JPS6315260B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な製薬上有用なアミンのハロメチ
ル誘導体に関するものである。 本発明の化合物は下記の一般式 により表される。上記一般式においてＺは
H₂N（CH₂）ｎ―であり、ここでｎは整数３又は
４である。一般式の化合物の製薬上許容可能な
塩及び各光学異性体も本発明の範囲内に包含され
る。 本発明の化合物の製薬上許容可能な塩の代表例
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリ
ン酸並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、サリ
チル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、くえん
酸、シクラミツクアシツド（シクロヘキサンスル
フアミン酸）及びアスコルビン酸を用いて製造さ
れた、非毒性酸付加塩を包含している。 本発明の好適な化合物は、ｎが３である化合物
が最も好ましい。本発明の化合物は１―ジフルオ
ロメチル―１，４―ブタンジアミン、及び１―ジ
フルオロメチル―１，５―ペンタンジアミンであ
る。 一般式の化合物は多くの用途を有している。
一般式の化合物はデカルボキシラーゼ酵素の非
可逆的抑制剤であり、該酵素はポリアミン生成に
関与しておりそれらの化合物を薬剤として有用に
せしめるものである。ポリアミン類、特にプトレ
シン、スペルミジン及びスペルミンは、植物性及
び動物性組織中並びにある種の微生物中に存在し
ている。ポリアミン類の正確な生理学的役割は明
確には記述されていないが、ポリアミン類が細胞
分裂及び成長に関与することを示唆する証拠があ
る。［エツチ・ジ―・ウイリアムス―アツシユマ
ン（H.G.Williams―Ashman）他、ジ・イタリ
アン・ジヤーナル・オブ・ザ・バイオケミストリ
イ（The ltalian Ｊ・Biochem）、25、５〜32
（1976）、エー・レイナ（A.Raina）及びジエー．
ジエーン（J.Janne）のメデイカル・バイオロジ
イ（Med・Biol.）53.121〜147（1975）及びデイ
ー・エツチ・ラツセル（D.H.Russell）、ライフ・
サイエンセス（Life Scien ces）13、1635〜1647
（1973）］。ポリアミン類はある種の微生物、例え
ば大腸菌、エンテロバクター、クレブシエラ菌、
黄色葡萄球菌、Ｃ・カダブエリス、腸チフス菌、
及びパラインフルエンザ菌の成長過程の必須成長
要素であるか又は該過程に含まれている。ポリア
ミン類は正常成長及び新成物急速成長の両方に関
与しており、細胞増殖を生じせしめる刺激後にポ
リアミン類の合成及び集積が増大する。また、ポ
リアミン水準は胎児体系、睾丸、急成長腫瘍を有
する患者、白血病細胞及び他の急成長組織中で高
いことは知られている。オルニチン、Ｓ―アデノ
シルメチオニン、アルギニン及びリジンのデカル
ボキシラーゼ酵素の活性とポリアミン生成との間
に相互関係があることも知られている。 ブトレツシン、スペルミジン及びスペルミンの
生合成は相互関係がある。プトレツシンはオルニ
チンデカルボキシラーゼにより触媒作用をうける
オルニチンの脱カルボキシル化生成物である。プ
トレツシン生成は、アルギニンを脱カルボキシル
化させてアグマチンを生成し、それを加水分解し
てプトレツシン及び尿素を与えることによつても
起きる。アルギニンは酵素アルギナーゼの作用に
よるオルニチン生成にも包含されている。Ｓ―ア
デノシルメチオニン合成酵素によりメチオニンを
活性化するとＳ―アデノシルメチオニンを生じ、
それを脱カルボキシ化し、その後活性化されたメ
チオニンのプロピルアミン部分をプトレツシンに
転化させてスペルミジンを生成することもでき又
はポリアミン部分をスペルミジンに転化させてス
ペルミンを生成することもできる。従つて、プト
レツシンはスペルミジン又はスペルミンの先駆体
として作用し、そしてさらにプトレツシン合成の
増加は、組織が新たに始まる成長過程を経るだろ
うという最初の徴侯であることが示されたという
点でポリアミン生合成過程に対して顕著な規制的
