JPS6317870A - ナフタレンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

−シ　　　の　　１　　　　ノ　　平 木発明は循環器系疾コ息の治療剤としてイ１“用である
１１なナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその薬理
学的に許容しうる酸付加ル（こ関するものである。 従］鐸プ旦ｊ

【 ナフタレンスルホンアミド誘導体は、特開昭５０−１３
１９４２号、特開昭５２−２５７４２１ノ〜。 特開昭５２−１００４３９号、特開昭５６−４０６６０
号、特開昭５７−９８２５３号及び特開昭５６−６８６
１０号公報等に記載されている。 ■か！１　よａ占 しかしなから、前記公報の化合物群は循環器系に対する
作用、その作用の臓器選択性及び安全性の点で改良の余
地がある。 そこで本発明者らは血管拡張剤、血圧降ド剤。 脳循環数と剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓Ｍのｒ
・防及び治療剤として有用な化合物を鋭Ｃ−研究した結
果、優れた作用をイｌ−するナフタレンスルホンアミド
誘導体の合成に成功し、本発明を完成した。 ｊ冒彎山ル】ｌＬ　−ノのユメ 本発明は一般式（Ｉ） ｆ−−＼ （式中、Ｒ工及びＲ２は同一もしくは異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
級アシルアミ／基、ニトロ基又はンアノ基を表わす。） で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
薬理学的に許容しつる酸付加塩に関するものである。 本発明の１ｎ記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示され
るハロゲン原子としては、たとえば、塩素。 フッ素、臭素、ヨウ素原子等が、低級アルキル基として
は、たとえば、メチル、エチル、プロピル。 イソプロピル、ブチル、イソブチル基等が、低級アルコ
キン基としては、たとえば、メトキシ、エトキン、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ基等が、低級アルキ
ルアミ７基としては、たとえば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等が、低級
アシルアミツバとしては、たとえば、ホルムアミド、ア
セトアミド、プロピオナミド、ブチルアミド、バレラミ
ド基等が挙げられる。 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換することも
、又は生成した酸付加塩かみ塩基を遊離させることもで
きる。 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、酒石酸等のｑ機酸塩が挙げられる。 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なナフタレン
スルホンアミド誘導体は、種々の方法により製造するこ
とができる。 本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＩ） （式中、Ｒ及びＲ２は前述と同意義を、Ｘはハ０ゲン原
子を表わす。） で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体とホモピペラジ
ンとを、溶媒下で反応させることにより製造することが
できる。 本発明の方法の特に好ましい実施態様は、前記一般式（
ｎ）で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体１当量に対
して、ホモピペラジンを３〜５当量用いてｉｆ機溶媒中
反応せしめることである。 本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たトエハ、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ヘキサン
等が挙げられる。 又、反応は０°から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。 また、本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式に
よれば、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ工あるいはＲ２がアミ
ノ基で示される化合物は、前記−般式（Ｉ）中、Ｒ工あ
るいはＲ２が低級アシルアミ７基で示される化合物を溶
