JPS63174923A - 生体付着性坐剤製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１種あるいは２種以上の親水性ポリマーおよ
び製剤全量の３０％を越える相対的に多量の水を含有し
、水溶性または非水溶性薬剤の所望部位への付着性と保
持性を改良した生体付着性坐剤製剤に関する。

従来技術と発明が解決しようとする課題薬剤中に含まれ
る活性成分を長時間かけて放出させることにより投与回
数を減少して薬物治療を行うことは、患者と臨床医の両
者にとって非常に好ましいことである。薬剤が長時間か
けて放出されるような経口錠剤、浸透圧装置および半透
膜利用ディスペンサーなどの様々な投与形態に関する先
行文献は、非常に多い。シュア−（Ｓｃｈｏｒ）らの米
国特許第４３８９３９３号、シュア−の同第４３５７４
６９号およびロウイー（Ｌ　ｏｗｅｙ）らの同第３８７
０７９０号、シュア−らの同第４３６９１７２号および
シュア−ら同第４２２６８４９号に記載されているよう
に、近年、親水性ポリマーのようなポリマー類（たとえ
ばヒドロキシメチルプロピルセルロースおよび他のセル
ロースエーテル類）が、徐放性組成物への使用のために
開発されている。

チル（Ｃｙｒ）らの米国特許第３３１２５９４号に、薬
剤および当量のペクチン、ゼラチン並びにカルボキシメ
チルセルロースを含有する徐放性トローチが記載されて
いる。該トローチは唾液と相互作用して口腔内で溶解し
、付着性組成物となり、薬剤を口腔粘膜に固着して保持
する。

ヂエン（Ｃｈｅｎ）の米国特許第３９８４５７１号に、
診断剤もしくは治療剤の液体担体が記載されており、該
液体担体は非水・水不混和性流動液に懸濁したセルロー
スエーテルのような微粒子サイズのハイドロコロイドを
含有する。診断剤もしくは治療剤を含有する液体担体組
成物を湿った面に接触させると、該流動液は流れ去り、
ハイドロコロイド（診断剤もしくは治療剤を含む）が面
に付着する。

ジャクソン（Ｊ　ａｃｋｓｏｎ）らの米国特許第４５４
２０２０号に、ナイスタチンのような抗真菌剤、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースもしくはヒドロキシメ
チルプロピルセルロースのようなハイドロコロイドおよ
び低温溶融平削基剤を含有する本質的に無水の抗真菌坐
剤製剤が記載されている。

ノロ（Ｎｏｒｏ）らのｒｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤ　ｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｆ
ｏｒ　Ｓ　ｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ、　Ｉ　、ＥｆＴ
ｅｃｔｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｒ　５ｕｒｆａｃｔａｎｔａｎｄ　
Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｏｎ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ−Ｔｙｐｅ
　Ｂａ５ｅｓＪ［Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕ
ｌｌ、　　３０　、（８）、　２９００〜２９０５（１
９８２）］に、ウィテブソール（Ｗ　１ｔｅｐｓｏｌ）
Ｓ５５（界面活性剤を含む）などの平削基剤、水、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースもしくはナトリウム
ポリアクリレートのようなポリマー類、更に少なくとも
０．５％の界面活性剤を含有し、後者の２つの成分は、
水と平削基剤から形成したエマルジョンを安定化させる
ために最初に存在するという平削が記載されている。ノ
ロらは、ポリマーを界面活性剤の存在下、水と混合して
水和し、次いで平削基剤を加えて該平削を製造した。

バイルン（Ｂｙｒｎｅ）らの米国特許第４２６５８７５
号に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３０〜６
５重量％存在）などのポリマー、水（３５〜７０重量％
存在）および水溶性の治療学的活性成分を含有する放出
調節平削か記載されている。バイルンらの平削は、平削
基剤を含まないので、必。

熟的に生体内では溶融せず、排出されるまで形状が保持
される。

本発明に従って、水溶性もしくは非水溶性薬物の治療必
要部位への保持性を改良した徐放性生体付若性坐剤製剤
を提供すると、薬物の投与回数を減少することができる
。本発明の生体付着性坐剤製剤は、水溶性もしくは非水
溶性の治療学的活性成分または薬物、水和して付着性と
なり、治療部位への薬物保持時間を増加する水溶性もし
くは非水溶性の親水性ポリマーもしくはハイドロコロイ
ド、少なくとも製剤の約３０重量％の水、および体温で
溶融して水とエマルジョンを形成し、ハイドロコロイド
と薬物の所望部位への分散を促進する低温溶融平削基剤
からなる。