な効果を有することも示されている。 リシンの脱カルボキシル化生成物であるカダペ
リンは、Ｓ―アデノシル―メチオニンデカルボキ
シラーゼの活性に刺激を与えることが示されてお
り、そして多くの微生物、例えばパラインフルエ
ンザ菌の成長過程にとつて必須であることも知ら
れている。 ＺがH₂N―（CH₂）ｎである一般式の化合
物は、ｎが３から４に変化するに従いそれぞれオ
ルニチンデカルボキシラーゼ及びリシンデカルボ
キシラーゼの非可逆的抑制剤である。上記のデカ
ルボキシラーゼ酵素の非可逆的抑制剤として一般
式の化合物は抗感染剤として有用であり、それ
は抗感染剤が成長する際にポリアミンに依存する
微生物、例えばバクテリア、菌類及びウイルス、
例えば大腸菌、エンテロバクター、クレブシエラ
菌、黄色葡萄球菌、Ｃ・カダブエリス、ウイル
ス、例えばパラインフルエンザ菌、ピコルナウイ
ルス、例えば脳心筋炎菌、単純疱疹菌、天然痘ウ
イルス及びアルボウイルス、例えばセムリキ森林
ウイルスの抑制において効果的であるからであ
る。ＺがH₂N―（CH₂）₄―以外のものである一般
式の化合物もある種の急成長過程の抑制におい
て有用である。例えば、この化合物は精子形成及
び胚胎形成の抑制において有用であり、従つてこ
れは男性用受精阻止剤及び堕胎薬としての用途が
見出されている。この化合物は免疫反応の抑制に
おいても有用であり、従つてそれは例えば筋無力
症、関節炎、多発性硬化症の治療並びに組織もし
くは臓器の移植組織の拒否防止用の免疫抑制剤と
して有用であり、そして新成物成長例えば充実性
腫瘍、白血病及びリンパ種の抑制においても有用
である。この化合物は乾癬状態で見られる如き異
常な皮膚細胞成長の抑制剤としても有用である。 生体内でのオルニチンデカルボキシラーゼの非
可逆的抑制剤としての一般式の化合物の利用を
以下に示す。式の適当な化合物の水溶液を雄の
はつかねずみ又はねずみに経口的に又は非経口的
に与える。化合物投与の１〜48時間後に動物を殺
し、そして前立腺の腹側の葉を取り出し均質化
し、オルニチンデカルボキシラーゼの活性を、一
般的にイー・エー・ペツグ（Ｅ・Ａ・Pegg）及
びエツチ・ジー・ウイリアムス・アシユマン
（H.G.Williams.Ashman）、ザ・バイオケミカ
ル・ジヤーナル（Biochem.J.）108，533〜539
（1968）及びジエー・ジエーン（Janne）及びエ
ツチ・ジー・ウイルアムス・アツシユマンのバイ
オケミカル・アンド・バイオフイジカル・リサー
チ・コミユニケーシヨン（Biochem.and
Biophys.Res.Comm.）42、222〜228（1971）に記
されている如くして測定する。 一般式の化合物を投与する際には、公知の方
法によりモノアミンオキシダーゼ抑制剤例えばト
ランス（±）―２―フエニルシクロプロポンアミ
ン又はＮ―ベンジル―Ｎ―メチル―２―プロピニ
ルアミンを同時に投与することが望ましい。 一般式の化合物は下記の構造 ［式中、ｎは整数３又は４である。］の化合物
の代謝先駆体であり、それらはγ―アミノ酪酸ト
ランスアミナーゼの非可逆的抑制剤であることが
知られておりそして投与すると比較的高い脳水準
のγ―アミノ酪酸（GABA）を与える。γ―モ
ノ、ジ、もしくはトリ―フルオロメチル―γ―ア
ミノ酪酸の先駆体として、式の上述の化合物は
ハンチングトン舞踏病、パーキンソン症侯群、薬
の錐体外路効果、例えばてんかん症状と関連した
神経弛緩剤てんかん発作障害、アルコール禁断
症、精神分裂症、うつ病、躁うつ病及び過運動症
に関連した精神病、不随意運動からなる中枢神系
の疾病の治療において有用である。 これまでのいくつかの研究から、γ―アミノ酪
酸は、例えばワイ・ゴデイン（Y.Godin）他のジ
ヤーナル・ノイロケミストリイ（Journal
Neuroche mistry）、16、869（1969）により報告
されている如く、中枢神経系の主な抑制的の伝達
剤であること、及び興奮及び抑制の相互作用の障
害は、疾病状態、例えばハンチングケトン舞踏病
［ザ・ランセツト（The Lancet）、1974年11月９
日、1122〜1123頁］、パーキンソン症侯群、精神
分裂症、てんかん、うつ病、過運動症及びそうう
つ病をもたらすことが示されている［バイオケミ
カル・フアーマコロジイ（Biochem.
