JPS6316384B2 - - Google Patents
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- JPS6316384B2 JPS6316384B2 JP57175249A JP17524982A JPS6316384B2 JP S6316384 B2 JPS6316384 B2 JP S6316384B2 JP 57175249 A JP57175249 A JP 57175249A JP 17524982 A JP17524982 A JP 17524982A JP S6316384 B2 JPS6316384 B2 JP S6316384B2
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
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- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、抗炎症剤ピロキシカムに変換出来る
特定の中間体に関する。 効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、
Lombardinoにより米国特許3591584に、最初に
報告された。そこに記載されたピロキシカムの合
成法の１つは、３−カルボキシル酸エステルと２
−アミノピリジンを反応せしめるものである。更
に詳細には、このエステルは、（C1−C12）アルキ
ルエステル、又はフエニル（C1−C3）アルキル
エステルとして記述されている。記載された特定
のエステルはメチルエステル、すなわち式： である。（Lombardino等、J.Med.Chem.14、pp、
1171−1175（1971）も参照の事。） 更に最近の米国特許出願、番号191716、（1980
年９月29日提出）において、メチルエステルの代
りに対応する２−メトキシエチルエステルを、２
−アミノピリジンとの反応に用いる事が出来この
方法がいくつかの利点を有する事を記述してい
る。 文献に記載されたピロキシカムの他の製法とし
ては、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオ
キサイドと２−ピリジルイソシアネートの反応
（Lombardino、米国特許3891637）；４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアニリドと２−アミノピリジ
ンとのアミド転位（Lombardino、米国特許
3891637）； 式、 の環化（Lombardino、米国特許3853862）；４−
（C1−C3）−アルコキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシル酸１，１
−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮合反
応の後、エノールエーテル環の加水分解
（Lombardino、米国特許、3892740）；４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシル酸を酸クロライドにした
後２−アミノピリジンとの縮合（Hammen、米
国特許4100347）；４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピリ
ジル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミドのメチル化（カナダ特許1069894）が
ある。 本発明は、式； の化合物を式； （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウドであり、
Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキシエ
トキシまたは２−ピリジルイミノである）の化合
物と極性反応不活性溶媒中、少くとも二当量の、
金属水素化物、炭素数１−４のアルカリ金属アル
コキサイド、カリウムヘキサメチルジシラザン及
びカリウムジイソプロピルアミンから成る群より
選んだ塩基の存在下、約25゜−約70Kgにて反応が
実質的に完了するまで反応せしめる事により式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メ
トキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の化
合物を製する事が出来る事を記述する。 本方法において、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルホスホラミド、１−メチル−２−ピロ
リドンより選んだ反応不活性溶媒を用いるのが良
好である。 更に本方法の良好な態様は、合成化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物を用いる事である。 特に、化合物Ｘ−CH2CO−Ｙ（式中Ｘはクロ
ル、ブロム）を用い；反応不活性溶媒がジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドで、金属
水素化物が水素化ナトリウム；Ｙがメトキシ、２
−メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノで
ある場合が良好な状態である。第二に良好な態様
