JPS6314730A - α−置換酢酸エステル類の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、α−位に電子吸引性基および不斉炭素を有す
る酢酸エステルの光学分割方法に関する。

［従来技術と問題点１ α−位に存在する多官能基を選択的に変換させることに
よって、医農薬を初めとする種々の化合物へ誘導できる
。さらに、光学活性体を入手することによって、光学活
性な生理活性化合物を合成する際の中間体として供し得
る可能性を秘めている。しかし、α−位の不斉炭素に由
来する鏡像異性体が存在し、生理活性が胃性体間で大き
く異なる場合も考えられる。

この様な場合、光学純度を把握することは品質管理を行
っていく上で重要である。α−位に電子吸引性基を有す
る酢酸エステルのクロマ１〜グラフイーによる分割はこ
れまでに全（知られていない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明省らは鋭意検討した結果、α−位に不斉炭素を有
し、かつα−位に少なくともひとつの電子吸引性基を有
する酢酸エステルを多糖誘導体を光学活性な固定相とす
る液体クロマ１〜グラフイー等の直接光学分割により、
光学純度の分析を簡単かつ正確に行ない得ることを見い
出し、本発明に到達した。

即ち、本発明は、α−位に不斉炭素を有しかつα−位に
電子吸引性基を有する酢酸ニスデルの鏡像異性体混合物
を、多糖誘導体を有効成分とする分離剤によって光学分
割することを特徴とする酢酸エステルの光学分割方法に
関するものである。

ここで酢酸エステルとは、下記一般式（１）で示される
ものである。

■ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに異なる置換基であり、うち
一つ以上は電子吸引性基である。Ｒはアルキル基又は置
換あるいは無置換の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示す
。＊は不斉炭素原子を示す。）上記、−・般式（１）に
おいて、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち一つ以上は水素原子よりも電
子吸引性が大きい原子あるいは官能基である。例示する
と−Ｆ、−Ｃ１，−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２゜などが挙
げられる。

一般式（１）において、Ｒで示されるアルキル基として
は炭素数１〜２０のものが好ましく、構造中二重結合を
含んでいるものも包含する。

一方、一般式（１）において、Ｒで示される芳香族基と
しては炭素数が６〜１４のものが好ましく、フェニル基
、ナフチル基及びアンスリル基などが例示される。さら
に、ピリジル基などのへテロ芳香族基をも含むものであ
る。また、置換基としてはＣ１，Ｂｒ、１等のハロゲン
、さらに−ＣＮ。

−Ｎｏ２．アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

又、前期で例示されたＸ、Ｙ、Ｚの官能基中のＲｏは、
前述のＲと同様のものである。

本発明に用いられる分離剤は多糖の誘導体を有効成分と
するものである。ここでいう多糖とは合成多糖、天然多
糖、天然物変成多糖のいずれかを問わず、光学活性であ
ればいかなるものでも良いが、好ましくは規則性の高い
ホモグリカンであり、しかも結合様式も一定であるもの
である。更に好ましくは高純度の多糖を容易に得ること
のできるセルロース、アミロース、β−１，４−キトサ
ン。

キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン
、イメリン、α−１，３−グルカン、β−１，３−グル
カン等である。多糖の誘導体とは、上記多糖の有する水
酸基上の水素原子の一部あるいは全部、好ましくは８５
％以上を他の原子団で置換したものである。ここでいう
原子団は−Ｒ°゛ であり、Ｒ”は炭素数１乃至３より成る脂肪族基。

３乃至８より成る環式脂肪族基、炭素数４乃至２０より
成る芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、いずれも
置換基を有しても良い。これらの１８１体は公知の各種
の化学反応を用いて容易に得ることができる。

これら多糖又はその誘導体は分離剤の耐圧能力の向上、
溶Ｗ、置換による膨潤、収縮の防止、理論＝　５一 段数の向上のために、担体に保持させることが好ましい
。適当な担体の大きさは、使用するカラムやプレートの
大きさにより変るが、一般に１μｍ〜１０ｍであり、好
ましくは１μｍ〜３００μｍである。担体は多孔質であ
ることが好ましく、平均孔径は１０％〜１００μｍであ
り、好ましくは５ＯＰｈ％〜１Ｇ０００％である。多糖
又はその誘導体を保持させる量は担体に対して１〜１０
０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。

多糖又はその誘導体を担体に保持させる方法は化学的方
法でも物理的方法でも良い。物理的方法としては、多糖
又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く
混合し、減圧又は加温下Ｊ気流により溶剤を留去させる
方法や、多糖又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ
、担体と良く混合した後、該溶剤と相溶性のない液体中
に撹拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法もある。