Pharmacol.）、23、2637〜2649（1974）］。 一般式の化合物が式の化合物に代謝的に転
化されるということは、シムラー（Simler）他
のバイオケミカル・フアーマコロジイ
（Biochem.Pharmacol.）22、1701（1973）により
記されている一般的方法により測定されたDBA
系統のはつかねずみの聴性発作に対する化合物の
保護効果により示されており、この測定方法は目
下抗てんかん活性を示すために使用される。 一般式の化合物は、抗生物質として有用であ
りかつ下記の一般構造 ［式中、Ｍは水素又は負荷電であり、そしてＸ
は水素又はアセトキシである。］を有する新規な
セフアロスポリン誘導体の製造用の化学的中間生
成物として有用である。 一般式の化合物並びにそれらの製薬上許容可
能な塩及び各光学異性体は、抗性物質として有用
な新規化合物でありそして多くの公知のセフアロ
スポリン誘導体、例えばセフアレキシン、セフア
ロチン又はセフアログリシンの投与方法と同様な
方法で投与できる。一般式の化合物並びにそれ
らの製薬上許容可能な塩及び異性体は単独で又は
製薬調剤の形で、経口的又は非経口的にそして局
部的に温血動物すなわち鳥類及び哺乳類例えば
猫、犬、牛、羊、馬及び人間に投与できる。経口
投与するには、化合物を錠剤、カプセル又は丸薬
の形で或はエリキシル又は懸濁液の形で投与でき
る。非経口的投与のためには、該化合物は他の溶
質、例えば溶液を等張性にするのに充分な塩水又
はグルコースを含有していてもよい殺菌水溶液の
形で最もよく使用される。局部的投与用には、一
般式の化合物、それらの塩及び異性体をクリー
ム又は軟膏中に加えることができる。 一般式の化合物並びにそれらの製薬上許容可
能な塩及び各光学異性体がそれらに対して活性あ
る細菌類の代表例は黄色葡萄球菌、パラチフスＢ
菌、肺炎桿菌、肺炎双球菌及び化膿連鎖球菌であ
る。 一般式の化合物の代表的な製薬上許容可能な
非毒性無機酸付加塩は鉱酸付加塩、例えば塩化水
素塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、
リン酸塩であり、そして有機酸付加塩は例えばマ
レイン酸塩、酢酸塩、くえん酸塩、しゆう酸塩、
こはく酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、リンゴ酸塩及びアスコルビン酸塩である。塩
類は慣用の手段により製造できる。 一般式の化合物の代表例は、７―［［２―
［４―（１―ジフルオロメチル―４―アミノブチ
ル―アミノメチル）フエニル］アセチル］アミ
ノ］―３―アセチルオキシメチル―８―オキソ―
５―チア―１―アザビシクロ［4.2.0］オクテ―
２―エン―２―カルボン酸である。 一般式の化合物の製造は以下に記す。 薬理学的に有用な薬剤として、一般式の化合
物を種々の方法で治療しようとする患者に投与し
て希望する効果を得ることができる。化合物は単
独で又は製薬調剤の形で経口的に、非経口的に、
例えば静脈内に、腹腔内にもしくは皮下に又は局
部的に投与できる。化合物の投与量は広い範囲に
わたつて変化でき、任意の有効量であることもで
きる。治療しようとする患者、治療しようとする
状態及び投与形態によるが、化合物の有効投与量
は１単位投与量当り約0.1mg／Kg〜500mg／Kgの患
者の体重そして好適には１単位投与量当り10mg／
（患者体重Kg）〜約100mg／（患者体重Kg）であ
る。例えば代表的な単位適量形は、10〜300mgの
式の化合物を含有している錠剤であり、それは
希望する効果を得るために治療する患者に１日に
１〜４回投与できる。 ここで使用されている「患者」という語は、哺
乳類などの温血動物例えば猫、犬、ねずみ、はつ
かねずみ、モルモツト、馬、牛、羊及び人間を意
味する。 固体の単位適量形は慣用型のものであることが
できる。従つて固体形は、本発明の新規化合物並
びに担体例えば潤滑剤及び不活性充填剤例えば乳
糖、庶糖及びコーンスターチを含有している普通
のゼラチン型のカプセルであることができる。他
の態様では、新規化合物を、一般的錠剤ベース例
えば乳糖、庶糖又はコーンスターチをバインダー
例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチン、
崩解剤、例えばコーンスターチ、ばれいしよでん
ぷん又はアルギン酸及び潤滑剤例えばステアリン
酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠
剤とする。 非経口的に投与するためには、例えば水及び油
の如き殺菌液体であることのできる製薬担体を含
有しておりそして表面活性剤及び他の製薬上許容
可能な佐薬を添加して又は添加していない生理学
的に許容可能な希釈剤中に、化合物を含有してい
る溶液又は懸濁液状の注射投与物として投与でき
る。これらの調剤中で使用できる油の代表例は石
油、動物、植物又は合成源のもの、例えば南京豆
油、大豆油、及び鉱油である。一般に、水、食塩
水、水性デキストロース及び関連する砂糖溶液、
エタノール及びグリコール例えばプロピレングリ
コール又はポリエチレングリコールが、特に注射
溶液用の好適な液体担体である。 化合物をデボ・インジエクシヨン（デボー製
薬）又は移動調剤の形で投与することもでき、そ
れらを活性成分の持続放出を可能にするような方
法で調剤することもできる。活性成分をペレツト
又は小円筒状に圧縮でき、そしてデボ・インジエ
クシヨン又は移植物として皮下に又は筋肉内に移
植することができる。移植物は不活性物質例えば
生体内分解可能重合体又は合成シリコーン、例え