としては、溶媒としてジメチルスルホキサイドを
用い塩基に、カリウムヘキサメチルジシラザンを
用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合であ
る。 本方法の他の良好な態様は、上述の良好な溶媒
を用い、塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属ア
ルコキサイドを用いるものであり特に塩基として
カリウムｔ−ブトキサイド、溶媒としてジメチル
スルホキサイドを用いＸがクロル、Ｙがメトキシ
の場合である。 Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシ
である本方法の化合物は、前述の文献に記載され
た如く、ピロキシカムを製する上での有益な中間
体である。一方Ｙが２−ピリジルイミノである化
合物は抗炎症剤として有益なピロキシカムであ
る。 本方法は４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン環のメチル化工程が無いので、他のピ
ロキシカム及びその合成中間体の製法よりも有利
である。本方法の場合出発物質として、容易に入
手出来るＮ−メチルサツカリンを用いて、メチル
基導入工程を無くす事が出来る。加えて、本方法
によれば目的の生成物を高収率で一工程で製する
事が出来る。 式： の化合物（式中R1は炭素数１〜４のアルコキシ
または２−メトキシエトキシである）を製造する
に当り、一当量の金属水素化物と、極性反応不活
性溶媒中、約25℃〜約50℃で反応が実質的に完了
するまで反応せしめることる式： の化合物（式中、R1は炭素数１〜４のアルコキ
シは２−メトキシエトキシであり、Ｘはクロル、
ブロムまたはヨウドである）に関する。 本方法で、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメ
チルホスホラミド、及び１−メチル−２−ピロリ
ドンから選んだ反応不活性溶媒を用いると良好で
ある。 本方法の他の良好な態様は、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物の使用である。 特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用
い、不活性溶媒がジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキサイドで、金属水素化物が水素化ナ
トリウムであつて、R1がメトキシ又は２−メト
キシエトキシの場合である。 特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用
い反応不活性溶媒がジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキサイド、金属水素化物が水素化ナ
トリウムでありR1がメトキシ又は２−メトキシ
エトキシの場合である。 式の化合物は、前述の文献で述べられている
如く、ピロキシカム製造の有益な中間体である。 本方法は、目的生成物を高収率で得る事が出来
４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン
環のメチル化の必要がないため有利である。 一連の好適化合物はＸがクロル、R1がメトキ
シ、又は２−メトキシエトキシのものである。 抗炎症剤ピロキシカムの製造に有益な中間体を
式の化合物から製する方法を以下に示す。 （式中、Ｘ、R1は上述の定義のとおりである） 本方法は、適当とする１，２−ベンゾイルスル
ホナゾールと当量の金属水素化物と極性反応不活
性溶媒中で反応せしめる事を特徴としている。多
くの金属水素化物を用いる事が出来るが、市販で
入手出来るか又は容易に合成出来る為アルカリ金
属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物が良好
である。特に良好なものは水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムである。 本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような
溶媒又は、その混合液は反応が促進する程度に反
応を可溶化する必要があり、試薬及び生成物と、
ほとんど反応しないものでなければならない。こ
のような溶媒は又、誘電率(e)が≧35の極性の高い
ものである必要がある。これらはジメチルスルホ
キサイド、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセ
トアミド、１−メチル−２−ピロリドン及びヘキ
サメチルホスホラミドの如き良好な溶媒である。 試薬の合併については、反応不活性溶媒に溶か
した１，２−ベンゾイソスルホナゾールの溶液
に、適当な金属水素化物を加えるか、反応不活性
溶媒に溶かした１，２−ベンゾイソスルホナゾー
ルの溶液を、反応不活性溶媒中の金属水素化物の
懸濁液中に加える事が出来る。 両者を混合後、約25℃〜約50℃に加熱する。こ
の範囲より低いか又は高い反応温度でも生成物が
得られるが、生成物の収率及び精度に有害な影響
を及ぼし、有利でよい。良好な反応温度で、反応
は約１時間30分から３時間で完了する。 反応終了後、冷５％塩酸で反応を中止し生成物
を過又はメチレンクロライドの如き水に不溶の
溶媒により抽出する。抽出溶媒の除去後、残渣の
生成物又は過して得た生成物を常法により精製
出来るし、精製せずにピロキシカムの製造に用い
