非プロトン性溶媒中で実施するのが
好ましい。式（）においてR2およびR3の少な
くとも一方が水素である化合物を製造するには、
まず、アミノ基を容易に除去し得る基（例えば、
メチル、ベンジル）で保護し、後に除去する。式
（）で表わされるエステル類を塩基性加水分解
すると対応する酸（R1がCOOH）が得られる。
これらの酸は、対応するニトリル類の酸加水分解
によつても得られる。 本発明化合物は、９−アミノアルキル置換基の
窒素原子により、塩基性を示す。このような化合
物は数多くの酸と好都合に反応して塩を形成す
る。本発明は、さらに、前記一般式で定義された
化合物の製薬的に許容され得る塩を提供するもの
である。これらの塩は、誘導された遊離塩基に対
し実質的に毒性を与えない塩である。製薬的に許
容され得る酸付加塩は、本発明の９−アミノアル
キルフルオレンを酸と反応させると得られる。通
常用いられる無機酸には、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、硝酸、過塩素酸などが含まれる。製
薬的に許容され得る酸付加塩の形成に用いられる
有機酸には、酢酸、コハク酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸および同様な有機酸が含まれる。 さらに、本発明は、式（）においてR2とR3
が共に水素以外の基を表わす場合に得られる低級
アルキル第四級アンモニウム塩に関する。例え
ば、９−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオレ
ンのような第三級アミンを低級C1〜C6アルキル
化剤（例えば、メチルクロリド、エチルブロミ
ド、ブチルヨウジドもしくはイソヘキシルブロミ
ド）と反応させると、対応する第四級アンモニウ
ム塩が得られる。このような塩は結晶性が高く、
エタノールまたは水から再結晶して精製される。 以下に記載する化合物は、本発明に含まれる化
合物の具体例である。 ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
ヒドロキシフルオレン； ９−（４−イソプロピルアミノブチル）−９−ヒ
ドロキシフルオレン； ９−（３−ヘキシルアミノプロピル）−９−ヒド
ロキシフルオレン； ９−（３−ｔ−ブチルアミノプロピル）−９−ヒ
ドロキシフルオレン・臭化水素酸塩； ９−〔３−（２−ブテニルアミノ）プロピル〕−
９−ヒドロキシフルオレン； ９−〔４−（２−フエニルエチルアミノ）ブチ
ル〕−９−ヒドロキシフルオレン； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
シアノフルオレン； ９−（３−ベンジルアミノプロピル）−９−シア
ノフルオレン； ９−（４−アリルアミノブチル）−９−シアノフ
ルオレン； ９−〔３−（３−フエニルプロピルアミノ）プロ
ピル〕−９−シアノフルオレン； ９−（４−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ノブチル）−９−シアノフルオレン； ９−（３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロ
ピル）−９−シアノフルオレン； ９−（３−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２−フエニ
ルエチルアミノプロピル）−９−シアノフルオレ
ン； ９−〔３−（３−ヘキセニルアミノ）プロピル〕
−９−シアノフルオレン； ９−（４−ジエチルアミノブチル）−９−シアノ
フルオレン； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
シアノフルオレン・硫酸水素塩； ９−（３−ジベンジルアミノプロピル）−９−シ
アノフルオレン・エチルヨウジド； ９−（３−ペンチルアミノプロピル）−９−アミ
ノカルボニルフルオレン； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン・リン酸水素塩； ９−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ
プロピル）−９−アミノカルボニルフルオレン； ９−〔４−（２−ヘキセニルアミノ）ブチル〕−
９−アミノカルボニルフルオレン； ９−〔３−Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−イ
ソブチルアミノプロピル〕−９−アミノカルボニ
ルフルオレン； ９−（３−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノプロピル）
−９−アミノカルボニルフルオレン； ９−〔３−Ｎ−（２−メチルペンチル）−Ｎ−エ
チルアミノプロピル〕−９−アミノカルボニルフ
ルオレン； ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルアミ
ノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオレ
ン・プロピルヨウジド； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン・酢酸水素塩； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
メチルアミノカルボニルフルオレン； ９−（４−ジエチルアミノブチル）−９−ジメチ
ルアミノカルボニルフルオレン； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
イソプロピルアミノカルボニルフルオレン・塩酸
塩； ９−（４−ベンジルアミノブチル）−９−ジブチ
ルアミノカルボニルフルオレン； ９−（３−アリルアミノプロピル）−９−ヘキシ
ルアミノカルボニルフルオレン； ９−（４−モルホリノブチル）−９−アミノカル
ボニルフルオレン； ９−（３−ピペリジノプロピル）−９−シアノフ
ルオレン； ９−（３−アミノプロピル）−９−エチルアミノ
カルボニルフルオレン； ９−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−９
−ジイソプロピルアミノカルボニルフルオレン・
メチオジド；および ９−〔３−Ｎ−（２−ブテニル）−Ｎ−（２−ヘキ
セニル）アミノプロピル〕−９−アミノカルボニ
ルフルオレン。 本発明の９−アミノアルキルフルオレン類は有
用な抗不整脈剤である。この有用性は、抗不整脈
活性の測定に関する生物学的試験によつて本発明
の代表的化合物を検定することによつて示され
る。このような試験方法の一つに、実験的に誘発
させた心不整脈を有するイヌに生物学的活性のわ
からない化合物を投与して、この化合物が不整脈
を正常な洞律動に変えるか否か、また、変えると
すればその接続時間がどれほどかを観察する方法
がある。 本発明化合物の活性を測定する代表的な実験に
おいては、モングレル犬（雌雄、１頭以上）にナ
トリウムペントバルビタールを与えて麻酔をかけ
た。不整脈を誘発させるために必要な量のウーア
バイン（ouabain）およびテスト化合物をイヌに
投与するために、23ゲージの注射針を橈骨静脈に
埋め込んだ。各イヌは、テスト中、心電図で連続
追跡した。ウーアバインによつて誘発された不整
脈が30分間続いたならば、式（）で表わされる
化合物を、１分間あたり、体重１Kgに対して
200μｇの割合でバタフライ注射により投与した。
心電図で観察したとき、テスト化合物を投与し始
めてから10分以内に不整脈が正常の洞リズムにも
どらなかつた場合には、１分間あたりの投与量を
体重１Kgに対して500μｇに増やす。不整脈を正
常の洞律動に変えるのに必要な投与量を“変換投
与量”として記載する。テスト化合物を投与して
から再び不整脈が生じるまで、あるいは最高２時
間後（この時点で試験を打ち切る）までイヌの心
臓を心電図で観察した。この正常リズムの持続時
間を分単位で記録した。 次の表は、いくつかのテスト結果をまとめたも
のである。“イヌの数”の欄に示されているよう
に殆んどの化合物は１回以上検定した。変換投与
量の平均はmg／Kg単位で示し、平均持続時間は分
単位で記録した。
【表】 式（）で表わされる化合物は、そのエステル
および酸誘導体（R1がCO2R8、R8が水素もしく
はC1〜C4アルキルを表わす場合）とともに、動
物における不整脈の治療に用いられる。これらの
化合物は、動物の心臓血管系に到達するように投
与すると抗不整脈剤として有効である。非経口投
与法としては腹腔内、皮下または静脈内注射があ
げられる。また、これらの化合物は錠剤、カプセ
ル、エリキシル、シロツプ、バツカル・シールな
どに製剤して経口投与し得る。本発明は、式
（）においてR1がCOOR8、R8が水素もしくは
C1〜C4アルキルである化合物あるいはその類似
体、またはその製薬的に許容され得る塩を、製薬
的に許容され得る担体と共に含んでいる医薬用製
剤を提供する。 本発明のアミノアルキルフルオレン化合物は、
治療的（例えば、不整脈を持ち、そしてその治療
を必要としている動物に投与する場合）にも、予
防的（例えば、不整脈の発現が予想される動物に
投与する場合）にも抗不整脈活性を有し、動物を
不整脈の発現もしくは再発現から保護する。 すでに指摘したように、本発明化合物は、一般
に医薬用製剤として用いられる。このような製剤
には、約１乃至約50wt％のアミノアルキルフル
オレンが適当な稀釈剤、賦形剤もしくは担体と共
に含まれているのが理想的である。経口投与に適
する形に製剤する際に、通常用いられる稀釈剤に
は、澱粉、ラクトース、ゼラチン、シリカゲル、
米粉、カルボキシメチルセルロースなどが含まれ
る。非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内もしく
は腹腔内投与）に適する液体製剤に用いられる担
体には、水、食塩水、グルコールシロツプ、エタ
ノール、トウモロコシ油などが含まれる。 本発明の９−アミノアルキルフルオレン化合物
は、不整脈を持ち、その治療を必要としている患