媒中酸あるいは塩基のｑ右下加水分解することにより製
造することができる。 本反応において使用される酸類としては、塩酸。 硫酸等が、塩基類としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等が挙げられ、又、使用される溶媒としては水、
メタノール、エタノール等が挙げられる。 又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下において行な
われる。 又、本発明に係わる化合物の製造方法の第三の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１あるいはＲ２がヒドロ
キシ基で示される化合物は、次の一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３及びＲ４は同一もしくは異なってアセチル
オキン基を表わし、Ｘは前述と同α義を表わす。） で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体とホモピペラジ
ンとを、溶媒下で反応させた後、溶媒中酸あるいは塩基
の存在下で加水分解することにより製造することができ
る。 一般式（ＩＩＩ）で示されるスルホンＩＩＩ＼ロゲニド
誘導体とホモピペラジンとの反応における特に好ましい
実施態様は、スルホン酸ハロゲニド誘導体１当量に対し
て、ホモピペラジンを３〜５当量用いてｑ機溶媒中反応
せしめることである。 本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえハ、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ヘキサン等が挙
げられる。 又、反応はＯｏから使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。 又、加水分解反応において使用される酸類としては、塩
酸、硫酸等が、塩基類としては、水酸化−′トリウム、
水酸化カリウム専が挙げられ、使用される溶媒としては
、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。 又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度ドにおいて行わ
れる。 尚、ここで原料となった一般式（ＩＩ）あるいは一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物は一部を除いてザ・ジャー
ナル嗜オブーオーガニ、り拳ケミストリー（Ｔｈｅ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）第３９巻９２４６５頁（１９７４年）９ロ木化学
雑誌第９０巻、３１８頁（１９６９年）等により公知の
化合物であるが、一部新規の化合物も含め、次の一般式
（ＩＶ） （式中、ＲＩ及びＲ２は前述と同α義を表わす。）で示
されるナフタレンスルホン酸誘導体に、職溶媒下あるい
は有機溶媒中クロル化剤を作用３せるか、または、次の
一般式（Ｖ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同α義を表わす。）で示
されるナフタレン誘導体に、無溶媒下あるいは有機溶媒
中クロルスルホン酸を作用させることにより製造するこ
とができる。 尚、前記一般式（ＩＶ）中、Ｒ工あるいはＲ２かハロゲ
ン原子である化合物は、前記一般式（ＩＶ）中、Ｒ１あ
るいはＲ２がアミ７基である化合物に亜硝酸ナトリウム
を作用させジアゾニウム塩とした後、塩化第−鋼、臭化
第一銅、ヨウ化カリウム等を作用させることにより製造
することができる。 １皿 本発明の１ｌｉｆ記一般式（Ｉ）で示されるナフタレン
スルホンアミド誘導体はカルモジュリン阻害作用を膏し
、またそれに続くミオシン軽鎖キナーゼの活性を抑制す
る作用が強力であり、かつ、牢滑筋弛緩作用、血管拡張
作用を有することにより、血管拡張剤、血圧降下剤、脳
循環改冴剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓症のｆ・
防及び治療剤として有用である。 本発明の１Ｔｉｆ記一般式（１）で示される化合物及び
その酸付加塩は、そのままでも用いられるが、注射、経
口、粘膜適用等により適用することが好ましく、通常は
賦形剤、希釈剤、補助剤等と混合し、注射剤、カプセル
剤９錠剤、坐剤等として常法により製剤化して用いられ
る。本発明化合物の投与（４は、通常１日当り１〜１０
０ｍｇである。 １肚へ４装 ［血管Ｓｔ−滑筋に対する作用コ 体重１．９〜２．８ｋｇのウサギを放血致死させ開腹し
上陽間膜動脈（外径２．０−３．ｈｍ）を摘出した。 摘出した血管は常法に従いラセン状に切開し、巾１．５