る事が出来る。 Ｘがクロルの化合物を用い、反応不活性溶媒が
ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキサイ
ドで、金属水素化物が水素化ナトリウムであるも
のが本発明の方法の良好な態様である。 上記の方法によつてR1がメトキシ及び２−メ
トキシエトキシである生成物を製造することが特
に好ましい。 上記の方法における出発物質は、一当量のＮ−
メチルサツカリンを一当量の適当なハロアセテー
トと二当量の水素化ナトリウムの如き金属水素化
物の存在下、テトラヒドロフランの如き反応不活
性溶媒中で反応せしめ、以下の如く、容易に製造
できる。 実際には、テトラヒドロフランに溶かしたＮ−
メチルサツカリンの溶液を二当量の水素化ナトリ
ウムと、約40℃で加熱して反応せしめる。これ
に、必要とするアルキル又は２−メトキシエチル
ハロアセテートを約１時間で加える。この後反応
混合物を、数時間40−50℃に加熱する。反応終了
後、混合物を５％冷塩酸中に注ぎ入れ、過後乾
燥又は、メチレンクロライドの如き水に不溶の溶
媒で抽出し、アルキル又は２−メトキシエチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンゾイルスルホナゾール−３−
イル）−２ハロアセテートを得る。もし必要なら
生成物を常法により精製する。 Ｘがクロルである式の化合物が良好である。
特に良好なものは、メチル２−（２−メチル−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナゾール−３−イル）−２−クロロ
アセテート及び２−メトキシエチル２−（２−メ
チル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）−２
−クロロアセテートである。 以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目
的で示したにすぎない。核磁気共鳴スペクトル
（NMR）は60MHzで重クロロホルム（CDCl3）重
ジメチルスルホキサイド（DMSO−d6）、重水
（D2O）の溶液で測定。シグナルピークの位置は
テトラメチルシラン又はナトリウム２，２−ジメ
チル−２−シラペンタン−５−スルホネートから
低磁場ppmで表わす。ピークの形は次の略号を用
いる。ｓ、シングレツト；ｄ、ダブレツト；ｔ、
トリプレツト；ｑ、クアルテツト；ｍ、マルチプ
レツト。 製造例 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカ
ム） ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−ジオキサイド（28ｇ、0.089モル）、２−アミ
ノピリジン（9.26ｇ、0.098モル）を500mlのキシ
レンと、滴下ロート及び還流冷−留去可変器を付
けた１リツトルフラスコ中で混合する。撹拌した
反応混合物を加熱還流しキシレンを約100ml／時
間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容器
中の容量を一定に保つ。６時間後、134℃に一定
していた反応温度が142℃に上昇し還流速度はゆ
つくりとなる。反応混合物を氷浴中で冷却し、沈
殿した固形物を過して取り、ヘキサンで洗浄
し、真空下45℃で乾燥しピロキシカムを得る
（28.5ｇ、96％、m.p.167−174℃）。 上述ピロキシカム（25ｇ）を、再結晶のため
190mlのジメチルアセトアミドに70−75℃で溶か
し、1.26ｇの活性炭で75−80℃にて処理する。こ
れを珪藻土で過し55mlの温ジメチルアセトアミ
ドで洗浄する。173mlのアセトン及び173mlの水の
混合物を５〜10℃に冷却し、活性炭処理した液
を10〜15分かけてゆつくり加え、冷却する。出来
た結晶を５分間０〜５℃で顆粒化する。再結晶し
たピロキシカムを過して取り、154mlの冷メタ
ノールで洗浄する。収量：18.75ｇ、75％；ir（ヌ
ジヨール）標準ピロキシカムで同定。 実施例 １ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾ
イルスルホナゾール−３−イル）−２−クロロ
アセテート（；Ｘ＝Cl、R1＝
OCH2CH2OCH3） バーナーで乾燥したフラスコ中に11.6ｇ（0.24
モル）の50％水素化ナトリウム無性懸濁液を窒素
ガス下で入れる。次にペンタンで洗浄し、デカン
トして鉱油を除く。これに50mlの乾燥テトラヒド
ロフランを加える。出来た懸濁液に、テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした20ｇ（0.1モル）のＮ−
メチルサツカリンの溶液を加え40℃に加熱する。
反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキシエ
チルクロロアセテート（15.4ｇ、0.1モル）を滴
下する。滴下後、混合物を２時間40−50℃に保
つ。次に、冷却し良く撹拌した５％塩酸中にゆつ
くり入れて反応を中止し、出来た沈澱をメチレン
クロライドで抽出する（４×100ml）。抽出液を合
併し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮する
と、粗生成物が黄色油状物として得られる。37.6
ｇ。 粗生成物をメチレンクロライド−ヘキサンで結
晶化し、22.75ｇ（65％）の生成物を得る。m.