者に、あるいは不整脈の発現が予想され、その予
防を必要としている患者に投与し得る。非経口投
与は、致命的不整脈患者に好ましい。また、経口
投与は一般に維持療法もしくは予防療法に好まし
い。これらの化合物は、９−アミノアルキルフル
オレンの有効量が不整脈の治療に充分であるよう
に、一般的には0.05〜25mg／Kgであるように製剤
するのが理想的である。不整脈を有する患者の治
療に用いられる一般的な経口投与量は１〜200mg
であつて、適当に製剤されたアミノアルキルフル
オレン（例えば、９−イソプロピルアミノプロピ
ル−９−アミノカルボニルフルオレン）を、好ま
しくは塩酸塩のような製薬的に許容され得る塩と
して含んでいる。経口投与は１日あたり１〜４回
実施するか、あるいは患者およびその治療条件に
よつて指示されたとおりに行なう。フルオレン
は、静脈内注射のように非経口投与用に製剤する
ことも出来る。このような製剤は、上記化合物約
500mgを適当な稀釈剤、例えば５％グルコース
1000mlに溶解して行なわれる。この溶液は、不整
脈患者に、１分間あたり約１mlの割合で投与す
る。 本発明は、以下の実施例でさらに詳述される。 実施例 １ ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
ヒドロキシフルオレン ブチルリチウムの1.6Mテトラヒドロフラン溶
液75mlおよび３−イソプロピルアミノプロピン
9.7ｇを含むテトラヒドロフラン500mlから成る溶
液を−80℃に冷却して撹拌し、フルオレン−９−
オン9.0ｇをテトラヒドロフラン500mlに溶かした
溶液を１時間にわたつて滴下した。添加終了後、
混液を室温に暖めて16時間加熱還流し、次に室温
まで冷却し、水200mlを滴下して稀釈した。この
混液をジエチルエーテルで数回抽出してエーテル
性の抽出液を合し、6N塩酸300mlを添加して生成
物を塩酸塩に変換した。反応生成物を含む酸水溶
液層を分離してジエチルエーテルで洗浄し、10％
水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にし、塩酸
塩を放出して遊離アミンにした。この遊離アミン
をジエチルエーテルに抽出し、抽出液を合して水
洗乾燥し、減圧下に溶媒を留去して９−（３−イ
ソプロピルアミノプロピニル）−９−ヒドロキシ
フルオレン2.3ｇを得た。融点214〜215℃ ５％パラジウム−炭素3.0ｇを含むエタノール
200mlに９−（３−イソプロピルアミノプロピニ
ル）−９−ヒドロキシフルオレン2.3ｇを溶かした
溶液を水素圧60psi、室温において６時間撹拌し
た。触媒を去し、溶媒を減圧下に留去して液
を蒸発乾固し、得られた固体を酢酸エチルおよび
スケリーＢ（Skelly Ｂ）溶媒から結晶化すると９
−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−ヒド
ロキシフルオレン1.6ｇが得られた。融点135〜
137℃。 元素分析 C19H23NO 計算値：Ｃ、81.10；Ｈ、8.24；Ｎ、4.98 実験値：Ｃ、81.17；Ｈ、8.38；Ｎ、4.72 実施例 ２ ９−（３−ジメチルアミノプロピル）−９−シア
ノフルオレン ナトリウムアミド2.6ｇをテトラヒドロフラン
200mlに溶かした溶液を撹拌し、９−シアノフル
オレン12.7ｇをテトラヒドロフラン300mlに溶か
した溶液を30分間かけて滴下した。混液を３時間
加熱還流した後に室温まで冷却した。この混液を
室温で撹拌する一方、３−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド14.2ｇをテトラヒドロフラン500mlに
溶かした溶液を１時間にわたつて滴下した。滴下
終了後、混液を再び加熱還流して16時間撹拌し
た。混液を室温に冷却して水500mlを加え、ジエ
チルエーテルに抽出し、抽出液を合して水洗乾燥
した。溶媒を減圧下に留去し、得られた生成物を
蒸留すると９−（３−ジメチルアミノプロピル）−
９−シアノフルオレン2.3ｇが得られた。沸点195
〜201℃（0.1torr） 実施例 ３〜６ 以下に記載の９−アミノアルキル−９−シアノ
フルオレン化合物は、実施例２に記載の製法に従
つて、９−シアノフルオレンを適当なアミノアル
キルハライドと反応させて製造した。 ９−（３−ピペリジノプロピル）−９−シアノフ
ルオレン、沸点200〜208℃（0.18torr）； ９−（３−ジエチルアミノプロピル）−９−シア
ノフルオレン、沸点182〜195℃（0.18torr）； ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−シアノフルオレン、沸点220
〜245℃（0.18torr）； ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
シアノフルオレン。 実施例 ７ ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