このように、本発明坐剤製剤は本質的に人体にたやすく
適用でき、所望部位へ挿入後、直ちに体温で溶融して水
溶性親水性ポリマーもしくはハイドロコロイドを放出し
、それらが所望部位の粘膜に付着して、薬物の均一な分
配を保ち、長時間持続する治療を行うことができるもの
である。

即ち、本発明坐剤製剤が、腟あるいは直腸などの所望部
位に挿入されると体温により生体内で溶融し、水とエマ
ルジョンを形成し、得られるエマルジョンは、崩壊して
油（■と水相に分離し、薬物が水和した親水性ポリマー
のゲル溝造に絡まって、所望部位に付着する。

このようにして、水和した親水性ポリマーは薬物作用必
要部位への薬物保持性を促進する。

本発明の坐剤製剤は、使用する薬物の種類により約０．
１〜２５重量％の水溶性もしくは非水溶性の薬物、約０
．５〜２０重量１％、好ましくは約１−１５重量％の付
着性付与のためのハイドロコロイド、約３０〜６５重量
％、好ましくは約３５〜５０重量％の水、約２５〜７０
重量％、好ましくは約３０〜６５重量％の低温溶融平削
基剤からなり、上記の％は、総て膣坐剤もしくは肛門坐
剤製剤の総重量に対するものである。

さらに、本発明に従って、腟真菌感染の治療方法を提供
する。該治療方法は治療の必要な哺乳動物１（たとえば
ヒト、ネコ、イヌなど）の膣腔に、本明細書に記載の抗
真菌剤を含有する坐剤製剤を治療上効果的な量だけ挿入
し、製剤が膣腔内でゆっくりと溶融し、腟粘膜に付着す
ることからなる。

本発明坐剤製剤に使用してもよい薬物は、水溶性もしく
は非水溶性のどちらでもよく、抗真菌剤（後述のもの）
、抗細菌剤（メトロニダゾール、エリスロマイシン、ゲ
ンタマイシンもしくはムピロシンなど）、抗癌剤（５−
フルオロウラシルなど）、抗炎症剤（ヒドロコルチゾン
）、その他の既知のステロイドｍ（プレドニゾン、プレ
ドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタシンおよび
ベタメタシンなど）、ホルモン類（エストリオールなど
）、殺精子剤（Ｄ−プロパノロールもしくは９−ノノキ
シノールなど）、鎮痛および抗炎症剤（アセタミノフエ
ン、フェナセヂン、アスピリン、アミノビリン、スルピ
リン、フェニルブタシン、メツエナミン酸、フルフエナ
ミン酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタ
シン、コルヒチンおよびプロベネシドなど）、および抗
ウィルス剤（アシクロビル、リババリン、トリフルオロ
チリジンもしくはイドクスリジンなど）が含まれる。薬
物は使用する薬物の種類および作用所望部位によって約
２５〜７０重量％、好ましくは０．２〜１５重量％重量
する。

本発明に従って、上記の薬物を含有する平削を１日２回
以上もしくは他の適当な投与法、たとえば１日１回また
は２回１製剤、好ましくは１日１回１製剤の割合で投与
してもよい。

好ましい具体例として、本発明坐剤製剤が１種もしくは
２種以上の抗真菌剤、好ましくはナイスタチンまたはク
ロトリマゾールなどのイミダゾール剤を含有するらのが
挙げられ、薬物量は、ンー・アルビカンス（Ｃ、ａｌｂ
ｉｃａｎｓ）を完全に殺菌するために効果的な濃度を充
分な時間維持するに充分な分量である。従って、該坐剤
製剤は、製剤全量に対して約０．１〜６重爪重量好まし
くは１〜４重量％のナイスタチンのような抗真菌剤、ま
たは約３〜２５重量％、好ましくは約１０〜２０重量％
のクロトリマゾールのような抗真菌剤を含有する。好ま
しい具体例において、該製剤は、１製剤当たり約２５０
００〜５０００００単位、好ましくは７５０００〜２５
００００単位のナイスタチン、またはナイスタチン力価
を５０００単位／ＩＲｙとして、約５〜１００屑９、好
ましくは１５〜５０１ｇのナイスタチンを含有する。

本発明平削に用いる他の抗真菌剤として、アムホテリシ
ンＢ１グリセオフルビン、ミコナゾール、ケトコナゾー
ル、エコナゾールまたは平削として投与してもよい他の
適当な局所活性イミダゾール抗真菌剤が挙げられるか、
これらに限定されるものではなく、またこれらを混合し
てもよい。