p.125.5−126.5℃。試料を更にメチレンクロライ
ド−ヘキサンで再結晶して精製する。m.p.133−
135.5℃。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、7.6−
8.2（ｍ、5H）、5.1（ｓ、1H）、4.0（ｍ、2H）、3.3
（ｍ、2H）、3.1（ｓ、3H）、2.7（ｓ、3H）ppmに
吸収を示す。 元素分析：C13H16O6SNClとして 計算値：Ｃ、44.6；Ｈ、4.6；Ｎ、4.0 実測値：Ｃ、44.3；Ｈ、4.7；Ｎ、4.0 参考例 １ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） ペンタンで洗浄した280mg（5.8ミリモル）の50
％水素化ナトリウム懸濁液に、10mlのジメチルス
ルホキサイドを室温で加える。この懸濁液に1.75
ｇ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２
−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）
−２−クロロアセテートを加える。反応混合物は
32℃に上昇し、これを1.5時間撹拌する。次に150
mlの冷却５％塩酸中に加え入れる。沈澱を過し
乾燥して1.29ｇ（82.4％）を得る。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、8.0（ｍ、
4H）、4.5（ｍ、2H）、3.7（ｍ、2H）、3.34（ｓ、
3H）、2.9（ｓ、3H）ppmに吸収を示す。 生成物は実施例１及び米国特許出願番号191716
（1980年９月29日提出）に記載のものと同一であ
る。 実施例 ２ 実施例１の方法に従い、Ｎ−メチルサツカリ
ン、２−メトキシエチルブロモ−及びヨウドアセ
テートを用い、２−メトキシエチル２−（２−メ
チル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
２−ベンゾイルスルホナゾール−３−イル）−２
−ブロモアセテート及び２−メトキシエチル２−
（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロ−（１，２−ベンゾイルスルホナゾール−３−
イル）−２−ヨウドアセテートをそれぞれ製する。 参考例 ２ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイ
ルスルホナゾール−３−イル）−２−ハロアセテ
ート、金属水素化物、溶媒、温度を用いて２−メ
トキシエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１，１−ジオキサイドを製する。
特定の中間体に関する。 効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、
Lombardinoにより米国特許3591584に、最初に
報告された。そこに記載されたピロキシカムの合
成法の１つは、３−カルボキシル酸エステルと２
−アミノピリジンを反応せしめるものである。更
に詳細には、このエステルは、（C1−C12）アルキ
ルエステル、又はフエニル（C1−C3）アルキル
エステルとして記述されている。記載された特定
のエステルはメチルエステル、すなわち式： である。（Lombardino等、J.Med.Chem.14、pp、
1171−1175（1971）も参照の事。） 更に最近の米国特許出願、番号191716、（1980
年９月29日提出）において、メチルエステルの代
りに対応する２−メトキシエチルエステルを、２
−アミノピリジンとの反応に用いる事が出来この
方法がいくつかの利点を有する事を記述してい
る。 文献に記載されたピロキシカムの他の製法とし
ては、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオ
キサイドと２−ピリジルイソシアネートの反応
（Lombardino、米国特許3891637）；４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアニリドと２−アミノピリジ
ンとのアミド転位（Lombardino、米国特許
3891637）； 式、 の環化（Lombardino、米国特許3853862）；４−
（C1−C3）−アルコキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシル酸１，１
−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮合反
応の後、エノールエーテル環の加水分解
（Lombardino、米国特許、3892740）；４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシル酸を酸クロライドにした
後２−アミノピリジンとの縮合（Hammen、米
国特許4100347）；４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピリ
ジル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミドのメチル化（カナダ特許1069894）が
ある。 本発明は、式； の化合物を式； （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウドであり、
Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキシエ
トキシまたは２−ピリジルイミノである）の化合
物と極性反応不活性溶媒中、少くとも二当量の、
金属水素化物、炭素数１−４のアルカリ金属アル
コキサイド、カリウムヘキサメチルジシラザン及
びカリウムジイソプロピルアミンから成る群より
選んだ塩基の存在下、約25゜−約70Kgにて反応が
実質的に完了するまで反応せしめる事により式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メ
トキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の化
合物を製する事が出来る事を記述する。 本方法において、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルホスホラミド、１−メチル−２−ピロ
リドンより選んだ反応不活性溶媒を用いるのが良
好である。 更に本方法の良好な態様は、合成化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物を用いる事である。 特に、化合物Ｘ−CH2CO−Ｙ（式中Ｘはクロ
ル、ブロム）を用い；反応不活性溶媒がジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドで、金属
水素化物が水素化ナトリウム；Ｙがメトキシ、２
−メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノで
ある場合が良好な状態である。第二に良好な態様
としては、溶媒としてジメチルスルホキサイドを
用い塩基に、カリウムヘキサメチルジシラザンを
用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合であ
る。 本方法の他の良好な態様は、上述の良好な溶媒
を用い、塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属ア
ルコキサイドを用いるものであり特に塩基として
カリウムｔ−ブトキサイド、溶媒としてジメチル
スルホキサイドを用いＸがクロル、Ｙがメトキシ
の場合である。 Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシ
である本方法の化合物は、前述の文献に記載され
た如く、ピロキシカムを製する上での有益な中間
体である。一方Ｙが２−ピリジルイミノである化
合物は抗炎症剤として有益なピロキシカムであ
る。 本方法は４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン環のメチル化工程が無いので、他のピ
ロキシカム及びその合成中間体の製法よりも有利
である。本方法の場合出発物質として、容易に入
手出来るＮ−メチルサツカリンを用いて、メチル
基導入工程を無くす事が出来る。加えて、本方法
によれば目的の生成物を高収率で一工程で製する
事が出来る。 式： の化合物（式中R1は炭素数１〜４のアルコキシ
または２−メトキシエトキシである）を製造する
に当り、一当量の金属水素化物と、極性反応不活
性溶媒中、約25℃〜約50℃で反応が実質的に完了
するまで反応せしめることる式： の化合物（式中、R1は炭素数１〜４のアルコキ
シは２−メトキシエトキシであり、Ｘはクロル、
ブロムまたはヨウドである）に関する。 本方法で、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメ
チルホスホラミド、及び１−メチル−２−ピロリ
ドンから選んだ反応不活性溶媒を用いると良好で
ある。 本方法の他の良好な態様は、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物の使用である。 特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用
い、不活性溶媒がジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキサイドで、金属水素化物が水素化ナ
トリウムであつて、R1がメトキシ又は２−メト
キシエトキシの場合である。 特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用
い反応不活性溶媒がジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキサイド、金属水素化物が水素化ナ
トリウムでありR1がメトキシ又は２−メトキシ
エトキシの場合である。 式の化合物は、前述の文献で述べられている
如く、ピロキシカム製造の有益な中間体である。 本方法は、目的生成物を高収率で得る事が出来
４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン
環のメチル化の必要がないため有利である。 一連の好適化合物はＸがクロル、R1がメトキ
シ、又は２−メトキシエトキシのものである。 抗炎症剤ピロキシカムの製造に有益な中間体を
式の化合物から製する方法を以下に示す。 （式中、Ｘ、R1は上述の定義のとおりである） 本方法は、適当とする１，２−ベンゾイルスル
ホナゾールと当量の金属水素化物と極性反応不活
性溶媒中で反応せしめる事を特徴としている。多
くの金属水素化物を用いる事が出来るが、市販で
入手出来るか又は容易に合成出来る為アルカリ金
属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物が良好
である。特に良好なものは水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムである。 本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような
溶媒又は、その混合液は反応が促進する程度に反
応を可溶化する必要があり、試薬及び生成物と、
ほとんど反応しないものでなければならない。こ
のような溶媒は又、誘電率(e)が≧35の極性の高い
ものである必要がある。これらはジメチルスルホ
キサイド、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセ
トアミド、１−メチル−２−ピロリドン及びヘキ
サメチルホスホラミドの如き良好な溶媒である。 試薬の合併については、反応不活性溶媒に溶か
した１，２−ベンゾイソスルホナゾールの溶液
に、適当な金属水素化物を加えるか、反応不活性
溶媒に溶かした１，２−ベンゾイソスルホナゾー