シアノフルオレン2.5ｇ、濃硫酸20mlおよび水８
mlから成る溶液を100℃において45分間加熱した。
混液を氷50ｇに注加し、10％水酸化ナトリウムを
加えてPH値を10に調整した。このアルカリ性混液
をジエチルエーテルで数回抽出し、抽出液を合し
て水洗乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られ
た白色の固体をスケリーＢ溶媒から結晶化すると
９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−ア
ミノカルボニルフルオレン1.2ｇが得られた。融
点94〜95℃ 元素分析 C20H24N2O 計算値：Ｃ、77.89；Ｈ、7.84；Ｎ、9.08 実験値：Ｃ、78.17；Ｈ、7.65；Ｎ、9.00 実施例 ８〜11 以下に記載のフルオレンカルボキシアミド化合
物は、実施例７に記載の方法に従つて、対応する
フルオレンニトリル化合物を酸加水分解して製造
した。 ９−（３−ピペリジノプロピル）−９−アミノカ
ルボニルフルオレン 融点 155〜156.5℃ 元素分析 C22H26N2O 計算値：Ｃ、79.00；Ｈ、7.84；Ｎ、8.38 実験値：Ｃ、78.73；Ｈ、7.70；Ｎ、8.14 ９−（３−ジメチルアミノプロピル）−９−アミ
ノカルボニルフルオレン 融点 91〜92℃ 元素分析 C19H22N2O 計算値：Ｃ、77.52；Ｈ、7.53；Ｎ、9.52 実験値：Ｃ、77.51；Ｈ、7.50；Ｎ、9.29 ９−（３−ジエチルアミノプロピル）−９−アミ
ノカルボニルフルオレン 融点 78〜79℃ 元素分析 C20H26N2O 計算値：Ｃ、78.22；Ｈ、8.13；Ｎ、8.69 実験値：Ｃ、78.43；Ｈ、8.11；Ｎ、8.59 ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオレ
ン 実施例 12 ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−シアノフルオレン27.5ｇを
エタノールに溶解し、40℃において、５％パラジ
ウム−炭素3.0ｇの存在下に16時間水素化（水素
圧60psi）すると９−（３−イソプロピルアミノプ
ロピル）−９−シアノフルオレン23.4ｇが得られ
た。 マススペクトル 計算値290 実験値M+290 実施例 13 ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン・塩酸塩 ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン2.357ｇをエタノー
ル100mlに溶かした溶液に塩化水素を導通して飽
和した。減圧下に溶媒を留去し、生成物を油状物
質として分離した。得られた油状粉質をエタノー
ルおよびジエチルエーテルから結晶化すると９−
（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−アミノ
カルボニルフルオレン・塩酸塩2.145ｇが得られ
た。 融点 203〜204℃ 元素分析 C20H25N2OCl 計算値：Ｃ、69.65；Ｈ、7.31；Ｎ、8.12 実験値：Ｃ、69.94；Ｈ、7.58；Ｎ、8.39 実施例 14 ９−（３−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミ
ノプロピル）−９−ヒドロキシフルオレンメチ
オジド ヨウ化メチル1.1ｇを含むエタノール20mlに９
−（３−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノプ
ロピル）−９−ヒドロキシフルオレン2.7ｇを溶解
して常温で30分間撹拌し、沈澱物を取してエタ
ノールから再結晶すると９−（３−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルアミノプロピル）−９−ヒドロ
キシフルオレンメチオジド2.5ｇが得られた。 融点 217〜219℃ 元素分析 C21H28NOI 計算値：Ｃ、57.67；Ｈ、6.45；Ｎ、3.20 実験値：Ｃ、57.65；Ｈ、6.30；Ｎ、3.22 実施例 15 実施例14に記載の製法に従つて、ジクロロメタ
ン中で９−（３−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル
アミノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオ
レンを臭化アリルと反応させて、対応する第四級
アンモニウム塩、即ち、９−（３−Ｎ−アリル−
Ｎ−イソプロピルアミノプロピル）−９−アミノ
カルボニルフルオレンメチルブロミドを製造し
た。 実施例 16 ９−（４−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノブチル）−９−エチルアミノカルボニルフル
オレン ９−（４−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノブチル）−９−ヒドロキシカルボニルフルオレ