ばダウ・コーニング・コーポレーシヨン製のシリ
コーンゴムである「シラステイツク」を使用でき
る。 （方法 Ａ） 一般式の化合物は、式 ［式中、Z′はフタロイル―NCH₂（CH₂）ｍ―，
ベンゾイル―NHCH₂（CH₂）ｍ―、アルカノイ
ル―NHCH₂（CH₂）ｍ―、アルコキシカルボニ
ル―NHCH₂（CH₂）ｍ―、ベンジルオキシカル
ボニル―NHCH₂（CH₂）ｍ―であり、ここでｍ
は整数２又は３であり、アルカノイル部分は２〜
５個の炭素原子を有しそして直鎖又は枝分れして
おり、アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を有
しそして直鎖又は枝分れしている。］のケトンを
還元して対応するアルコールにし、それを適当な
溶媒例えばエーテル類例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはｐ―ジオキサン、ベ
ンゼン又はジメトキシエタン中で約0゜〜100℃、
好適には約25℃において約1/2時間にわたつて不
活性雰囲気下で例えば窒素又はアルゴン下で、１
当量のイミド、例えばフタルイミド、サクシンイ
ミド又はマレイミド、1.1当量のホスフイン、例
えばトリフエニルホスフイン又はトリアルキルホ
スフイン例えばトリ―ｎ―ブチルホスフイン、及
び1.1当量のジエチルアゾジカルボキシレートで
処理し、そしてこのようにして得られたイミド誘
導体を加水分解して遊離アミンにすることにより
製造される。 式のケトンの対応するアルコールへの還元
は、１〜10当量の金属水素化物還元剤例えば水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチ
ウムアルミニウム、ボラン又はジメチルチオボラ
ンを使用して化学的に、或いは例えばラネーニツ
ケル、ロジウム、木炭上のパラジウム又は酸化白
金を用いて接触的に達成される。全体として、使
用する還元剤によるが、反応時間は約10分間〜24
時間の間で変化し、そして温度は約−40℃〜100
℃の間で変化する。化学的還元による場合は反応
時間は一般に約10分〜24時間で変化し、温度は約
−40℃から65℃で変化する。一般式の化合物の
化学的還元用の適当な溶媒には、低級アルコール
類例えばメタノール、もしくはエタノール又はエ
ーテル類例えばジエチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフランが含まれる。接触還元を使用すると
きには、反応時間は約１時間〜約24時間の間で変
化し、反応温度は約25℃〜100℃間で変化し、そ
して圧力は１〜120気圧の間で変化する。一般式
の化合物の接触還元用の適当な溶媒には、低級
アルコール類例えばメタノールもしくはエタノー
ル、酢酸又は酢酸エチルが含まれる。化学的還元
が好適である。 アミンへの加水分解及び末端部のアミン保護基
の除去は、水中で還流温度において約４〜48時間
にわたつて強鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸もし
くは硫酸又は有機酸、例えばトルエンスルホン酸
もしくはトリフルオロ酢酸を使用することによ
り、或いは約25℃〜還流温度の温度において約１
〜12時間にわたつて１〜３当量のヒドラジン、メ
チルヒドラジン又はメチルアミンを使用しその後
上記の強鉱酸又は有機酸を用いて処理することに
より、行われる。 上記の如くトリ―アルキルホスフイン類例えば
トリ―ｎ―ブチルホスフインを該反応で使用でき
る。「アルキル」という語は炭素数が１〜10のア
ルキル基を意味する。トリ―アルキルホスフイン
は当業界で公知であるか、又は当業界で公知であ
る一般的な公知の方法により得られる。 一般式で使用されている「フタロイル―
NCH₂（CH₂）ｍ―）という語は基 ［式中、ｍは整数２又は３である］ を意味し、「ベンゾイル―NH―CH₂（CH₂）ｍ
―」という語は基

【式】 ［式中、ｍは整数２又は３である］ を意味し、「アルカノイル―NHCH₂（CH₂）ｍ
―」という語は ［式中、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を
有しそして直鎖又は枝分れしており、ｍは整数２
又は３である］を意味し、「アルコキシカルボニ
ル―NHCH₂（CH₂）ｍ―」 という語は基

【式】 ［式中、アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子
を有し、そして直鎖又は枝分れしており、ｍは整
数２又は３である］ を意味し、「ベンジルオキシカルボニル―
NHCH₂（CH₂）ｍ―」 という語は基

【式】 ［式中、ｍは整数２又は３である］ を意味する。 （方法 Ｂ） ＺがH₂N（CH₂）ｎ―［ここでｎは整数３又は
４である］である一般式の化合物は、式のケ
トンを適当な溶媒例えば低級アルコール類例えば
メタノールもしくはエタノール、アセトニトリ
ル、ジメトキシエタン、エーテル類、例えばｐ―
ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジメチルホルムアミド中で、約１時間〜
３日間にわたつて、約０℃〜100℃の温度におい
て好適には約25℃においてそして約６〜８のph
において、アンモニア又は鉱酸もしくは有機酸の
アンモニウム塩例えば塩化アンモニウム、酢酸ア
ンモニウム、臭化アンモニウム又は硝酸アンモニ
ウム並びに還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナト
リウム又はシアノ水素化ホウ素リチウムで処理