このようにして担体に保持した多糖又はその誘導体を結
晶化する場合には熱処理などの処理を行なうことができ
る。又、少凶の溶剤を加えて多糖又はその誘導体を一旦
膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留去することによ
りその保持状態、ひいては分離能を変化才しめることが
可能である。

担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体があ
り、好ましくは多孔質無機担体である。

多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリレート等から成る高分子
物質が挙げられる。多孔質無機ｌｕ体として適当なもの
はシリカ、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス
、ケイ酸塩、カオリンの如き合成若しくは天然の物質が
挙げられ多糖又はその誘導体との親和性を良くするため
に表面処理を行なっても良い。表面処理の方法としては
、有機シラン化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重
合による表面処理法等がある。

上記分離剤を用いてα−位に不斉炭素を有し、かつα−
位に電子吸引性基を有する酢酸エステルを光学分割する
ための手段としてはガスクロマトグラフィー、液体クロ
マトグラフィー、薄層りＯマドグラフィー法などのクロ
マトグラフィー法がある。　液体クロマトグラフィーあ
るいは薄層クロマトグラフィーを行なう場合の展開溶媒
としては、該分離剤を溶解またはこれと反応する液体を
除いて特に制約はない。該分離剤を化学的方法で担体に
結合したり、架橋により不溶化した場合には反応性液体
を除いては制約はない。いうまでもなく、展開溶媒によ
って化合物または光学異性体の分離特性は変化するので
、各種の展開溶媒を検討することが望ましい。

〔実　施　例〕

以下実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれによって限定されるものではない。

実施例１〜６ ２−ブロモ−２−二トロー２−フェニルチオ酢酸エチル
（実施例−１）、２−フルオロ−２−二トロー２−フェ
ニルチオ酢酸エチル（実施例−２）、２−フルオロ−２
−ニトロ−２−エチルチオ酢酸エチル（実施例−３）、
２−フルオロ−２−フェニルチオ酢酸エチル（実施例−
４）、２−フルオロ−２−ベンゾイルオキシ酢酸エチル
（実施例−５）及び２−フルオロ−２−フタルイミド酢
酸エチル（実施例−６）の鏡像異性体混合物を液体クロ
マトグラフィーにより分離し、分離係数を求めた。結果
を表１〜６に示す。

尚液体クロマトグラフィー用カラムとしては、セルロー
ストリアセテート（ＯＡ＞、セルローストリベンゾエー
ト（ＯＢ）、セルローストリスフェニルカルバメート（
ＱＣ）をジフェニルシラン処理したシリカゲルに各々約
り２％重最担持し、長さ２５ａｔｒ、内径０．４６Ｃｕ
ｔのステンレスカラムに充填したものを用いた。

実施例１〜６のα−位に電子吸引基を有する酢酸エステ
ルは以下の合成例に従って合成した。

合成例１２−ブロモ−２−ニトロ−２−フェニルチオ酢
酸エチルの合成 ブロモニトロ酢酸エチルのフッ化カリウム複塩（３２８
ＩＩｔｇ、　１１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（
４５ｍ）に溶かし、塩化フェニルスルフェニル（２８９
ｍｇ。

２ｍ１ｌ１０＋）を加えた。室温下で２時間撹拌した後
、−〇　− 溶媒を除し、エーテル可溶部を濃縮して、黄色油状物３
２９１１ｇ（収率９４％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）　１７５０．１
５７５’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｉ　ｎ　　ＣＤＣｌ２
）δ　　１．３３　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）４．
４０　　（２１−１，ａ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　＞７．５　
　（５ｔ−１，ｍ、　） 合成例２２−フルオロ−２−二トロー２−フェニルチオ
酢酸エチルの合成 フッ化カリウム（４６４＃＃、　８ｎ＋ｍｏｌ）を１２
ｄのメタノールに溶解させた後、ニトロ（フェニルチオ
）酢酸エチル（９６４■、　４１１１＋［１０１）を滴
下した。滴下終了後、生じた沈澱物を日別し、テトラヒ
ドロフラン７０ｄに溶解させた。氷水冷却下、溶液中ヘ
フッ化過り［］リルガスを導入した。溶媒を除去した後
、エーテル可溶部を濃縮して得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトにかけて精製した。ヘキサン−エーテ
ル（９：１）分画部を濃縮して、黄色油状物４９７■（
収率４８％）を得た。