〜２．５＋ｕ＋、長さ２０〜３０ｍｍの標本とした。ラ
セン状条片標本は３７±０．５°に保温された内容＊　
２０　ｍｌ　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に予
め２ｇ−０，５ｇの張力を負荷して懸垂した。これらの
栄養液は常に３７±０．５°に保温し、９５％酸素５％
二酸化炭素混合ガスで通気した。標本の一ド端は固定し
、」一端は日本光電製のＦ−１））ランスデューサー（
ＳＲ−ＩＴ）に連結し等尺性張力変化を記録した。標本
は実験を始める前少なくとも６０分間は栄養液中に懸垂
し、この期間栄養液は１５分毎に交換し、実験に供した
。 血管平滑筋弛緩作用は、ラセン状条片標本を予め２０ｍ
ＭＫＣｌで収縮させ一定の張力を保った後、目的の薬物
を累積的に投与した。弛緩作用はＭＣＩによる収縮張力
を１００％として表わし％ＥＤ５０は５０％弛緩される
薬物の７０度で表示した。結果を表１に示す。 表　　１ 実施例１８　　　　　９．４ 実施例２０　　　　　９．０ ［ミオシン軽鎖キナーゼに対する作用コニワトリ砂胃平
滑筋ミオシン軽鎖を基質として、［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ
から基質蛋白への放射性リン酸の取り込み槍を計−１す
ることにより酵素活性を測定した。反応溶液は全社２０
０μｌとし、その組成は２５ｍＭ　Ｔｒｊｓ−ＨＣＩ（
ｐＨ７，０）、　１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２．　４０　ｕ　
ｇミオシン軽鎖にワトリ砂胃平滑筋からミオシンを調整
し、更にグアニジン変成させて調整した。 ）　、２００　ｕＭ　ＣａＣｌ２，８０ｎｇカルモデユ
リン（ウシの脳から調整した。）、ミオシン軽鎖キナー
ゼにワトリ砂胃平滑筋から調整した。）、及び種々の１
８度の薬物とした。反応は３０″にて行い、１００μＭ
　［γ−３２ｐコＡＴＰ２０μ！添加により開始し、２
０％ＴＣ１０，５ｍｌを加えて停止させた。反応停止後
５％ＴＣＡ３ｉ１と１■ｇ／ｍｌアルブミン溶液を０．
１１加えて遠心し、酸不溶性蛋白を試験管底に固定した
。史に上清を除き５％ＴＣＡ３ｍｌを加え遠心する。操
作を２〜３回謀り返した。沈殿蛋白質をｌＮ−ＮａＯＨ
２ｍｌで溶解し、約１０１を含むバイヤルに入れてＣｈ
ｅｒｅｎｋｏｖ効果を利用して液体ンンチレーションカ
ウンターで測定する。カルシウム存在下の活性を１００
、カルシウム非（ｊ右下の活性を０とした。反応溶液に
薬物を加えた場合の活性から５０％阻害を与える薬物の
γ二度をＩ　Ｃ５゜とした。結果を表２に示す。 表　　２ 以下、本発明を参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例１ ６−ブロモ−１−ナフタレンスルホン酸・カリウム塩 ６−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸５．００ｚの水
３０−１懸濁液に、室温撹拌ド、炭酸ナトリウム１．３
０ｇを加え、スルホン酸を全て溶解する。続いて、反応
液に４７％臭化水素Ｗ７ｍｌを加えた後、水冷し、内ｉ
ＨＯ〜５°で亜碩酸ナトリウム１．７０ｇの水１２１溶
液を徐々に滴下する。 滴下後、反応液を室温にて３０分間撹拌する。析出結晶
をろ取し、あらかじめ、０°以下に冷却した臭化第一銅
３．５４ｇの４７％臭化水素酸４３−１溶液中に、撹拌
下、徐々に加える。加後、反応液を室温で３０分間、次
いで８０°で３０分間撹拌後、水冷する。析出結晶をろ
取し、水５０ｉ１に溶解する。５０％水酸化カリウム水
溶液を加え、析出結晶をろ取して、淡褐色結晶２．３９
ｇを得る。水より再結晶して、融点３００°以」−の淡
褐色結晶を得る。 参考例２ ６−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸・カリウム塩 ６−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸５．００ｇの水
３０１懸濁液に、室温撹拌下、炭酸ナトリウム１．３０
ｇを加え、スルホン酸を全て溶解する。続いて、反応液
に１０塩酸７１を加え、内温０〜５°で亜硝酸ナトリウ
ム１．７０ｇの水１２■１溶液を徐々に滴下する。滴下
後、反応液を室温にて３０分間撹拌する。次いで水冷ド
、ヨウ化カリウム４．１２ｇの水６１溶液を加え、室温
にて３０分間、その後内温８０°で３０分間撹＋１゛す
る。 反応混合物に水冷下、亜石肖酸水素す）　ＩＪウム４゜
２７ｇを加え、室温で１０分間撹Ｉ↑して、析出結晶を
ろ取する。析出結晶を水に溶解し、５０％水酸化カリウ
ム水溶液を加え、析出結晶をろ取し、淡赤色結晶１．３