し、その後加水分解して末端アミン保護基を除去
することによつても製造できる。 末端アミン保護基を除くための加水分解は、水
中で還流温度において約４〜48時間にわたつて強
鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸又は
有機酸例えばトルエンスルホン酸もしくはトリフ
ルオロ酢酸を使用することにより、或には約25℃
〜還流温度の温度において１〜12時間にわたつて
１〜３当量のヒドラジン、メチルヒドラジン又は
メチルアミンを使用しその後上記の強鉱酸又は有
機酸を用いることにより、行われる。 式の化合物の各光学的異性体は、エーテル又
は低級アルコール中で、例えばアルコキシ部分の
炭素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れした低級ア
ルコキシ基であるカルバルコキシフタルイミデー
トを用いて、アール・ビテルボ（R.Viterbo）他
のテトラヘドロン・レタース（Tetrahedron
Letters）48、4617（1971）の方法により（＋）も
しくは（−）ビナフチルリン酸塩を使用して、又
は（＋）しようのう―10―スルホン酸を用いその
後ヒドラジンで処理して、ハロメチル基に対して
末端のアミンをフタルイミド誘導体として保護す
ることにより分割させることができる。 ＹがF₂CH―である一般式の化合物は、
［［（メチルスルフイニル）メチル］チオ］メタン
又は［［（エチルスルフイニル）メチル］チオ］エ
タンを適当な強塩基で処理し、その後式 Z′―R₈ 式 ［式中、Z′は式で定義されている意味を有
し、そしてR₈はハロゲン例えば塩素、臭素もし
くはヨウ素、メシレート又はトシレートである］
の適当な誘導体を用いてアルキル化し、このよう
にして生成したZ′置換されたスルフイニル誘導体
を適当な強塩基で処理し、その後クロロジフルオ
ロメタン、ブロモジフルオリメタン及びジフルオ
ロアイオドメタンから選択された適当なハロメチ
ルハロアルキル化剤を用いてアルキル化し、その
後水性酸を用いて加水分解することにより得られ
る。 上記のジフルオロメチル置換されたケトン誘導
体を精造する際使用できる適当な強塩基類は例え
ば水素化ナトリウム、ジリチウムアセチリド、リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、
カリウムターシヤリー―ブトキシド、ナトリウム
ターシヤリー―ブトキシド、リチウムターシヤリ
ー―ブトキシド、フエニルリチウム、メチルリチ
ウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド又は水
素化カリウムである。 ジフルオロメチルケトン誘導体の製造における
上記のアルキル化反応は、適当な溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチ
ルホスホルトリアミド、ジメチルスホキシド、又
はベンゼン中で約−78℃〜65℃の温度範囲におい
て約30分間〜24時間にわたつて行われる。ジフル
オロメチルアルキル化段階用の好適な温度は約40
℃である。塩水を用いて停止しその後例えばジエ
チルエーテル、ジクロロメタン又はベンゼンを用
いて抽出することにより、アルキル化されたスル
フイニル中間生成物が単離される。 アルキル化されたスルフイニル誘導体のケトン
への加水分解は、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジエチルエーテル又はベンゼン等の溶媒
中で約−20℃〜105℃において好適には約25℃に
おいて約30分間〜24時間にわたつて好適には約２
時間にわたつて水性鉱酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸又は硫酸を用いて行われる。一般に
1.5％の水中の0.3当量の鉱酸が使用される。本発
明に含まれている各実施例は式のジフルオロメ
チルケトン誘導体の製造をさらに説明するもので
ある。 R₈がハロゲンである式の化合物は当業界で
公知であるか、又は式 Z₄―COOH 式XI ［式中、Z₄はフタロイル―NCH₂（CH₂）ｍ―
１―、ベンゾイル―NHCH₂（CH₂）ｍ―１―、
アルカノイル―NHCH₂（CH₂）ｍ―１―、 アルコキシカルボニル―NHCH₂（CH₂）ｍ―
１―、ベンジルオキシカルボニル―NHCH₂
（CH₂）ｍ―１―、メチルチオメチル又はベンジ
ルチオメチルである］の適当なカルボン酸誘導体
から製造でき、該酸は当業界で公知であるか、又
は公知の方法により、公知であるかもしくは当業
界で公知である方法により容易に得られる対応す
る保護されていないアミノ酸から得られる。R₈
がメシレート又はトシレートである式の化合物
は、R₈がハロゲンである対応する誘導体をメタ
ンスルホン酸又はｐ―トルエンスルホン酸の金属
塩、例えばナトリウム塩で処理することにより製
造できる。 式XIで使用の「フタロイル―NCH₂（CH₂）ｍ
―１―」という語は基

【式】を意味し、 「ベンゾイル―NHCH₂（CH₂）ｍ―１―」と
いう語は

【式】 を意味し、「アルカノイル―NHCH₂（CH₂）ｍ―
１―」という語は を意味し、「アルコキシカルボニル―NHCH₂
（CH₂）ｍ―１―という語は基 を意味し、「ベンジルオキシカルボニル―
NHCH₂（CH₂）ｍ―１―」という語は基 を意味し、「メチルチオメチル」という語は基
CH₃SCH₂―を意味し、そして「ベンジルチオメ
チル」という語は基

【式】を 意味し、ここでアルキルは炭素数が１〜４の直鎖