ｒＲスペクトル（ｎｅａｔ　ｃｍ−’）　１７６０．１
５８０１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｉ　ｎ　　ＣＤＣ
ｌ２）δ　　１．３６　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　
）４．４２　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ２’）７．５　　
　（５Ｈ，ｍ） 合成例３２−フルオロ−２−ニトロ−２−■チルチオ酢
酸エチルの合成 フッ化カリウム（３４４，６Ｈｇ、　　５．９４１１Ｉ
Ｉｌｏ　ｌ　）をメタノール１０ｍに溶かした後、２−
ニトロ−２−■チルチオ酢酸エチル（５７３，３＃、　
　２．９７　ｎｕｎｏｌ）を滴Ｆした。以下合成例２と
同様な操作を行ない、油状物３４８Ｒｇ（収率２８％）
を得た。

ＩＲスペクトｊＬｚ（ｎｅａｔ　ｃｎ＋−’）　１７７
０．１５８５１ト＋−ＮＭＲスペクトル（ｉ　ｎ　　Ｃ
Ｄ　ＣＬ　３　）δ　　１．３３　　（３Ｈ，ｔ　　Ｊ
＝７Ｈｚ　）１．４０　　（３Ｈ，ｔ　　Ｊ＝７Ｈ２）
２．８０　　　（２Ｈ，ｑ　　　　Ｊ＝７Ｈｚ　　）４
．４２　　（２Ｈ，ｑ　Ｊ＝７Ｈ２）合成例４２−フル
オロ−２−フェニルチオ酢酸エチルの合成 １５０ｍのテトラヒトフラン中にＥ　ｔ　ｏＮ　ａ　（
６，５シ、　０．１ｍｏｌ）、チオフェノール（１１，
１ｇ、　　０．１ｍｏｌ）を加え１０分間、加熱還流し
た。２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸エチル（１８，５
ｇ、　　０．１ｍｏｌ）を加えて、６０分間加熱還流さ
せたテトラヒドロフランを除去した後、蒸留を行ない、
油状物１９．２ｇ（収率９０％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ−’）　１７６０合成
例５２−フルオロ−２−ベンゾイルオキシ酢酸エチルの
合成 ３０７のナスフラスコにエチルブロモフルオロアセ１−
ト　１８５ｍｇ（１ミリモル）、安息香酸カリウム塩８
００ＩＩｔｇ（５ミリモル）およびジメチルホルムアミ
ド２ＩＩｔｌを入れ容器内をアルゴンカスで置換した。

室温にて３時間撹拌した後、エバポレーターで溶媒を留
去して油状物３５４ＩＩＩｇを得た。これをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、メルクＡｒｔ９３８５、
３０９　、溶媒ｎ−ヘキサン：エーテル＝　４：１）で
精製し、無色の油状物のエチルα−フルオロ−α−ベン
ゾイルオキシアセテート１９４Ｒｇ（８６％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ　ｃｍ−１）　１７５０．１
７１５’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｉ　ｎ　　ＣＤＣ
ｌ２　）δ　　　　　１．３７（３ト１．　　　ｔ　　
　　　Ｊ＝７１１２　　　）４．３７（２ト１．ｑ　　
　　　Ｊ＝７Ｈｚ）６．６７　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、ＪＮ−
Ｆ　　＝５２１−１ｚ　　）７．２−８．２　（５、ｍ
　） 合成例６２−フルオロ−２−フタルイミド酢酸エチルの
合成 ５０ｄのナスフラスコにエチルブロモフルオロアセテー
ト　９２５ＩＩＩｇ（５ミリモル）、フタルイミドカリ
ウム１．１１０ｇ（６ミリモル）およびジメチルホルム
アミド１０ａｉ！を入れ還流管をつけて２時間９０℃に
加熱撹拌した。溶媒を留去し残漬を１．２１５ｇ得た。

これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。

メルクＡ　ｒ　ｔ　９３８５．６０ｇ、溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝１９：１）で精製し、無色の結晶を０．８
６１ｇ（６９％）得た。

ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　Ｃ１１−’）　１７
６０．１７２０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｉ　ｎ　　Ｃ
Ｄ　ＣＬ３）δ　　　　　１．２７　　　（３Ｈ，ｔ、
　　　Ｊ＝７１−１２　　　’）４．３３　　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）６．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ＪＮ−Ｆ
　＝４９Ｈ２）８．０　　　（４８ｍ、）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. α−位に不斉炭素を有し、かつα−位に少なくともひと
   つの電子吸引性基を有する酢酸エステルの鏡像異性体混
   合物を多糖誘導体を有効成分とする分離剤によって光学
   分割することを特徴とする酢酸エステルの光学分割方法
   。