０ｇを得る。水より＋ｌＦ結晶して、融点３００°以り
の淡赤色結晶を得る。 実施例１ １−（ナフタレン−１−スルホニル）−１８−ヘキサヒ
ドロ−１，４−ジアゼピン舎塩酸塩ホモピペラジン５．
５０ｇのクロロホルム１０１溶液に、水冷撹拌下、α−
ナフタレンスルホニルクロリド２．５０ｇのクロロホル
ム２０ｍ１溶液をｉ！ｉ　’Ｆ後、室温にて３０分間撹
拌する。反応液をｌ；縮し、得られた残渣を塩酸水溶液
に溶解し、酢酸エチルにて洗ｎする。水層は炭酸カリウ
ムにてアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出する。酢酸
エチル層は脱水後、溶媒を留去する。得られた残渣ヲク
ロロホルムに溶解し、エタノール性塩酸を加え、析出結
晶をろ取して、無色結晶３．Ｌｏｇを得る。エタノール
より再結晶して、融点２０３〜２０５＠の無色針状晶を
得る。 元素分析値　Ｃ１５Ｈ工。Ｎ２０２Ｓ１１ＨＣ１理論値
　Ｃ，５５，＋２；　　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　８．５
７実験［Ｃ，５５，２１；　　Ｈ，５，８Ｇ；　Ｎ、　
８．３７実施例１と同様にして、置換ナフタレンスルホ
ニルクロリドを用いて実施例２〜４の化合物を得る。 実施例２ ｌ−（５−メトキンナフタレン−１−スルホニル嗜塩酸
塩 淡黄色針状晶 融点　２１９．５〜２２１．５°（ＥｔＯＨ１元素分析
値　Ｃ工。Ｈ２ｏＮ２０３Ｓ１ＬＨＣＩ理論イーｆｉ　
　　　Ｃ，　　５３．８５；　　　　Ｈ，　　５．９３
；　　Ｎ，　　７．８５実験値　Ｃ，　５３．７４；　
　Ｈ，　Ｇ．１４；　Ｎ，　７．７３実施例３ １−（５−ツメチルアミノナフタレン−１−スルホニル
）−１８−へキサヒドロ−１．４−ノアゼピン書マレイ
ン酸塩 淡黄色針状晶 融点　１７５〜１７６°（ＥｔＯＨ） 元素分析値　Ｃ１□Ｈ　２３　Ｎ３０２Ｓ　”　Ｃ４Ｈ
４０４理論（ｍＩ　　Ｃ，　５Ｇ．Ｉ］；　　Ｈ．　Ｇ
．０５；　Ｎ，　９．３５実験値　Ｃ，　５５．７２；
　　Ｈ，　Ｇ．３１；　Ｎ，　９．３０実施例４ １−（ナフタレン−２−スルホニル）−１８−ヘキサヒ
ドロ−１，４−ノアゼピン・塩酸塩無色別状品 融１．’．ｊ　　１９５〜１９８°（ＥｔＯＨ）元素分
析値　Ｃ工．Ｈよ。Ｎ２Ｃ’２Ｓ　”　Ｈ　Ｃ　１・ｌ
／２　９Ｈ，Ｏ　Ｈ 理論値　Ｃ，５４，９３：　　Ｈ，Ｇ、３４；　Ｎ、　
８．０１実験値　Ｃ，，５４，９４；　　Ｈ，６，２４
：　Ｎ、　７．８４実施例５ ｌ−（２−クロルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩 ２−クロル−１−ナフタレンスルホン酸・カリウム塩２
．ＯＯｇに五塩化リン４．５０ｇを加え、６０°にて１
時間加熱撹拌する。反応後、反応液を水氷に注ぎ、ベン
ゼン抽出する。ベンゼン層は脱水後、溶媒を留去し、黄
色液体として２−クロルナ７タレンスルホニルクロリド
１．７０ｇを得る。次いで、ホモピペラジン２．ＯＯｇ
のクロロホルム３０１溶液に、水冷撹拌下、先に得られ
た液体のクロロホルム１０１溶液を滴下後、室温にて、
１時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩酸
水溶液に溶解し、酢酸エチルにて洗浄する。水層は炭酸
カリウムにてアルカリ性とした後、クロロホルム抽出す
る。クロロホルム心は脱水後、溶媒を留去することによ
り黄色液体１．７０ｇを得る。 常法により塩酸塩となし、淡黄色結晶１．５１ｇを得る
。エタ／−ルより再結品して、融点２０１〜２０３°の
淡黄色針状晶を得る。 元素分析値　Ｃｌ、ＨエフＣｌＮ２０２Ｓ・ＨＣＩ理論
値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、　７．
７５実験値　ＣＩ　４９．６３；　　Ｈ，５，２９；　
Ｎｔ　７．５５実施例５と同様にして、置換ナフタレン
スルホン酸カリウム塩を用いて実施例６〜１７の化合物
を得る。 実施例６ ｌ−（４−クロルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン争塩酸塩 淡黄色プリズム品 融点　２１７〜２１９’　（ＭｅＯＨ）元素分析値　Ｃ
ＨＣｌＮＯ３−ＨＣｌ 理論値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、　
７．７５実験値　Ｃ，４９，Ｇ２；　　Ｈ，５，１８；
　Ｎ、　７Ｊ３天施例７ ｌ−（５−クロルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色プリズム品 融点　１９８〜２００°（ＭｅＯＨ） 元素分析値　Ｃ１５Ｈ１□ＣｌＮ２０２ＳＩＨＣ１・ｌ
