JPH0737434B2

JPH0737434B2 - ７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの採取法

Info

Publication number: JPH0737434B2
Application number: JP20354087A
Authority: JP
Inventors: 博昭大野; 良一長谷川; 和明佐野; 義則斉藤
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1987-08-18
Filing date: 1987-08-18
Publication date: 1995-04-26
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPS6447747A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品の採取法に関する。更に詳しくはテトラ
サイクリン系抗生物質である７−ジメチルアミノ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリン（以下ミノサ
イクリンと呼称する）の採取法に関するものである。

従来の技術ミノサイクリンは医薬品として有用な抗生物質である。
ミノサイクリンの代表的合成法としては７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンとホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ
化。USP3,226,436,J.Med.Chem.,10,44（1967），特公昭
42−8380 ７−〔1,2−ビス（カルボベンジルオキシ）ヒドラ
ジノ〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
とホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ化。USP3,4
03,179,特公昭50−37666 ７−（４−スルホフエニルアゾ）−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンとホルマリンとによる還
元的ジメチルアミノ化。Fr.Add.92,088 等が知られている。それらの方法により得られるミノサ
イクリンは、いずれの方法にても、還元ジメチル化後の
反応液を大量のエーテル又はアセトンのようなミノサイ
クリン不溶性の溶媒中にあけ、結晶を析出させることに
より（希釈法）得るか、或いは反応液を中性の状態とし
塩形成のない状態で水不溶性の有機溶媒、たとえばクロ
ロホルム又は酢酸エチル等により抽出することにより
（抽出法）得ている。

発明が解決しようとする問題点前記した公知の方法によるミノサイクリンの採取法にお
いては、希釈法では工業的に取り扱いの面倒なエーテル
やアセトンを大量に使用したり、又有機溶媒による抽出
法では抽出の効率が低いという難点があり、いずれの方
法も経済的には不利な方法である。

問題点を解決するための手段本発明者らは前記したような問題点を解決すべく鋭意研
究を重ねた結果本発明に至った。即ち本発明は７−ジメ
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リン（ミノサイクリン）を含有する水溶液を非極性のハ
イポーラスポリマーで吸着処理し、次いで溶出剤により
溶出せしめることを特徴とするミノサイクリンの採取法
を提供する。

本発明の方法を詳細に説明する。

本発明の採取法においては好ましくはスチレンとジビニ
ルベンゼンの共重合体からえられるハイポーラスポリマ
ーが吸着材として用いられる。そのようなハイポーラス
ポリマーのうちことに比表面積500〜730m²/g,細孔容積
0.69〜1.08ml/gであるものがより好ましい。このような
吸着材の具体例としてはダイヤイオンHP−10,−20,−2
1,−30,−40,−50（商品名、三菱化成工業製）、アンバ
ライトXAD−1,XAD−2,XAD−4,XAD−５（商品名、ローム
＆ハス社製）等があげられる。

吸着材の使用量は処理すべきミノサイクリン含有水溶液
中のミノサイクリンの量に対して10〜100倍量（cc/g）
より好ましくは20〜50倍量（cc/g）である。

前記した吸着材に吸着させたミノサイクリンを溶出させ
るための溶出剤としては水と混和しうる極性有機溶媒が
用いられ殊に好ましいものはミノサイクルと当量以上の
酸の添加された有機溶媒である。

極性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等のアルカノール類、２−メトキシエ
タノール、２−エトキシエタノール、１−エトキシプロ
パノール等のアルコキシアルカノール類、エチレングリ
コール、プロピレングリコール等のグリコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイ
ミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒があげられるが、特に低級アルカノール類が
よい。また酸としては、塩酸、臭化水素酸又は硫酸のよ
うな鉱酸或はシュー酸のような有機酸を使用するが、好
ましくは、塩酸、硫酸である。