ルの溶液を、反応不活性溶媒中の金属水素化物の
懸濁液中に加える事が出来る。 両者を混合後、約25℃〜約50℃に加熱する。こ
の範囲より低いか又は高い反応温度でも生成物が
得られるが、生成物の収率及び精度に有害な影響
を及ぼし、有利でよい。良好な反応温度で、反応
は約１時間30分から３時間で完了する。 反応終了後、冷５％塩酸で反応を中止し生成物
を過又はメチレンクロライドの如き水に不溶の
溶媒により抽出する。抽出溶媒の除去後、残渣の
生成物又は過して得た生成物を常法により精製
出来るし、精製せずにピロキシカムの製造に用い
る事が出来る。 Ｘがクロルの化合物を用い、反応不活性溶媒が
ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキサイ
ドで、金属水素化物が水素化ナトリウムであるも
のが本発明の方法の良好な態様である。 上記の方法によつてR1がメトキシ及び２−メ
トキシエトキシである生成物を製造することが特
に好ましい。 上記の方法における出発物質は、一当量のＮ−
メチルサツカリンを一当量の適当なハロアセテー
トと二当量の水素化ナトリウムの如き金属水素化
物の存在下、テトラヒドロフランの如き反応不活
性溶媒中で反応せしめ、以下の如く、容易に製造
できる。 実際には、テトラヒドロフランに溶かしたＮ−
メチルサツカリンの溶液を二当量の水素化ナトリ
ウムと、約40℃で加熱して反応せしめる。これ
に、必要とするアルキル又は２−メトキシエチル
ハロアセテートを約１時間で加える。この後反応
混合物を、数時間40−50℃に加熱する。反応終了
後、混合物を５％冷塩酸中に注ぎ入れ、過後乾
燥又は、メチレンクロライドの如き水に不溶の溶
媒で抽出し、アルキル又は２−メトキシエチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンゾイルスルホナゾール−３−
イル）−２ハロアセテートを得る。もし必要なら
生成物を常法により精製する。 Ｘがクロルである式の化合物が良好である。
特に良好なものは、メチル２−（２−メチル−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナゾール−３−イル）−２−クロロ
アセテート及び２−メトキシエチル２−（２−メ
チル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）−２
−クロロアセテートである。 以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目
的で示したにすぎない。核磁気共鳴スペクトル
（NMR）は60MHzで重クロロホルム（CDCl3）重
ジメチルスルホキサイド（DMSO−d6）、重水
（D2O）の溶液で測定。シグナルピークの位置は
テトラメチルシラン又はナトリウム２，２−ジメ
チル−２−シラペンタン−５−スルホネートから
低磁場ppmで表わす。ピークの形は次の略号を用
いる。ｓ、シングレツト；ｄ、ダブレツト；ｔ、
トリプレツト；ｑ、クアルテツト；ｍ、マルチプ
レツト。 製造例 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカ
ム） ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−ジオキサイド（28ｇ、0.089モル）、２−アミ
ノピリジン（9.26ｇ、0.098モル）を500mlのキシ
レンと、滴下ロート及び還流冷−留去可変器を付
けた１リツトルフラスコ中で混合する。撹拌した
反応混合物を加熱還流しキシレンを約100ml／時
間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容器
中の容量を一定に保つ。６時間後、134℃に一定
していた反応温度が142℃に上昇し還流速度はゆ
つくりとなる。反応混合物を氷浴中で冷却し、沈
殿した固形物を過して取り、ヘキサンで洗浄
し、真空下45℃で乾燥しピロキシカムを得る
（28.5ｇ、96％、m.p.167−174℃）。 上述ピロキシカム（25ｇ）を、再結晶のため
190mlのジメチルアセトアミドに70−75℃で溶か
し、1.26ｇの活性炭で75−80℃にて処理する。こ
れを珪藻土で過し55mlの温ジメチルアセトアミ
ドで洗浄する。173mlのアセトン及び173mlの水の
混合物を５〜10℃に冷却し、活性炭処理した液
を10〜15分かけてゆつくり加え、冷却する。出来
た結晶を５分間０〜５℃で顆粒化する。再結晶し
たピロキシカムを過して取り、154mlの冷メタ
ノールで洗浄する。収量：18.75ｇ、75％；ir（ヌ
ジヨール）標準ピロキシカムで同定。 実施例 １ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾ
イルスルホナゾール−３−イル）−２−クロロ
アセテート（；Ｘ＝Cl、R1＝
OCH2CH2OCH3） バーナーで乾燥したフラスコ中に11.6ｇ（0.24
モル）の50％水素化ナトリウム無性懸濁液を窒素
ガス下で入れる。次にペンタンで洗浄し、デカン
トして鉱油を除く。これに50mlの乾燥テトラヒド
ロフランを加える。出来た懸濁液に、テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした20ｇ（0.1モル）のＮ−
メチルサツカリンの溶液を加え40℃に加熱する。
反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキシエ
チルクロロアセテート（15.4ｇ、0.1モル）を滴
下する。滴下後、混合物を２時間40−50℃に保
つ。次に、冷却し良く撹拌した５％塩酸中にゆつ
くり入れて反応を中止し、出来た沈澱をメチレン
クロライドで抽出する（４×100ml）。抽出液を合
併し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮する
と、粗生成物が黄色油状物として得られる。37.6
ｇ。 粗生成物をメチレンクロライド−ヘキサンで結
晶化し、22.75ｇ（65％）の生成物を得る。m.