／２Ｈ２０ ■里論イ直　　Ｃ，４８，１ｌｉＳ；　　　Ｈ，５，１
フ；　　Ｎ、　　７．５７実験値　Ｃ，４８，４９；　
　Ｈ，５，４２；　Ｎ、　７．５５実施例８ ｌ−（５−ブロムナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ
−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン１１塩酸塩 淡黄色結晶 融点　１９６〜２００°（ＭｅＯＨ） 元素分析値　Ｃ１５Ｈ１７Ｂ　ｒ　Ｎ２０２Ｓ　＊　Ｈ
’ＣＩ理論ＶｉＣ，４４，４０；　　Ｈ，４，４７；　
Ｎ、　８．９０実験値　Ｃ，４４，１０；　　Ｈ，４，
７１；　Ｎ、　Ｉｌｉ、５Ｇ天施例９ ｌ−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 褐色針状晶 融点　２４６〜２４８’　　（分解） （Ｇ２０−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０） 元素分析値　Ｃｌ、Ｈ工、ｌＮ２Ｑ２Ｓ−ＨＣＩ理論値
　Ｃ，３９，７９；　　Ｈ，４，０１；　Ｎ、　Ｇ、Ｉ
９実験値　Ｃ，３９，７４；　　Ｈ，４，２８；　Ｎ、
　５．９Ｇ実施例１０ １−（６−クロルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンΦ塩酸塩 無色針状品 融点　２３４〜２３５°（ＭｅＯＨ） 元素分析値、Ｃ工、Ｈ工、ＣｌＮ２Ｏ。Ｓ＠ＨＣＩ理論
値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、　７．
７５実験値　Ｃ，４９，８１；　　Ｈ，５，２５；　Ｎ
、　７．４５実施例１１ １−（８−ブロムナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色針状晶 融点　２３９〜２４１°　（分解）　（ＭｅＯＨ）元素
分析値　Ｃ１５Ｈ１７Ｂ　ｒ　Ｎ２０２Ｓ　＠ＨＣ１理
論ＶｉＣ，４４，４０；　　Ｈ，４，４７；　Ｎ、　Ｇ
、９０実験値　Ｃ，４４，１Ｇ；　　Ｈ，４，Ｃ９；　
Ｎ、　６．８１実施例１２ １−（８−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン淡黄色結晶 融点　１２９〜１３０’　（ＥｔＯＨ）元素分析値　Ｃ
１５Ｈ１７１Ｎ２０２Ｓ理論値　Ｃ，４３，２８；　　
Ｈ，４，１２；　Ｎ、　６．７３実験値　Ｃ，４３，４
３：　　Ｈ，４，２９；　Ｎ、　Ｇ、！２実施例１３ １−（７−クロルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色針状晶 融点　１８５〜１８７°（ＥｔＯＨ） 元素分析値　Ｃ，、Ｈ１□ＣＩ　Ｎ２０２Ｓ　＠　ＨＣ
１理論値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、
　７．７５実験値　Ｃ，４９，７５：　　Ｈ，５，２０
；　Ｎ、　７．６５実施例１４ １−（５−クロルナフタレン−２−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色結晶 融点　２２６〜２２９　’　（ＤＭＳＯ−ＥｔＯＨ）元
素分析値　Ｃ１５Ｎ１７　ＣＩ　Ｎ２０２Ｓ　１ＬＨＣ
Ｉ理論値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、
　７．７５実験値　ｃ、　４ａ、ｃｉ４；　　Ｈ，５，
０９；　Ｎ、　７．５２実施例１５ １−（８−クロルナフタレン−２−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 淡黄色針状晶 融点　２３３〜２３５°（ＭｅＯＨ） 元素分析値　Ｃ工、ＨエフＣｌＮ２０２ＳＩＨＣ１理論
ｆｊＩ　　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、
　７．７５実験値　Ｃ，４９，９Ｇ；　　Ｈ，５，２２
；　Ｎ、　７．８４実施例１６ １−（７−クロルナフタレン−２−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色結晶 融点　１９８〜２０１°（ＥｔＯＨ） 元素分析値　Ｃ１ｓ　Ｎ１７　ＣＩ　Ｎ２０２Ｓ・ＨＣ
Ｉ理論値　Ｃ，４９，８７；　　Ｈ，５，０２；　Ｎ、
　７．７５実験値　Ｃ，４９，２７；　　Ｈ，５，０７
；　Ｎ、　７．５２実施例１７ １−（８−クロルナフタレン−２−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 淡黄色針状晶 融点　１９５．５〜１９７．５°（ＭｅＯＨ）元素分析
値　Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｑ２ｓ　＠　ＨＣ１理−にＩ