ナイスタチンもしくはクロトリマゾール平削などの抗真
菌平削は、１日２回以上もしくは他の適当な投与法、た
とえば１日１回または２回ｌ製剤、好ましくは１日１回
ｌ製剤の割合で投与してもよい。

さらに、本発明平削は、抗真菌剤とともにｔｉあるいは
２種以上の、膣腔細菌感染症の治療に用いる抗細菌剤、
たとえばネオマイシン、ゲンタマイシン、タイロスライ
シン、グラミシジン、および坐剤製剤として投与しても
よい他の適当な局所活性抗細菌剤などを含有してもよい
。抗細菌剤は製剤全量に対して約０．０５〜５重量％の
範囲で使用する。

本発明坐剤製剤中に存在する親水性ポリマーまたはハイ
ドロコロイドは、セルロース系ポリマーおよびゴムなど
の水溶性もしべは水膨潤性ポリマー物質である。ハイド
ロコロイドは、好ましくはセルロース系ポリマー、たと
えばメチルセルロースなどのセルロースエーテル、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロ
キシエチルセルロースなどのセルロースアルキルヒドロ
キシレート、カルボキシメチルセルロースおよびカルボ
キシエチルセルロースなどのセルロースアルキルカルボ
キシレート、およびナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよびナトリウムカルボキシエチルセルロースなど
のセルロースアルキルカルボキシレートのアルカリ金属
塩、もしくはアクリル酸ホモまたはコポリマーあるいは
それらの金属塩からなる。

セルロースエーテルのエーテル置換度と分子量が正確に
わからなくとも、すべての商業的に入手しうる製品が本
発明に使用できる。

本発明に用いるセルロースエーテルは、その２％（重塁
％）水溶液の２０℃で測定される粘度が、好ましくは３
〜ｔｏｏｏｏｏセンチボイズ、さらに好ましくは６〜６
０００センチボイズのものである。

なお、本発明で用いるセルロースエーテルのエーテル置
換度は、好ましくは０．１〜６．０、さらに好ましくは
０，４〜４．６である。

エーテル置換度とは、セルロースを構成するグルコース
単位に存在する水酸基３個に対するエーテル基の平均数
を表す。

本発明に用いるアクリル酸コポリマーとは、アクリル酸
とアリルシュクロース、メチルアクリレート、メタクリ
ル酸、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタク
リレート、スチレンまたはメチルビニルエーテルなどの
ビニル型エーテルモノマーとのコポリマーを表す。

コモノマーの比率は、コポリマーが水溶性もしくは水膨
潤性を維持する範囲内で変えることができる。それは一
般にコポリマーに対して約２０モル％を越えない比率で
ある。

市場でたやすく入手可能な、少量（一般的に２０％以下
）の他の水溶性ポリマー（メタクリル酸のホモもしくは
コポリマーまたはその塩、またはポリエチレングリコー
ル）を含有するアクリル酸のホモもしくはコポリマーの
混合物もまた本発明のアクリル酸ホモもしくはコポリマ
ーに使用することができる。

アクリル酸ホモもしくはコポリマーの薬理学的に許容し
うる適当な塩には、ナトリウムまたはカリウム塩などの
アルカリ金属塩およびアンモニウム塩が含まれる。塩の
中和度は限定されない。アクリル酸ホモもしくはコポリ
マー、またはその薬理学的に許容しうる塩はどのような
分子量であってもよい。ｐｌ−１７〜７．５でありアク
リル酸ホモもしくはコポリマーの濃度が０．２重量％で
あるナトリウム塩水溶液の粘度が、２５．０’±０．５
℃において３６０〜１６５０００センチボイズ、好まし
くは３６００〜１６５００センチボイズであるものが望
ましい。

本発明のアクリル酸ホモもしくはコポリマー、またはそ
の薬理学的に許容しうる塩は、単独あるいは２ｔ］１以
上の混合物で使用してもよい。

他の既知のハイドロコロイド、たとえばアカシアゴム、
グアーゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、ペク
チン、アルギン酸・アンモニウムまたはナトリウム、も
しくはそれらの混合物などを本発明に使用してもよい。

好ましいハイドロコロイドは、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
［セラコール（Ｃ’ｅｌａｃｏｌ）ＨＰ　Ｍもしくはメ
トセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）ＥまたはＫ］またはポリア
クリル酸［カーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９３４
　Ｐコなどである。