p.125.5−126.5℃。試料を更にメチレンクロライ
ド−ヘキサンで再結晶して精製する。m.p.133−
135.5℃。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、7.6−
8.2（ｍ、5H）、5.1（ｓ、1H）、4.0（ｍ、2H）、3.3
（ｍ、2H）、3.1（ｓ、3H）、2.7（ｓ、3H）ppmに
吸収を示す。 元素分析：C13H16O6SNClとして 計算値：Ｃ、44.6；Ｈ、4.6；Ｎ、4.0 実測値：Ｃ、44.3；Ｈ、4.7；Ｎ、4.0 参考例 １ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） ペンタンで洗浄した280mg（5.8ミリモル）の50
％水素化ナトリウム懸濁液に、10mlのジメチルス
ルホキサイドを室温で加える。この懸濁液に1.75
ｇ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２
−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）
−２−クロロアセテートを加える。反応混合物は
32℃に上昇し、これを1.5時間撹拌する。次に150
mlの冷却５％塩酸中に加え入れる。沈澱を過し
乾燥して1.29ｇ（82.4％）を得る。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、8.0（ｍ、
4H）、4.5（ｍ、2H）、3.7（ｍ、2H）、3.34（ｓ、
3H）、2.9（ｓ、3H）ppmに吸収を示す。 生成物は実施例１及び米国特許出願番号191716
（1980年９月29日提出）に記載のものと同一であ
る。 実施例 ２ 実施例１の方法に従い、Ｎ−メチルサツカリ
ン、２−メトキシエチルブロモ−及びヨウドアセ
テートを用い、２−メトキシエチル２−（２−メ
チル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
２−ベンゾイルスルホナゾール−３−イル）−２
−ブロモアセテート及び２−メトキシエチル２−
（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロ−（１，２−ベンゾイルスルホナゾール−３−
イル）−２−ヨウドアセテートをそれぞれ製する。 参考例 ２ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイ
ルスルホナゾール−３−イル）−２−ハロアセテ
ート、金属水素化物、溶媒、温度を用いて２−メ
トキシエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１，１−ジオキサイドを製する。
【表】
実施例 ３
メチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナゾ
ール−３−イル）−２−クロロアセテート
（；R1＝OCH3） ペンタンで鉱油を除いた9.2ｇ（0.19モル）の
50％水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガス下20ml
の乾燥テトラヒドロフランを加える。これに、50
mlのテトラヒドロフランに溶かした15.9ｇ（0.08
モル）のＮ−メチルサツカリンの溶液を加える。
出来たスラリーを40℃に加熱する。20mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かしたメチルクロロアセテ
ート（７ml、0.08モル）の溶液を、40〜45℃の反
応温度に保ちながら１時間以上かけて加える。滴
下後、反応混合物を35〜42℃で４時間撹拌する。
次に700mlの５％塩酸で反応を中止し、メチレン
クロライドに抽出する（７×100ml）。合併した抽
出物を５％塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空下溶媒留し21ｇの生成物
を油状物として得、これを放置して固形化する。 この一部をイソプロパノールで粉砕すると白色
固形物が得られる。m.p.122−125℃ NMRスペクトル（DMSO−d9）によれば、8.1
〜7.6（ｍ、5H）、5.05（ｓ、1H）、3.45（ｓ、3H）、
2.7（ｓ、3H）ppmに吸収を示す。 元素分析：C11H12O5NSClとして 計算値：Ｃ、43.2；Ｈ、3.9；Ｎ、4.6 実測値：Ｃ、43.1；Ｈ、4.0；Ｎ、4.6 参考例 ３ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（；Ｙ＝OCH3） ペンタンで洗浄し鉱油を除いた63mg（0.0013モ
ル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホキ
サイド８mlと混合し、８mlのジメチルスルホキサ
イドに溶かした400mg（0.0013モル）のメチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソスルホナゾール−３−
イル）−２−クロロアセテートの溶液を加える。
反応混合物を１時間15分、35℃に加熱した後、80
mlの冷却した５％塩酸で反応を中止する。沈澱を
過し乾燥して280mg（80％）の目的生成物を得
る。m.p.162〜163℃。生成物は米国特許3591584
に報告のもの及び実施例６、７の生成物と同一で
ある。 実施例 ４ 実施例３の方法に従い、Ｎ−メチルサツカリン
及び適当なハロアセテートを用いて、以下に示す
１，２−ベンゾイソスルホナゾールを製する。
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナゾ
ール−３−イル）−２−クロロアセテート
（；R1＝OCH3） ペンタンで鉱油を除いた9.2ｇ（0.19モル）の