イ１７　　　Ｃ，４９，８７；　　　Ｈ，５，０２；　
　Ｎ、　　７．７５実験値　Ｃ，４９，８２；　　Ｈ，
５，２Ｇ；Ｎ、　７．７０実施例１８ １−（２−メトキンナフタレ／−１−スルボニル）−１
Ｈ−へキサヒドロ−１，４−ンアゼピン舎塩酸塩 ２−メトキシナフタレン２．ＯＯｇのクロロホルム６１
溶液に、水冷撹拌下、クロルスルホン酸２．５ｍｌのク
ロロホルム６１１１１ｉ容液を、裔下後、３０分間撹拌
する。反応後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルム層を
分取する。クロロホルム層は脱水後、水冷撹拌下、ホモ
ピペランン３．７０ｇのクロロホルム５１溶液に滴下し
、室温にて３０分間撹拌する。溶媒を留去し、得られた
残渣を塩酸水溶液に溶解後、酢酸エチル洗１する。水層
は炭酸カリウムにてアルカリ性となし、クロロホルム抽
出する。クロロホルム層は脱水後、溶媒を留去する。 常法により塩酸塩とし、無色結晶０．８５ｇを得る。メ
タノールから再結晶して、融点２１０〜２１２°の無色
針状晶を得る。 元素分析値　Ｃ工。Ｈ２ｏＮ２０３Ｓ１１ＨＣ１理論値
　Ｃ，５３，８５；　　Ｈ，５，９３；　Ｎ、　７．８
５実験イ直　　Ｃ，５３，７１；　　　Ｈ，Ｇ、ｌＯ；
　　Ｎ、　　７．５１実施例１８と同様にして、置換ナ
フタレンを用いて実施例１９〜２４の化合物を得る。 実施例１９ １−（４−フルオロナフタレン−１−スル７二ル）−１
８−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン＋１塩酸塩 無色針状晶 融点　２１３〜２１３．５°（ＥｔＯＨ）元素分析値　
Ｃ１５Ｎ１７　Ｆ　Ｎ２０２Ｓ　”　ＨＣ１理論（ｒｉ
Ｃ，５２，２５；　　Ｈ，５，２Ｓ；　Ｎ、　８．１２
実験値　Ｃ，５２，＋４；　　Ｈ，５，３３；　Ｎ、　
８．０２実施例２０ １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）　−
１８−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色針状晶 融点　２０８〜２０９．５°（ＥｔＯＨ）元素分析値　
（４６Ｈ２ＯＮ２０３Ｓ　”　ＨＣ１理論値　Ｃ，５３
，８５；　　Ｈ，５，９３；　Ｎ、　７．８５実験値　
Ｃ，５３，７８；　　Ｈ，６，０６；Ｎ、　７．７３実
施例２１ １−（４−メチルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン会塩酸塩 淡黄色針状晶 融点　１９８〜２００．５°（Ｅｔｏｌ（）元素分析値
　Ｃ，、Ｈ２ｏＮ２０゜Ｓ　＠　ＨＣ１理論値　Ｃ，５
Ｇ、３８；　　Ｈ，Ｅｉ、２１；　Ｎ、　８．２２実験
値　Ｃ，５Ｇ、１２：　　Ｈ，ｌｌｉ、２５；　Ｎ、　
７．８５実施例２２ １−（４−エチルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 無色鱗片状品 融点　１０９．５〜１１０．５°（Ｅｔｏｕ−Ｅｔ２０
）元素分析値　Ｃ工。Ｈ２２Ｎ２０□５−ＨＣＩ理論値
　ｃ、　５７．５３；　　Ｈ，８，５３：　Ｎ９７．８
９実験値　Ｃ，５７，１３；　　Ｈ，６，７７；　Ｎ、
　７．７４実施例２３ １−（５−ニトロナフタレン−１−スルホニル−ＩＨ−
へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 淡赤褐色鱗片状品 融点　２２８〜２　３　１　’　（）１２ｏ−ＥｔｏＨ
）元素分析値　Ｃ工５　Ｈ　１７　Ｎ３０４Ｓ　’　Ｈ
　Ｃ　１理論値　Ｃ，　４８．４５；　　Ｈ，　４．８
８；　Ｎ．１１．３０実験値　Ｃ，　４８．１７；　　
Ｈ，　５．Ｈ；　Ｎ，１１．１８実施例２４ １−（５−シアノナフタレン−１−スルホニル−ＩＨ−
へキサヒドロ−１．４−ジアゼピン・塩酸塩 無色針状晶 融点　２５４〜２　５　６”　（Ｎ２０−ＥｔＯ）１）
元素分析値　Ｃ工。ＨエフＮ３０２Ｓ＠ＨＣＩ１１１／
２Ｈ２０理論値　Ｃ，　５３．２Ｇ；　　Ｈ，　５．３
１；　Ｎ，ＩＩＪ４実験値　Ｃ，　５３．１４；　　Ｈ
，　５．３２；　Ｎ．Ｉｌ．５３実施例２５ １−（４−ヒドロキシナフタレン−１−スルホニル）−
１８−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 ホモピペラジン２．９４ｇのクロロホルム１０ｍ１溶液
に、水冷撹拌下、４−アセチルオキ７−１−ナフタレン
スルホニルクロリド１．５８ｇのクロロホルム１０ｍ１
溶液を滴下後、室温にて１．５時間撹拌する。反応液を
ｌ口縮し、得られた残渣に塩酸水溶液を加え酸性とした
後、１時間加熱還流する。反応液をｌ＝縮し、得られた
残漬にエタノールを加え析出結晶をろ取後、エタノール
