JPS6317825B2

JPS6317825B2 -

Info

Publication number: JPS6317825B2
Application number: JP12782680A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Yoshimura; Kazuki Sasaki
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1980-09-12
Filing date: 1980-09-12
Publication date: 1988-04-15
Also published as: JPS5750957A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬品として有用なパンテチンの新
規な精製法に関する。

パンテチンの合成法はすでに多数知られている
が、その分離精製に関してはほとんどの場合に酸
性および塩基性イオン交換樹脂カラムを使用して
いる（特開昭51−113821号および特開昭53−
25520号公報参照）。かかるイオン交換樹脂カラム
の使用によるとしばしばパンテチンの分解による
損失を招きまたイオン交換樹脂の再生、洗浄に時
間がかかる不利がある。

本発明者等は上記のイオン交換樹脂カラムによ
る精製法の欠点を排除すべく、パンテチンの分離
精製法について種々検討を重ねた結果、非極性多
孔性合成樹脂の使用により良好にパンテチンを分
離精製できることを見出した。

すなわち、本発明は不純物を含むパンテチン溶
液を非極性多孔性合成樹脂と接触させてパンテチ
ンを吸着させた後、そこから親水性有機溶剤単独
かまたは水との混合物で溶出することによりパン
テチンを高純度且つ高収率に分離精製する方法で
ある。

パンテチンを吸着させるためには例えばパンテ
チンをあらかじめ適当な溶媒に溶解させてから、
非極性多孔性合成樹脂を充填させた樹脂搭に流入
すればよい。吸着させる際に使用する溶媒として
は水またはそれと親水性有機溶剤との混合物が挙
げられる。パンテチンを溶出させる親水性有機溶
剤としてはメタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール系溶剤、メトキシエタノール、
エトキシエタノール等のカルビトール系溶剤、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶剤、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶剤が挙げられるが、メタノー
ルのような低級アルコールが特に適当である。本
発明に用いられる非極性多孔性合成樹脂としては
例えば多孔性スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体があげられる。それらはスチレンに対しジビニ
ルベンゼンを10〜50％含む共重合体であり、ジビ
ニルベンゼン含有量が増加するに従つて架橋度が
高くなり、また、通常比表面積300〜800m²／ｇ、
細孔容積0.6〜1.1ml／ｇを示す。このような非極
性多孔性合成樹脂は商業的に入手可能であり、
「アンバーライトXAD−２」（ローム・アンド・
ハース社製品）、「アンバーライトXAD−４」（ロ
ーム・アンド・ハース社製品）、「ハイポーラスポ
リマーHP」（三菱化成工業(株)製品）はその例で
ある。使用すべき非極性多孔性合成樹脂の量はパ
ンテチン１ｇに対して50c.c.前後で充分である。

不純物を含むパンテチン水溶液を非極性多孔性
合成樹脂と接触させた場合、樹脂に対する吸着力
が不純物に比べてパンテチンの方が大きいために
前記樹脂を水または親水性有機溶剤を含有する水
で処理すると最初の段階では不純物が溶出してく
る。不純物を完全に溶出させた後、非極性多孔性
合成樹脂を親水性有機溶剤単独かまたはそれと水
との混合物で処理してパンテチンの溶出を行な
う。使用した非極性多孔性合成樹脂は樹脂搭で容
積の３〜５倍のメタノールを流すことにより簡単
に再成することができる。かくして高純度且つ高
収率にパンテチンを分離精製することができ、従
つて本発明の方法はパンテチンの精製法として極
めて工業的に有利である。

以下に実施例をあげて説明する。

参考例１パントテン酸カルシウム1.0ｇ、シスタミンの
塩酸塩0.47ｇおよび２−メルカプトベンズイミダ
ゾール0.06ｇを30％含水ピリジン10c.c.に加えそし
て室温で撹拌する。溶液が均一になつた後、反応
液を０〜５℃に冷却し、冷却下に撹拌しながらこ
れにジシクロヘキシルカルボジイミド1.04ｇの30
％含水ピリジン溶液10c.c.を滴下する。滴下終了
後、室温に戻しそして36時間撹拌を続ける。生成
した沈澱を別し、次いで沈澱を30％含水ピリジ
ンで洗う。液および洗液を合し、これを40℃減
圧下に濃縮する。残渣に水30c.c.およびクロロホル
ム30c.c.を加えて溶解した後クロロホルム層を除
く。水層をさらにクロロホルム30c.c.ずつで２回抽
出し、水層をデンシトメトリー法により定量し
た。ここまでのパンテチンの収率は93％であつ
た。