もしくは枝分れした基であり、ｍは整数２又は３
である。 一般式の化合物は、米国特許3919206（参照
用）に記されている如くして製造された式 ［式中、及びＭは一般式中で定義されてい
る意味を有する］の化合物を、Ra及びRbのそれ
ぞれが水素であり、そしてＹ置換基に対する末端
アミノ基が適当な封鎖基例えばターシヤリー―ブ
トキシカルボニルで保護されている一般式の化
合物と反応させることにより製造される。反応は
一般に溶媒、例えば低級アルコール、例えばメタ
ノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコ
ール又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド又はこれらの溶媒の水性混合物、中で実施
される。反応温度は約0゜〜125℃の間で変化でき、
そして反応時間は約1/2時間〜24時間の間で変化
できる。加溶媒分解反応後に、アミノ保護基を酸
加水分解により除き、そしてセフアロスポリン生
成物を一般的方法により単離する。 下記の参考例１は、式のセフアロスポリンの
製造における、化学的中間生成物としての、一般
式の化合物の使用を説明するものである。 参考例 １ ７―［［２―［４―（１―ジフルオロメチル―
４―アミノブチルアミノメチル）フエニル］―
アセチル］アミノ］―３―アセチルオキシメチ
ル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ
―［4.2.0］オクテ―２―エン―２―カルボン
酸 １ｇの３―アセチルオキシメチル―７―［［２
―［４―（クロロメチル）フエニル］アセチル］
アミノ］―８―オキソ―５―チア―１―アジビシ
クロ［4.2.0］オクテ―２―エン―２―カルボン
酸及び１ｇのＹ置換基に対する末端アミノ基がタ
ーシヤリー―ブトキシ―カルボニルで保護されて
いる１―ジフルオロメチル―１，４―ブタンジア
ミンの混合物を50mlのエタノール中で25℃にお
いて24時間にわたつて撹拌し、その後溶媒を除い
て残渣を与え、それを弱酸で処理し、そしてシリ
カゲル上で溶離剤としてベンゼン―アセトンを用
いて処理して、７―［［２―［４―（１―ジフル
オロメチル―４―アミノブチルアミノメチル）フ
エニル］アセチル］アミノ］―３―アセチルオキ
シメチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシ
クロ―［4.2.0］オクテ―２―エン―２―カルボ
ン酸を与えた。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成物は下記
の如くであつた： (a) １―ジフルオロメチル―１，４―ブタンジア
ミン 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90mg (a)及び(b)の乾燥粉末を細かいメツシユスクリー
ン中に通しそしてそれらをよく混合することによ
り調剤を製造した。次に粉末を硬質ゼラチンカプ
セル中に、１カプセル当り115mgの実質的充てん
量で充てんした。 下記の参考例は本発明の化合物の製造の参照に
するものである。 参考例 ３ １―フルオロメチル―１，４―ブタンジアミン
二塩酸塩 (A) 110mlのエーテル中に40ミリモルのジアゾメ
タンを含んでいる、０℃に冷却されそして磁気
的に撹拌されている溶液に窒素化で１時間にわ
たつて75mlのエーテル中に20mlの４―フタルイ
ミドブチリルクロライドを含んでいる溶液を滴
加した。25℃において撹拌を１時間続け、その
後反応混合物を０℃にあらかじめ冷却されてい
る40mlのHF／ピリジンの溶液に加えた。生成
した均質混合物を25℃において1.5時間撹拌し、
次に氷水上に注いだ。エーテル相を分離し、炭
酸水素塩の溶液で洗浄し、次に塩水溶液で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。減
圧下で溶媒を濃縮すると固体が得られ、それを
ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶化させ
ると、フルオロメチル３―フタルイミドプロピ
ルケトン（融点92℃）が得られた。 (B) ５mlのテトラヒドロフラン及び５mlのメタノ
ールの混合物中の550mg（2.2ミリモル）のフル
オロメチル３―フタルイミドプロピルケトンの
−20℃に冷却されている溶液に、−20℃にあら
かじめ冷却されている、５mlのテトラヒドロフ
ラン及び５mlのメタノールの混合物中の0.8ミ
リモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を加え
た。反応混合物を−20℃において15分間にわた
つて撹拌し、次に2MHClを用いて中和してph
を１とした。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして
残渣を水及びクロロホルムの間に分配させた。
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして濃縮して残渣を与え、それをテト
ラヒドロフラン―ジエチルエーテルから再結晶
化させると、１―フルオロ―５―フタルイミド
―２―ペンタノール（融点85℃）が得られた。
264mg（1.05ミリモル）の１―フルオロ―５―
フタルイミド―２―ペンタノール、170mg
（1.05ミリモル）のフタルイミド、302mg（1.05
ミリモル）のトリフエニルホスフイン及び201
mg（1.15ミリモル）のジエチルアゾジカルボキ