50％水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガス下20ml
の乾燥テトラヒドロフランを加える。これに、50
mlのテトラヒドロフランに溶かした15.9ｇ（0.08
モル）のＮ−メチルサツカリンの溶液を加える。
出来たスラリーを40℃に加熱する。20mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かしたメチルクロロアセテ
ート（７ml、0.08モル）の溶液を、40〜45℃の反
応温度に保ちながら１時間以上かけて加える。滴
下後、反応混合物を35〜42℃で４時間撹拌する。
次に700mlの５％塩酸で反応を中止し、メチレン
クロライドに抽出する（７×100ml）。合併した抽
出物を５％塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空下溶媒留し21ｇの生成物
を油状物として得、これを放置して固形化する。 この一部をイソプロパノールで粉砕すると白色
固形物が得られる。m.p.122−125℃ NMRスペクトル（DMSO−d9）によれば、8.1
〜7.6（ｍ、5H）、5.05（ｓ、1H）、3.45（ｓ、3H）、
2.7（ｓ、3H）ppmに吸収を示す。 元素分析：C11H12O5NSClとして 計算値：Ｃ、43.2；Ｈ、3.9；Ｎ、4.6 実測値：Ｃ、43.1；Ｈ、4.0；Ｎ、4.6 参考例 ３ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（；Ｙ＝OCH3） ペンタンで洗浄し鉱油を除いた63mg（0.0013モ
ル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホキ
サイド８mlと混合し、８mlのジメチルスルホキサ
イドに溶かした400mg（0.0013モル）のメチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソスルホナゾール−３−
イル）−２−クロロアセテートの溶液を加える。
反応混合物を１時間15分、35℃に加熱した後、80
mlの冷却した５％塩酸で反応を中止する。沈澱を
過し乾燥して280mg（80％）の目的生成物を得
る。m.p.162〜163℃。生成物は米国特許3591584
に報告のもの及び実施例６、７の生成物と同一で
ある。 実施例 ４ 実施例３の方法に従い、Ｎ−メチルサツカリン
及び適当なハロアセテートを用いて、以下に示す
１，２−ベンゾイソスルホナゾールを製する。
【表】
【表】
参考例 ４
実施例３の方法に従い、以下に示す１，２−ベ
ンゾイソスルホナゾール、金属水素化物、反応温
度、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシレート１，１−ジオキサイドを製
する。
ンゾイソスルホナゾール、金属水素化物、反応温
度、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシレート１，１−ジオキサイドを製
する。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｘはクロル、ブロムおよびヨウドから成
る群より選んだものであり、R1は炭素数１−４
のアルコキシ及び２−メトキシ−エトキシから成
る群より選んだものである）の化合物。 ２ Ｘがクロルである特許請求の範囲第１項の化
合物。 ３ R1がメトキシである特許請求の範囲第２項
の化合物。 ４ R1がメトキシエトキシである特許請求の範
囲第２項の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US308746 | 1981-10-05 | ||
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US413036 | 1995-03-28 |
Publications (2)
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|---|---|
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| JP62231984A Granted JPS6372684A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムおよびその合成中間体の製法 |
| JP62231985A Granted JPS6372685A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムの合成中間体の製法 |
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| JP62231984A Granted JPS6372684A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムおよびその合成中間体の製法 |
| JP62231985A Granted JPS6372685A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムの合成中間体の製法 |
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| US5120334A (en) * | 1991-05-23 | 1992-06-09 | Ford Motor Company | Air cleaner for internal combustion engine |
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| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
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