ンをベンゼンに溶かした溶液を撹拌し、塩化オキ
サリルを加えた。混液を数時間撹拌して溶媒を留
去すると９−（４−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノブチル）−９−クロロカルボニルフルオ
レンが油状物質として得られた。トリエチルアミ
ンを含むジクロロメタンに上記油状物質を溶解し
て撹拌し、エチルアミンを徐々に加えた。混液を
数時間撹拌した後に溶媒を留去すると対応するＮ
−アルキルアミド、即ち、９−（４−Ｎ−エチル
−Ｎ−イソプロピルアミノブチル）−９−エチル
アミノカルボニルフルオレンが得られた。 実施例 17 ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレン ９−（３−アミノプロピル）−９−アミノカルボ
ニルフルオレン、ベンゼン、１当量のイソプロピ
ルブロミドおよびトリエチルアミンを含む溶液を
数時間撹拌し、溶媒を留去して生成物を蒸留する
と９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−
アミノカルボニルフルオレンが得られた。 融点 94〜95℃ 実施例 18 ９−〔３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プロ
ピル〕−９−シアノフルオレン (a) ２，６−ジメチル−１−（３−クロロプロピ
ル）ピペリジン・塩酸塩 ２，６−ジメチルピペリジン169.5ｇ
（1.5M）を、溶媒として無水テトラヒドロフラ
ン800mlを用いて、窒素雰囲気中で３−ブロモ
プロパノール195ｇ（1.4M）と反応させて２，
６−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）
ピペリジンを製造した。この溶液95.2ｇ
（0.55M）を、クロロホルム1Lを溶媒として塩
化水素の存在下に塩化チオニル178.5ｇ
（1.5M）でクロル化すると、標記化合物67.8ｇ
が灰色の結晶として得られた。融点169〜171
℃。 (b) ９−〔３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プ
ロピル〕−９−シアノフルオレン 容積1Lの三ツ口フラスコ内で、９−シアノ
フルオレン19.1ｇ（0.1M）、ナトリウムアミド
4.7ｇ（0.12M）および無水トルエンから成る
溶液を２時間還流した。さらに、２，６−ジメ
チル−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン
22.7ｇ（0.12M）のトルエン溶液を加えて一夜
還流した。混液を冷却して水を加え、氷水に注
加してジエチルエーテルに抽出した。さらに通
常の処理を施してスケリーＢ溶媒から再結晶す
ると、標記化合物22.2ｇが淡褐色の結晶として
得られた。融点 78〜81℃。 実施例 19 ９−〔３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プロ
ピル〕−９−アミノカルボニルフルオレン・マ
レイン酸塩 実施例18のニトリル5.0ｇを容積100mlの丸底フ
ラスコに入れ、90％硫酸20ｇを冷却して徐々に加
えた。混液を蒸気コーンで45分間加熱した。得ら
れた溶液を氷水に加え、さらに10％水酸化ナトリ
ウムを加えて塩基性にした。これを酢酸エチルと
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗した。
硫酸ナトリウムで乾燥した後に、得られたアミド
5.4ｇ（0.015M）を容積500mlの丸底フラスコ内
で、酢酸エチル−エタノール（150ml−25ml）中、
マレイン酸1.7ｇ（0.015M）と反応させた。得ら
れた塩はエタノール−酢酸エチルから再結晶し
た。収量1.3ｇ。融点 182〜184℃。 実施例 20 ９−（４−イソプロピルアミノプロピル）−９−
シアノフルオレン・塩酸塩 (a) ９−（３−クロロプロピル）−９−シアノフル
オレン 容積1Lのフラスコ内で、トルエンを溶媒と
して９−シアノフルオレン19.1ｇ（0.1M）お
よびナトリウムアミド4.3ｇ（0.01M）を２時
間還流した。次に３−ブロモプロピルクロリド
17.3ｇ（0.11M）のトルエン溶液を加えて一夜
還流した。処理した後に、酢酸エチルおよびス
ケリーＢ溶媒から再結晶して標記化合物を固体
として得た。融点 75〜77℃ (b) ９−（４−イソプロピルアミノプロピル）−９
−シアノフルオレン・塩酸塩 ヨウ化カリウム４ｇの存在下、160℃におい
て９−（３−クロロプロピル）−９−シアノフル
オレン67.5ｇをイソプロピルアミン300ｇと反
応させた。混液を濃縮して氷水に柱加し、6N
塩酸で酸性化した。通常の処理を行うと標記化
合物が固体として得られた。収量35.2ｇ。融点
183〜186℃ 実施例 21 ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−ヒドロキシフルオレン 金属マグネシウム19.2ｇ（0.8M）を少量のヨ