参考例２パントテン酸ナトリウム10.0ｇ、シスタミンの
塩酸塩4.7ｇおよび塩化第二鉄0.50ｇを30％含水
ピリジン80c.c.に加えて室温で撹拌する。溶液が均
一になつた後、反応液を０〜５℃に冷却し、冷却
下に撹拌しながらこれにジシクロヘキシルカルボ
ジイミド10.2ｇの30％含水ピリジン溶液50c.c.を滴
下する。滴下終了後、室温に戻しそして６時間撹
拌を続ける。反応終了後、反応液を40℃減圧下に
濃縮する。残渣に水を加え沈澱を別する。次い
で沈澱を水で洗い、液および洗液を合して200
c.c.とする。これにクロロホルム各200c.c.を用いて
３回抽出し、水層をデンシトメトリー法により定
量した。ここまでの収率は92％であつた。

実施例１参考例１で得られた水溶液を比表面積718m²／
ｇ、細孔容積1.077ml／ｇを有するスチレンジビ
ニルベンゼン共重合体［ハイポーラスポリマー
HP−20、三菱化成工業(株)製品］50c.c.のカラムに
かける。まず水200c.c.を通し、次に水およびメタ
ノール（８：２）の混合溶媒200c.c.を通して不純
物を溶出させ最後にメタノール200c.c.を通してパ
ンテチンを溶出させる。溶出液を40℃の減圧下に
濃縮して得られたシロツプ状パンテチンを凍結乾
燥して白色固体状パンテチン1.08ｇを得た。定量
の結果、このパンテチンは純度99.5％であり、パ
ンテチンの収率は93％であつた。従つてパンテチ
ンの回収率は100％である。ここに得られたパン
テチンは薄層クロマトグラフイーおよびペーパー
クロマトグラフイーでパンテチン標品と同一R_f
の単一スポツトを与えた。

実施例２参考例２で得られた水溶液を正確に２等分し、
その一方を比表面積718m²／ｇ、細孔容積1.077
ml／ｇを有するスチレンジビニルベンゼン共重合
体［ハイポーラスポリマーHP−20、三菱化成工
業(株)製品］250c.c.のカラムにかける。まず水１
を通し、次いで水およびイソプロピルアルコール
（８：２）の混合溶媒１を通して不純物を溶出
させ最後にイソプロピルアルコール１を通して
パンテチンを溶出させる。溶出液を減圧下に濃縮
しそして残渣を凍結乾燥して純度99.1％の白色固
体状パンテチンを収率92％で得た。パンテチンの
回収率は100％である。

実施例３実施例２で２等分した水溶液のもう一方を水
500c.c.中で「ハイポーラスポリマーHP−20」250
c.c.と30分間撹拌処理し、次いで樹脂を別した。
この樹脂をさらに水500c.c.中で30分間撹拌処理し、
別後同様の撹拌をもう１回行なう。別後、そ
の樹脂をメタノール500c.c.中で30分間撹拌処理し
てパンテチンを溶出させる。別後、再びメタノ
ール500c.c.中で撹拌処理してパンテチンを完全に
溶出させる。溶出液を合し40℃減圧下に濃縮した
後、これを凍結乾燥して純度99.4％の白色固体状
パンテチンを91％の収率で得た。パンテチンの回
収率は100％である。

Claims

【特許請求の範囲】

１パンテチン含有溶液を非極性多孔性合成樹脂
と接触させ、そして吸着されたパンテチンを親水
性有機溶剤またはそれと水との混合物を用いて溶
出することを特徴とする、パンテチンの分離精製
方法。