シレートの混合物を８mlのテトラヒドロフラン
中で窒素下で25℃において２時間にわたつて撹
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣
をベンゼン中で抽出した。不溶性物質をすて、
そして濾液の濃縮後に得られた残渣をテトラヒ
ドロフラン―ジエチルエーテルから再結晶させ
ると１―フルオロメチル―１，４―ブタンジイ
ル―ビス―フタルイミド（融点112℃）が得ら
れた。140mlの濃縮されたHCl中に3.1ｇの１―
フルオロメチル―１，４―ブタンジイル―ビス
―フタルイミドを含んでいる懸濁液を還流温度
において３日間加熱した。４℃に冷却させると
沈でんしたフタル酸を濾別した。濾液を約20ml
に濃縮しそして４℃に冷却した。分離した残り
のフタル酸を濾別し、そして濾液を減圧下で濃
縮した。残渣を40mlの沸とうしているイソプロ
ピルアルコールで３回処理し、そして次に無水
エタノールから再結晶化させると１―フルオロ
メチル―１，４―ブタンジアミン二塩酸塩（融
点154℃）が得られた。 次の参考例は出発物の製造例である。 参考例 ４ ジフルオロメチル３―フタルイミドプロピルケ
トン 20mlのテトラヒドロフラン中に10ミリモルの
［（（エチルスルフイニル）メチル）チオ］エタン
を含んでいる溶液を、25℃において２時間にわた
つて10ミリモルの水素化ナトリウムで処理し、し
かる後に５mlのテトラヒドロフラン中の10ミリモ
ルのＮ―（３―ブロモプロピル）フタルイミドを
加えた。反応混合物を25℃において１晩撹拌し、
次に塩水で停止し、そしてクロロホルムで抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフにより精製してＮ―
（４―エチルチオ―４―エチル―スルフイニルブ
チル）フタルイミドを与えた。20mlのテトラヒド
ロフラン中に22ミリモルのＮ―（４―エチルチオ
―４―エチルスルフイニルブチル）フタルイミド
を含んでいる溶液に、窒素下で０℃において、23
ミリモルのテトラヒドロフラン中にリチウムジイ
ソプロピルアミドを含んでいる溶液を加えた。反
応混合物を25℃において30分間撹拌し、次にジフ
ルオロクロロメタンで飽和させた。撹拌を40℃で
２時間続けた。塩水で停止した後に、反応混合物
をエーテルで抽出した。有機相をデカンテーシヨ
ンし塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、そして減圧下で濃縮すると、Ｎ―（４―エチ
ルチオ―４―エチルスルフイニル―４―ジフルオ
ロメチルブチル）フタルイミドが得られた。33ml
のアセトニトリル中に30ミリモルのＮ―（４―エ
チルチオ―４―エチルスルフイニル―４―ジフル
オロメチルブチル）フタルイミドを含んでいる溶
液に、０℃において1.1mlの過塩素酸の70％水溶
液を加えた。０℃において２時間撹拌した後に、
反応混合物を60mlの水中に注ぎ、次にジクロロメ
タンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮すると、
ジフルオロメチル３―フタルイミドプロピルケト
ンが得られた。 参考例４の方法のおいて、Ｎ―（３―ブロモプ
ロピル）フタルイミドの代りに、適当量のＮ―
（４―ブロモブチル）フタルイミドを使用したと
きには下記のケトン化合物が得られた： ジフルオロメチル４―フタルイミドブチルケト
ン 実施例 参考例３(B)の方法においてフルオロメチル３―
フタルイミドプロピルケトンの代りに適当な量
の、 ジフルオロメチル３―フタルイミドプロピルケ
トン、 ジフルオロメチル４―フタルイミドブチルケト
ンを使用したときには、それぞれ下記の生成物が
得られた： １―ジフルオロメチル―１，４―ブタンジアミ
ン塩酸塩（融点144℃）。 １―ジフルオロメチル―１，５―ペンタンジア
ミン塩酸塩（融点203℃）。 以下に後者の化合物の製造手順を詳しく記載す
る。 段階 Ａ ６，６―ジフルオロ―５―オキソヘキサン酸 無水ジエチルエーテル（100ml）中のエチルジ
フルオロアセテート（50.00ｇ、0.40モル）の溶
液を室温で窒素下で無水ジエチルエーテル（300
ml）中の水素化ナトリウム（油中の45％分散液
10.70ｇ、使用前にペンタンで十分に洗浄）の懸
濁液に加えた。グルタル酸ジエチル（36.9ml、
0.20モル）を次に加え、混合物を還流で窒素化で
８時間加熱した。混合物を粉砕氷（100％）及び
濃硫酸（12ml）上に注ぎジエチルエーテルで抽出
した。有機層を塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過及び真空中での溶媒の除去
で油が残り、油は蒸留によつて精製された。
27.00ｇの期待されるジエステルがこのように単
離された（57％収率）。沸点90℃／0.1mb.。 上記ジエステル（27.00ｇ）、酢酸（70ml）、
6NHCl（100ml）の混合物を６時間還流で加熱し
た。溶媒を真空で除去して油を残した。期待され
る酸がジエチルエーテル／ペンタン混合物から結
晶化することにより単離された（13.30ｇ、収率
78％）。 C₆H₈F₂O₃に対する 計算値、C43.38％ H4.85％ 実測値、C43.58％ H5.04％ 段階 Ｂ ６，６―ジフルオロ―５―オキソヘキサン酸メ
チルエステル 2N HCl／メタノール（100ml）中の6.6―ジフ
ルオロ―５―オキソヘキサン酸（13.30ｇ、0.08
モル）の溶液を室温で15時間撹拌した。真空中で
溶媒を除去すると油状残渣を残し、これを分別蒸
留によつて精製した。8.70ｇの期待されたエステ