本発明坐剤製剤に使用する低温溶融平削基剤は、押入後
、腟または直腸内で溶融させるため融点が９０〜９５°
Ｆのものが適当である。平削基剤は公知の製剤であり、
カカオバター、グリセロゼラチン、水添植物油、分子量
の異なったポリエチレングリコールの混合物、ポリエチ
レングリコールの脂肪酸エステルおよびココナツツ油や
ヤシ油などのヤシ種子油から採れるＣ　１種−ＣＩ８の
植物性脂肪酸（主にラウリン酸）のグリセリルエステル
の混合物であるモノ、ジおよびトリグリセライドの混合
物、およびポリソルベート（Ｐ　ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ
）　８０またはセトマクロゴール（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏ
ｇｏｌ）　１０００などの界面活性剤０．５％以下を含
有する。

本発明坐剤製剤にはその他の公知成分、たとえばアミン
中和剤なども含まれてよく、これは平削基剤−水エマル
ジョンのｐＨを４〜８．５にし、ポリアクリル酸などの
ハイドロコロイドの可溶性を確保する。このような中和
剤の例として、ＰＥＧ１５コカミン（ｃｏｃａｍｉｎｅ
）　［エトミーン（Ｅ　ｔｈｏｍｅｃｎ）Ｃ−２５とも
いう］、ジイソプロパツールアミン、トリエタノールア
ミン、β−ジメチルアミノプロピオニトリルドデシルア
ミン、モルホリンなどが挙げられる。

さらに、本発明製剤はエマルジョン安定剤、潤滑剤およ
び着色剤を含むことができる。潤滑剤として、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸塩および油脂類が挙げられ
る。エマルジョン安定剤として、ポリエチレングリコー
ル２００，４００，６００．１０００．ポリビニルアル
コールまたはポリプロピレングリコール２００，４００
，６００（坐剤製剤全量に対して約０．０５〜１０ｍｍ
％）が挙げられる。

レミングトン（ｒｔ　ｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、ｒ　Ｐ　
ｈａｒｍａｃｅｕｔ　ｌ　−ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
、　　５ｉｘｔｅｅｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　　（Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、Ｐａ、）　　１５
３０〜ｌ　５３３　Ｊに腟平削および肛門坐剤製剤なら
びにその製剤方法に関する論文があり、本発明に使用で
きる。

本発明の好ましい坐剤製剤を以下に記載する。

メチルセルロースまたはカーボボ ール’）　　　　　　　　　　　　　、、、１０〜４０
０水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、、、６
００〜＋３００低温溶融坐剤基剤　　　　　　　　、　
、　、　５００〜１９００好ましい平削基剤として、ウ
イテプソールＳ５５、ウイテブソールＳ５８、それらの
混合物、らしくは、どちらか１方または両方とウイテブ
ソールＷ３５および／またはウイテブソールＨ１５との
混合物が挙げられる。ウイテブソール平削基剤とは、コ
コナツツ油やヤシ油などのヤシ種子油から採れるＣ＋＊
−Ｃ＋ａの植物性脂肪酸（主にラウリン酸）のグリセリ
ルニスチルの混合物であるモノ、ジおよびトリグリセラ
イドの混合物である。

ウイテプソールＷ３゛５の融点は３３．５〜３５゜５℃
、凝固点は２７〜３２℃であり、水酸価は４０〜５０で
ある。

ウイテブソール１−１１５の融点は３３．５〜３５゜５
℃、凝固点は３２．５〜３４．５℃であり、水酸価は１
５である。

ウイテプソールＳ５５の融点は３３．５〜３５゜５°Ｃ
１凝固点は２５〜３３℃であり、水酸価は５０〜６５で
ある。

ウイテプソールＳ５８の融点は３２〜３３．５６（１凝
固点は２７〜２９℃であり、水酸価は６０〜７０である
。

本発明坐剤製剤は、公知の腟平削および肛門平削の製剤
、加工技術を用いて製造することができる。好ましい方
法においては、まず平削基剤物質を加熱溶融し、基剤が
完全に溶融するまで、４５°Ｃを越えない温度を保つ。

この溶融混合物の温度を４０℃まで下げ、適当な攪拌機
を取り付けｔＱ拌を開始する。水および適宜に中和剤（
ここにおいて加えるハイドロコロイドはアクリル酸ポリ
マーである）を加え、ｐｒ−ｒ４〜８．５の範囲のエマ
ルジョンを形成する。次いで、薬物、さらにハイドロコ
ロイドを加える。相対的に均一な懸濁液になるまで農拌
を続け、懸澗した時点で攪拌を終了し、攪拌機を取り外
し、次いで溶融混合物を適当な型に注入後、冷却して平
削を成型する。前述の工程中、溶融混合物の温度は３６
〜３７℃より上に維持しておく。次に記載する実施例は
、本発明の好ましい具体例である。他に指示がないかぎ
り、すべての温度は摂氏で表示される。