ウ化物と共に、窒素雰囲気中で、容積3Lのフラ
スコ内に入れた。これらの成分を15分間加熱撹拌
して残存する水分を除去した。フラスコを室温に
冷却し、無水テトラヒドロフランでマグネシウム
をカバーし、小量の１，２−ジブロモエタンを添
加した。次に、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ）プロピルクロリド62.5ｇ
（0.25M）を無水テトラヒドロフラン280mlに溶か
した溶液を速やかに加えて混液を約１時間還流し
た。混液を50℃に冷却し、無水テトラヒドロフラ
ン200mlに溶解したフルオレン−９−オン30.6ｇ
（0.18M）を10分間にわたつて加えた。これを１
時間還流し、室温に冷却して週末放置した。標準
の後処理を行なうと油状物質が得られ（沸点200
〜220℃／0.2mmHg）、固体に結晶化した。融点
68〜70℃ 実施例 22 実施例21の生成物を、実施例12に記載の方法に
従つて水素化分解すると９−（３−イソプロピル
アミノプロピル）−９−ヒドロキシフルオレンが
得られた。沸点 135〜137℃ 実施例 23 実施例21および22に記載の方法と同様にして
２，７−ジメチル−９−（３−イソプロピルアミ
ノプロピル）−９−ヒドロキシフルオレンを製造
した。 実施例 24 ９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノプロピル）−９−エトキシカルボニルフル
オレン 容積1Lのフラスコ内で、分光光度用のジメチ
ルアセトアミド100mlに水素化ナトリウム8.6ｇ
（0.18M）を溶解し、フルオレン30ｇ（0.18M）
をジメチルアセトアミド100mlに溶かした溶液を
25℃において60分間にわたつて滴下した。この混
液をさらに25分間撹拌し、３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−イソプロピルアミド）プロピルクロリド40.5
ｇ（0.18M）をジメチルアセトアミド30mlに溶か
した溶液を20℃において35分間かけて滴下し、混
液を一夜撹拌して常法により処理すると９−（３
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノプロピ
ル）フルオレンが得られた。 容積1Lのフラスコ内で水素化ナトリウム1.96ｇ
（0.04M）をジメチルスルホキシド200mlに溶解
し、氷浴で17℃に冷却した。この混液に、９−
（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノプ
ロピル）フルオレン14.7ｇ（0.041M）をジメチ
ルスルホキシド50mlに溶かした溶液を40分間にわ
たつて滴下した。この混液を105℃に加熱した後
に15℃に冷却し、15分間かけてエチルクロロホル
メート4.42ｇ（0.04M）を滴下した。混液を0.5時
間撹拌し、105℃で15分間加熱して一夜撹拌し、
常法により処理して標記化合物25.1ｇを得た。沸
点 237℃／0.3mmHg 実施例 25 ９−（３−Ｎ−イソプロピルアミノプロピル）−
９−エトキシカルボニルフルオレン・塩酸塩 実施例24で得られた生成物9.6ｇ（0.022M）を
エタノール200mlに溶解して５％パラジウム−炭
素2.0ｇの存在下に加水分解し、ベンジル基を除
去した。エーテル性溶液（ジエチルエーテル）を
調製し、これに塩化水素を導通して塩酸塩を形成
し、標記生成物をアセトンから結晶化した。融点
177〜179℃ 実施例 26 錠 剤 （mg） ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−ア
ミノカルボニルフルオレン・塩酸塩 20 澱 粉 240 シユクロース 240 500 上記各成分は潤滑剤と充分に混合し、錠剤に打
錠した。 実施例 27 静脈内投与に適した製剤。 成 分 ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−ア
ミノカルボニルフルオレン・塩酸塩 225mg 生理食塩水 450ml 10％グルコース水溶液 450ml 上記各成分を混合して、不整脈患者に投与し得
る溶液を調製した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる９−アミノア
    ルキルフルオレンおよびその製薬的に許容され得
    る塩。 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 ２ R1がヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素もしくはC1〜C6アル
    キルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素も
    しくはC1〜C4アルキルである。）；ｎが３もしく
    は４；R2およびR3がそれぞれ独立して水素、C1