ルが単離された（60％収率）、沸点45.55℃／0.05
mmHg。 段階 Ｃ ５―ベンジルイミノ―６，６―ジフルオロヘキ
サン酸メチルエステル ベンゼン（200ml）中の6.6―ジフルオロ―５―
オキソヘキサン酸メチルエステル（8.70ｇ、
0.048モル）、ベンジルアミン（5.17ｇ、0.048モ
ル）、及びｐ―トルエンスルホン酸（0.010ｇ）の
混合物を還流に於てデイーンスターク装置、及び
凝縮器を備え付けたフラスコ中で加熱し、15時間
還流した。溶媒を真空で除去した。期待されるイ
ミンが蒸留によつて単離され、8.37ｇのイミンを
精製した。（64％）、沸点200℃／0.075mmHg（クー
ゲルロア）。 段階 Ｄ ５―ベンジルアミノ―６，６―ジフルオロヘキ
サン酸メチルエステル 無水メタノール（60ml）中の５―ベンジルアミ
ノ―６，６―ジフルオロヘキサンメチルエステル
（8.37ｇ、0.031モル）及びナトリウムシアノボロ
ハイドライド（2.96ｇ、0.047モル）の混合物を
室温でPH〜４（2N HCl／メタノール溶液の添加
によつて保持）で20時間撹拌した。混合物を次に
0.1N水酸化ナトリウム中に注いだ。溶液をジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を濾過して真空中で
除去すると油が残つて、これをクロマトグラフイ
で精製した（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘ
キン２：８）。収量3.75ｇ（43％）の期待される
アミン。Rf0.67（シリカゲル、酢酸エチル）。 段階 Ｅ ５―ベンジルアミノ―６，６―ジフルオロヘキ
ノール 無水ジエチルエーテル（30ml）中の５―ベンジ
ルアミノ―６，６―ジフルオロヘキサン酸メチル
エステル（3.75ｇ、13.8ミリモル）及び水素化リ
チウムアルミニウム（0.525ｇ、13.8ミリモル）
の混合物を室温で窒素化で15時間撹拌した。混合
物を水（0.5ml）、15％水酸化ナトリウム（0.5ml）
及び水（1.5ml）を順々に添加することによつて
停止させた。無水の硫酸マグネシウムを次に加え
て、撹拌を0.5時間続けた。濾過して真空で溶媒
を除去すると油が残つた。クロマトグラフイ（シ
リカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン２：８）
によつて期待されるアルコールが69％収率（2.32
ｇ）で生成した。Rf：0.45（シリカゲル、酢酸エ
チル）。 段階 Ｆ N⁵―ベンジル―６，６―ジフルオロ―N¹―フ
タロイル―１，５―ヘキサンジアミン 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の５―ベン
ジルアミノ―６，６―ジフルオロヘキサノール
（2.32ｇ、9.5ミリモル）の溶液に窒素下で室温で
フタルイミド（1.40ｇ、9.5ミリモル）、トリフエ
ニルホスフイン（2.5ｇ、9.5ミリモル）及びジエ
チルアゾジカルボキシレート（1.65ｇ、9.5ミリ
モル）を加えた。混合物を48時間室温で撹拌し
た。溶媒を次に真空で除去した。残留物をベンゼ
ン中に取除いた。沈殿の濾過及び溶媒の真空中で
の除去によつて固体が残り、これをジエチルエー
テルで除去した。濾過し、真空中での溶媒除去に
よつて油が残り、これをクロマトグラフイで精製
して（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン
２：８）1.65ｇの期待されるフラルイミド（47％
収率）を生成した。Rf：0.47（シリカゲル、酢酸
エチル／シクロヘキサン１：１）。 段階 Ｇ ６，６―ジフルオロ―1.5―ヘキサンジアミン
二塩酸塩 N⁵―ベンジル―６，６―ジフルオロ―N¹―フ
タロイル―１，５―ヘキサンジアミン（1.65ｇ、
4.4ミリモル）及び濃塩酸（50ml）の混合物を100
℃で15時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残
留物を冷たい水に取り出し、不溶物を除去した。
濾液をジエチルエーテル（２×50ml）で洗浄し
た。水相を蒸発乾固した。残留物を氷酢酸（30
ml）中に溶解し、溶媒を水素下（45psi）で、パ
ールシエーカー中で５％炭素上パラジウム型Ｈ
（0.200ｇ）の存在下で室温に於て15時間撹拌し
た。結晶を濾過で除いた。溶媒を真空蒸発させ
た。残留物をエタノールに溶解した。期待される
ジアミンはジエチルエーテルを前記の溶液に添加
することによつて結晶化させた。0.450ｇ（45％）
の純粋な６，６―ジフルオロ―１，５―ヘキサン
ジアミン二塩酸塩がこのようにして得られた。
Rf：028（シリカゲル、エタノール／17％のアン
モニア、例えば８：21）。融点203℃。 C₆H₁₆F₂Cl₂N₂に対する。 計算値 C32.01、H17.16、N12.44 実測値 C31.99、Ｈ 6.79、N12.29

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中ＺはH₂N（CH₂）ｎ―であり、ｎは３又
   は４である。］ の化合物並びにそれの製薬上許容される塩。 ２ １―ジフルオロメチル―１，４―ブタンジア
   ミンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３ １―ジフルオロメチル―１，５―ペンタンジ
   アミンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。