尚、極性有機溶媒中には水を含んでいてもよい。

本発明の方法は、例えばまずミノサイクリンを含有する
反応液に水を加えてその水溶液となし、そのpHを３〜９
より好ましくは５〜８に調整してから前記吸着材に吸着
させる。なお溶液のpHが３以下であると吸着材への吸着
が悪くなり、またpHが９以上とすると、ミノサイクリン
が不安定な状態となるので好ましくない。pH5〜８で
は、ミノサイクリンの98％以上が吸着材に吸着される。
吸着に処するミノサイクリン含有の水溶液は、水に可溶
性の有機溶媒（たとえば、メタノール、エタノール、メ
チルセロソルブ、DMFなど）を含んでいても良いが、水
が全体の1/3以上、より好ましくは1/2以上となるように
調整するのがよい。有機溶媒の組成が増えるとミノサイ
クリンの吸着材への吸着率が低下する傾向にある。吸着
材への吸着法としては、カラム法、バッチ法いずれでも
可能であるが、カラム法が好ましい。吸着させる温度は
通常室（10〜50℃程度）でよい。ミノサイクリンを吸着
材に吸着させたら、まず多量の水にて展開し、テトラサ
イクリン系以外の夾雑物を溶出させる（このとき、ミノ
サイクリンのリークは通常１％以下におさまる。）次に前記した溶出剤でミノサイクリンを溶出せしめる。
溶出されてくるミノサイクリンは通常吸着前に水溶液中
に存在していた量の95％以上である。

なお前記したような製法で製造したミノサイクリンであ
って反応液中にホルマリンが存在している場合は、吸着
処理を施す前にヒドロキシルアミン等のアミンによって
処理しておくとミノサイクリンの純度をたかめる上で効
果的である。又前記溶出処理によって溶出液の組成を例
えば「有機極性溶媒＋水」→「有機極性溶媒のみ」→
「酸の添加された有機極性溶媒」というような順に溶出
せしめるとより純度のたかいミノサイクリンを得ること
が出来る。

このようにしてえられたミノサイクリンを含む溶出液を
濃縮しpHを４〜８に調整してミノサイクリンの結晶（水
和物）を得る。こうして得られたミノサイクリン（水和
物）は医薬品として使用するに十分な純度を有してい
た。必要なら本発明の方法に従い吸着処理を再度施すと
さらに純度のたかいミノサイクリンを得ることが出来
る。

ミノサイクリン溶出後、吸着材の再生は、多量の中性水
で洗浄するだけで、初期状態にもどる。ハイポーラス・
ポリマー吸着材であるにもかかわらず、50回の耐久性テ
ストでもその効力を持続した。

実施例次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。

実施例1. Fr.Add.92,088に準じて11a−クロロ−６−デメチル−６
−デオキシ−７−（４−スルホフエニルアゾ）−テトラ
サイクリン30g、37％ホルマリン30.8％を600mlのメチル
セロソルブ中パラジウム炭素触媒存在下、水素還元及び
還元メチル化を行つた。触媒を別した後７−ジメチル
アミノ−６−デメチル−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリン（遊離形）16.3gを含有する黄橙色の溶
液640gを得た。この中には、７−ジメチルアミノ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリンと、等モルの
４−ジメチルアミノベンゼンスルホン酸も含有してい
る。

次にこの溶液を過剰のホルマリンを除去するためのヒド
ロキシルアミン硫酸塩15.7gを含む水2000mlに溶解し、
約20分室温で撹拌した後20％カ性ソーダにてpHを7.4に
調整した。これをダイヤイオンHP−20樹脂（比表面積72
0m²/g,細孔容積1.08ml/g）400mlのカラムに通しミノサ
イクリンを吸着させた（室温）。次いで脱イオン水10
で展開溶出することにより、テトラサイクリン以外の化
合物を溶出せしめ除去した。この操作でのミノサイクリ
ンの留出はほとんど認められなかった。