    〜C6アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）もしく
    はフエニル（C1〜C3アルキル）、または一体とな
    つてC4〜C5アルキレン；R4およびR5がそれぞれ
    水素である特許請求の範囲１に記載の化合物。 ３ ｎが３である特許請求の範囲１もしくは２に
    記載の化合物。 ４ R1がCONH2である特許請求の範囲１乃至３
    に記載の化合物。 ５ R2が水素、そしてR3がイソプロピルである
    特許請求の範囲１乃至４に記載の化合物。 ６ R4およびR5が水素である特許請求の範囲１
    乃至５に記載の化合物。 ７ ９−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９
    −アミノカルボニルフルオレンもしくはその製薬
    的に許容され得る塩である特許請求の範囲１に記
    載の化合物。 ８ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記と
    同意義である。〕 で表わされるアミノアルキンを還元する方法を用
    いることを特徴とする９−アミノアルキルフルオ
    レン化合物の製法。 ９ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（） 〔式中、R4およびR5は前記と同意義である。〕 で表わされるケトンを、 式 R2R3N（CH2）oMgX 〔式中、R2、R3およびｎは前記と同意義であり、
    Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素を表わす。〕 で表わされるグリニヤール試薬と反応させて、式
    （）おいてR1がヒドロキシである化合物を得る
    方法を用いることを特徴とする９−アミノアルキ
    ルフルオレン化合物の製法。 １０ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（） 〔式中、R1、R4およびR5は前記と同意義であ
    る。〕 で表わされる化合物をアミノアルキル化剤でアル
    キル化する方法を用いることを特徴とする９−ア
    ミノアルキルフルオレン化合物の製法。 １１ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（） 〔式中、R1、R4、R5およびｎは前記と同意義で
    あり、Ｑは脱離基を表わす。〕 で表わされる化合物を、 式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である。〕 で表わされるアミンと縮合させる方法を用いるこ
    とを特徴とする９−アミノアルキルフルオレン化
    合物の製法。 １２ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（） 〔式中、R2、R3、R4、R5およびｎは前記と同意
    義であり、X1はハロゲンもしくはC1〜C4アルキ
    ルエステルである。〕 で表わされるアミンを、 式 HNR6R7 〔式中、R6およびR7は前記と同意義である。〕 で表わされるアミンと反応させる方法を用いるこ
    とを特徴とする９−アミノアルキルフルオレン化
    合物の製法。 １３ 一般式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物の製造に際して、 式（）においてR1がシアノである化合物を
    加水分解して、R1がCONH2である対応する第一
    級アミドを得る方法を用いることを特徴とする９
    −アミノアルキルフルオレン化合物の製法。 １４ 式（） 〔式中、 R1はヒドロキシ、シアノ、CONR6R7（但し、
    R6およびR7は独立して水素またはC1〜C6アルキ
    ルである。）もしくはCOOR8（但しR8は水素もし
    くはC1〜C4アルキルである。）； ｎは３〜５の整数； R2およびR3は独立して水素、C1〜C6アルキル、
    CH2（C2〜C5アルケニル）もしくはフエニル（C1
    〜C3アルキル）、または隣接する窒素原子と共に
    互いに結合して形成される５〜７員環の複素環
    （但し、この複素環は、窒素原子をもう１個だけ
    含んでいてもよく、また２個までのC1〜C4アル
    キル基で置換されていてもよい。）； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1〜C4
    アルキルもしくはハロゲン； をそれぞれ表わす。但し、R1がヒドロキシのと
    き、R2は水素である。〕 で表わされる化合物もしくはその製薬的に許容さ
    れ得る塩を活性成分として、製薬的に許容され得
    る担体と共に含んでいる抗不整脈剤。
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