から再結晶することにより融点２２２〜２２４°の淡褐
色結晶１．００ｇを得る。 元素分析値　Ｃ１５ＨＩ３　Ｎ２０３Ｓ　＠ＨＣ１理論
値　Ｃ，５２，５５；　　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　８．
１７実験値　Ｃ，５２，５７；　　Ｈ，５，７５；　Ｎ
、　７．８５実施例２６ １−（５−ヒドロキシナフタレン−１−スルホニル）−
１Ｈ−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 ホモピペラジン４．７４ｇのクロロホルム５１溶液に、
水冷撹拌下、５−アセチルオキシ−１−ナフタレンスル
ホニルクロリド２．１０ｇのクロロホルム２０ｉ１溶液
を滴下後、室温にて１＠撹拌する。さらに、反応液に水
酸化ナトリウム０．８２ｇの水５ｎ＋ｌ及びエタノール
５１溶液を加え、２時間加熱還流する。反応液をｌ：ｉ
縮後、得られた残漬に塩酸水溶液を加え析出結晶をろ取
することにより黄褐色固体２．０１ｇを得る。メタノー
ルおよびエーテルの混液から再結晶して、融点２４２〜
２４５°　（分解）のＥｉ２褐色プリズム品を得る。 元素分析値　Ｃ工、Ｈ工。Ｎ２０３Ｓ　”　ＨＣ１理論
値　Ｃ，５２，５５；　　Ｈ，５，５：Ｉｔ；　Ｎ、　
８．１７実験値　Ｃ，５２，２１；　　Ｈ，５，９４；
　Ｎ、　８．０８実施例２７ １−（５−アセチルアミ／ナフタレン−１−スルホニル
）−１８−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン ５−アセチルアミノ−１−ナフタレンスルホン酸・ナト
リウム塩８．４０ｇにクロルスルホン酸１７．００ｍ１
を加え、３５″にて４．５時間加熱撹拌する。反応後、
反応液を氷水に注ぎ、析出結晶をろ取することにより淡
褐色結晶として、５−アセチルアミノ−１−ナフタレン
スルホニルクロリド６．８０ｇを得る。次いで、ホモピ
ペラジン１２、ＯＯｇのクロロホルム３０ｉ１／８液に
、水冷撹拌下、先に得られた結晶の酢酸エチル３０ｍ１
懸濁液を４下後、室温にて一晩撹拌する。反応液を濃縮
し、得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え、析出結晶
をろ取することにより無色結晶１．２２ｇを得る。エタ
ノールからｌｆ結結晶て、融点１７９〜１８０°の無色
針吠品を得る。 元素分析値　ＣエフＨ２，Ｎ３０３Ｓ ■里論イ直　　Ｃ，５８，７７；　　　Ｈ，６，０！３
；　　Ｎ、１２．０３実験値　Ｃ，５８，８２；　　Ｈ
，Ｇ、０１；　Ｎ、１２．１０実施例２８ １−（５−アミノナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 １−（５−ア七チＪレアミノナフタレンー１−スルホニ
ル）　−１８−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン０．
７０ｇに１０％塩酸水溶液１０１を加え、２１１冒：：
１加熱還流する。反応後、反応液に水を加工、クロロホ
ルム抽出する。クロロホルム層は脱水後、エタノール性
塩酸にて酸性とし、析出結晶をろ取することにより黄色
結晶０．５０ｇを得る。水から１１■結晶して、融点２
０６〜２０８°の黄色鱗片状品を得る。 元素分析値　Ｃ工、Ｈ工、Ｎ３０２Ｓ１１２ＨＣ１・ｌ
　／　２　Ｈ２０理論値　Ｃ，４Ｇ、５２；　　Ｈ，５
，７２；　Ｎ、ＩＯ，８５実験値　Ｃ，４１１ｉ、１７
；　　Ｈ，５，８０；　Ｎ、１０．５２実施例２９ １−（６−アセチルアミノナフタレン−１−スルホニル
）−ＬＨ−へキサヒドロ−１，４−ノアゼピン・塩酸塩 ６−アセ千ルアミノ−１−ナフタレンスルホン酸・ナト
リウム塩６．２５ｇにクロルスルホン酸１３．００ｍ１
を加え、３５°にて４．５時間加熱撹拌する。反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層は脱水
後、ホモピペラジン８゜３０ｇの酢酸エチル２０＋１溶
液に、水冷撹拌下滴下し、室ｍにて１時間撹拌する。反
応後、反応液に塩酸水溶液を加え、析出結晶をろ取する
ことにより無色結晶３．１８ｇを得る。ジメチルホルム
アミド及びエーテルの混液から再結晶して、融点２６３
〜２６５°の無色鱗片状品を得る。 元素分析値　Ｃ工、Ｎ２．Ｎ３０３Ｓ１１ＨＣ１理論値
　Ｃ，５３，１９；　　Ｈ，５，７８；　Ｎ、１０．８
５実験値　Ｃ，５２，８７；　　Ｈ，８，０９；　Ｎ、
１１．０４実施例３０ １−（８−アミノナフタレン−１−スルホニル−ＩＨ−
へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩 １−（６−アセチルアミノナフタレン−１−スルホニル