次に吸着材に吸着したミノサイクリンを濃塩酸7.5gを含
むメタノール溶液1500mlで展開溶出するとミノサイクリ
ン16.0g（回収率98％）を含む溶出液1300mlを得た。液
体クロマトグラフィーにより純度を分析すると95％以上
（面積百分率）であった。この溶出液を濃縮し、10％苛
性ソーダによりpHを4.0に調整すると、淡黄色の沈殿が
析出したので、これを別し、室温にて真空乾燥すると
淡黄色粉末として、ミノサイクリン１塩酸塩２水物15.3
gが得られた。このものを液体クロマトグラフィーによ
り分析すると、純度は99.2％（力価910μg/mg無水物換
算、力価はアメリカ局方による）であった。還元ジメチ
ル化後の回収率は80.9％であった。

上記においてカラム分離した溶出液を濃縮しpH調整後析
出した沈殿を別した母液には、ミノサイクリンがかな
り溶解している。この母液（ミノサイクリン2.79g含
有）を20％苛性ソーダにてpHを7.4とし、再びダイヤイ
オンHP−21に吸着させ、メタノール−塩酸にて溶出する
ことにより、ミノサイクリンを回収率90％で得ることが
できた。

実施例2. 実施例１において、使用する吸着材ダイヤイオンHP−20
をダイヤイオンSP−900とした以外は実施例１と同様の
操作を行うことによりミノサイクリン１塩酸塩２水和物
15.5gを得た。このものを液体クロマトグラフィーで分
析すると純度は95.1％（力価876μg/mg無水物換算）で
あった。

実施例3. 特公昭42−8380に準じて、７−ニトロ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩10gを200mlのメチ
ルセロソルブ中パラジウム炭素触媒の存在下、37％ホル
マリンを添加して、水素還元及び還元メチル化を実施し
た。反応終了後触媒を別し、ミノサイクリン（遊離形
として）7.0gを含有する黄色の粗溶液280gを得た。

次にこの溶液を、ヒドロキシルアミン硫酸塩11.9gを含
有する水2000mlに溶解し、20％苛性ソーダ水溶液でpHを
6.8に調整した後、実施例１と同様にダイヤイオンHP−2
0にて吸着処理し、次いで溶出処理を行った。えられた
溶出液を濃縮してその濃縮液のpHを4.0とすることによ
りミノサイクリン塩酸塩・２水物5.3gを得た。

このものを液体クロマトグラフィーで分析すると純度は
99.1％（力価909μg/mg無水物換算）であった。

実施例4. ミノサイクリン塩酸塩の再結晶から得た母液25ml（1ml
当りエピマー8.4g及びミノサイクリン23.8mgを含有）を
水で希釈し100mlとしたのち20％苛性ソーダでpH7.0とし
た。これをダイヤイオンHP−40樹脂20mlのカラムに通
し、ミノサイクリンを吸着させた。次いで脱イオン水10
0mlで溶出処理したのちメタノール−水（1:1）50ml、次
に濃塩酸0.4g含有するメタノール溶液100mlで溶出処理
すると、ミノサイクリン0.788g（内20％がエピマーであ
る）を含有する溶出液を得た。溶出液を濃縮し、塩酸又
は10％苛性ソーダにてpHを4.0に調整すると、黄色の沈
殿が析出し、それを別、室温にて真空乾燥すると、淡
黄色の粉末ミノサイクリン塩酸塩２水物0.32g（内３％
がエピマーである）を得た。

発明の効果非極性のハイポーラスポリマー（吸着材）による一回の
吸着−溶出操作によって特別な試薬、有機溶媒などを使
用することもなく極めて効率良く純度の高いミノサイク
リンを得ることができるようになった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−
デオキシテトラサイクリンを含有する水溶液を非極性の
ハイポーラスポリマーで吸着処理し次いで溶出剤により
溶出せしめることを特徴とする７−ジメチルアミノ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの採取法