実施例１ 本発明方法に従って、下記の組成の抗真菌平削を製造す
る。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重ｆｆ１（９）
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、、、
９．４ウイテブソールＳ５８を約３５°にて加熱溶融し
、他の成分の添加準備が整うまで約４５°に保つ。

溶融混合物を登拌放冷して温度を４０°まで下げ、得ら
れる液体をさらに攪拌する。水を加え、混合物をシルバ
ーソン（Ｓ　１ｌｖｅｒｓｏｎ）　ミキサーで混合して
エマルジョンを形成する。次いでナイスタチンを加え、
続いてハイドロコロイド（ナトリウムカルボキシメチル
セルロース）を加える。懸濁液になるまで１０分間攪拌
を続ける。上記工程中、種々の混合物の温度は、３６〜
３７°より上に維持しておく。

次いで、攪拌を終了し、得られる＠濁液を適当な型に注
入して各１９の平削を成型する。

実施例２ エマルジョンのｐＨを６にするための中和剤を水ととも
ノこ加え、平削基剤にウイテブソールＳ５５を用いる以
外は、実施例１と同様にして下記の組成のナイスタチン
平削（各１９）を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重ｆｆｉ　（ｇ
）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、
、、１７．７低温溶融坐剤基剤 （ウイテプソール５５５）　　　　　、、、１０実施例
３〜５ 実施例１と同様の手順で、下記の組成のクロトリマゾー
ル平削を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　重工（９）実施例３実施
例４実施例５ クロトリマゾール　０．５　　０．５　　０．５水　　
　　　　　　　　　０．９　　　０．９　　　１．１実
施例６ ポリエチレングリコール４００（エマルジョン安定剤）
を水とともに加える以外は、実施例２と同様にして下記
の成分のクロトリマゾール平削を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重量（９））ｙ
ｎｋｌ＋？’ｆｗｌｌノｎ！１ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・０
・９低温溶融坐−剤基剤 （ウイテプソール５５Ｂ）　　　　　　、、、１．８ポ
リエチレングリコール４００　　　、、．０．２特許出
願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・イン
コーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、製剤全量に対し約０．１〜２５重量％の薬物、約０
   ．５〜２０重量％のハイドロコロイド、約３０〜６５重
   量％の水、および薬物作用を必要とする部位に坐剤を挿
   入したとき直ちに溶融してエマルジョンを形成し、該形
   成したエマルジョンから該ハイドロコロイドと薬物が放
   出され、該部位に付着して保持されるような低温溶融坐
   剤基剤からなる生体付着性坐剤製剤。 ２、薬物が、抗真菌剤である請求項第１項記載の製剤。 ３、抗真菌剤が、ナイスタチン、クロトリマゾール、ア
   ムホテリシンＢ、ミコナゾール、ケトコナゾールもしく
   はグリセオフルビンである請求項第２項記載の製剤。 ４、坐剤製剤が、約２５０００〜５０００００単位のナ
   イスタチンを含有する請求項第３項記載の製剤。 ５、ハイドロコロイドが、セルロースポリマーである請
   求項第１項記載の製剤。 ６、セルロースポリマーがセルロースエーテル、セルロ
   ースアルキルヒドロキシレート、セルロースアルキルカ
   ルボキシレートまたはそのアルカリ金属塩、アクリル酸
   ホモまたはコポリマーもしくはそれらの塩、あるいはそ
   れらの混合物である請求項第５項記載の製剤。 ７、ハイドロコロイドが、ナトリウムカルボキシメチル
   セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもし
   くはポリアクリル酸である請求項第１項記載の製剤。 ８、抗真菌剤の平均粒子サイズが約１〜５０ミクロンの
   範囲である請求項第２項記載の製剤。 ９、水分量が、製剤の約３５〜５０重量％の範囲である
   請求項第１項記載の製剤。 １０、更に、１種もしくは２種以上の抗細菌剤約０．０
   ５〜５重量％を含有する請求項第１項記載の製剤。 １１、抗細菌剤が、ネオマイシン、ゲンタマイシン、グ
   ラミシジンもしくはタイロスライシンである請求項第１
   ０項記載の製剤。 １２、ハイドロコロイドが、ポリアクリル酸であり、ア
   ミン中和剤を含有する請求項第７項記載の製剤。 １３、エマルジョン安定剤を含有する請求項第１項記載
   の製剤。 １４、力価が５０００単位／ｎｇであるナイスタチンを
   １坐剤中約１５〜２５ｎｇ含有する請求項第１項記載の
   坐剤製剤。