）−１Ｈ−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩
２．５０ｇに１０％塩酸水溶液２５１を加え、１時間加
熱還流する。反応後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液
を加えアルカリ性とした後、クロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層は脱水後、エタノール性塩酸にて酸性とし
、析出結晶をろ取することにより無色結晶２．ＯＯｇを
得る。ジメチルスルホキシド及びエタノール混液からＦ
ＩＴ結晶して、融点１９８〜２０１°の淡褐色針状晶を
得る。 元素分析値　Ｃ工，Ｈ工，Ｎ３０２Ｓ　・２ＨＣ　１理
論値　Ｃ，　４７Ｊ２；　　Ｈ，　５．５９；　Ｎ　、
１１．１１実験値　Ｃ，　４７．３１；　　Ｈ，　５．
８Ｅｉ；　Ｎ，１０．７５実施例３１ １−（６−メチルナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン書塩酸塩 ６−メチル−２−ナフタレンスルホン酸・ナトリウム１
．７０ｇのジメチルホルムアミド１０１懸濁液中に塩化
ｆオニル０．８０ｍｌを加え、７０〜８０°にて１時間
加熱撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、析出結晶をろ取す
る。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、水洗機脱水
する。溶媒を留去し、無色結晶として６−メチル−２−
ナフタレンスルホニルクロリド１．１２ｇを得る。次い
でホモピペラジン１．３９ｇのクロロホルム２０１溶液
に水冷撹拌下、先に得られた結晶のクロロホルム溶液１
０１を滴下後、室温にて１時間撹拌する。以下、実施例
１と同様の操作をすることにより無色結晶０．５８ｇを
得る。エタノールから再結晶して、融点１９５．５〜１
９６．５°の無色鱗片状品を得る。 元素分析値　Ｃ工。Ｎ２ｏＮ２０□ＳＩＩＨＣ１・Ｉ／
４Ｈ２０理論値　Ｃ，　５５Ｊ４；　　Ｈ，　Ｇ．２７
；　Ｎ，　８．１１実験値　Ｃ，　５５．５９；　　Ｈ
，　Ｇ．３９；　Ｎ，　７．７８特許出願人　　北陸製
薬株式会社 ト続補正占（自発） １．事件の表示　昭和６１年特許願第１６１５００号２
、発明の名称　ナフタレンスルホンアミド誘導体３、抽
ＩＬをする者 ５、補正の対象　明細１寸中「発明の詳細な説明」の欄
６、補正の内容 （１）明細３第３７頁第１７行目以降に、以下の文へを
加入する。 「実施例３２ １−（４−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１８
−へキサヒドロ−１，４−ノアゼピン慟塩酸塩 ホモピペラジン２．８０ｇのクロロホルム１０１溶液に
、水冷撹拌下、４−ヨードナフタレン−１−スルホニル
クロリド３．２９ｇのクロロホルム２０１溶液を滴下後
、室１Ｍにて１時間撹拌する。反応液に水を加え、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム層を塩酸水溶液にて抽
出し、水層を炭酸カリウムにてアルカリ性とした後、ク
ロロホルム抽出する。クロロホルム層は脱水後、溶媒を
留去する。得られた残めをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム−メタノール（２０：　１）
）にて精製して褐色液体３．２３ｇを得る。 常法により塩酸塩となし、水−メタノールより再結晶し
て、融点２３１〜２３４°　（分解）の談赤褐色プリズ
ム品を得る。 元素分析値　Ｃ１５Ｎ１７　Ｉ　Ｎ２０２Ｓ　　・ＨＣ
Ｉ理論値　Ｃ，３９，７９；Ｈ，４，０１；　Ｎ　、８
．１９実験値　Ｃ，３９Ｊ４　；Ｈ，４，１２：　Ｎ　
、８．２４実施例３２と同様にして、４−プロモナフク
レンー１−スルホニルクロリドを用いて実施例３３の化
合物を得る。 実施例３３ １−（４−ブロモナフタレン−１−スルホニル）−１８
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン書塩酸塩 淡黄色プリズム品

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは異なって、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基
   、低級アシルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を表わす
   。） で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
   薬理学的に許容しうる酸付加塩。