JPH07502029A

JPH07502029A - キナゾリノン抗狭心症剤

Info

Publication number: JPH07502029A
Application number: JP5510550A
Authority: JP
Inventors: テリット，ニコラス・ケネス
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-12-11
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1995-03-02
Anticipated expiration: 2011-08-14
Also published as: FI942769A0; DK0628032T3; EP0628032B1; DE69225500D1; EP0628032A1; JP2525126B2; ES2114952T3; GB9126260D0; FI114023B; US5482941A; ATE166052T1; CA2122360C; WO1993012095A1; CA2122360A1; DE69225500T2; FI942769A7

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリノン抗狭心症剤本発明は、狭心症、高血圧、心不全およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療を含む種々の治療領域において有用性を有する、有効で選択的なサイクリックグアノシン３’　、５’　−モノホスフェートホスホジェステラーゼ（ｃＧＭＰ　ＰＤＥ）の阻害剤である一連のキナゾリン−４−オン類に関する。

本発明の化合物は、サイクリックアデノシン３’、５’　−モノホスフェートホスホジェステラーゼ類（ｃＡＭＰ　ＰＤＥ）よりむしろｃＧＭＰ　ＰＤＥ類の阻害について選択性を示し、そしてこの選択的ＰＤＥ阻害の結果としてｃＧＭＰ水準が上昇し、これがこんどは内皮に由来する弛緩因子（ＥＤＲＦ）およびニトロ血管拡張剤の作用の強化と同様に有益な抗血小板、杭打中球、抗血管痙彎および血管拡張活性を生′じることができる。この結果、本化合物は、安定、不安定ならびに変異［プリンツメタル（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）　］狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、低下した血管開存状態例えば経皮経管冠動脈形成術後（ｐｏｓｔ　−ＰＴＣＡ）　、末梢血管病、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、および腸の運動性の異常を特徴とする病気、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、を含む多くの病気の治療に有用である。

欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０３７１７３１には、喘息、気管支炎、狭心症、高血圧およびうっ血性心不全の治療に有用な気管支拡張剤および血管拡張剤活性をもつ選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害剤としてキナゾリン−４−オン群が開示されているが、これらはｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害剤としては本明細書中に後に記載する化合物よりはと有力ではない。

本発明の化合物は、式（Ｉ）　・〔式中、Ｒ’（！Ｈ９Ｃ＋　Ｃ＜７に’Ｐｋ、ＣＩ　Ｃａ７ｋ）＋　シ＊　た１１ＣＯＮＲ’Ｒ・であり：Ｒ２はＨｌまたはＣ，−Ｃ４アルキルであり；Ｒコは、Ｃｍ−ｃ、アルキルであり：Ｒ４はＨ１場合によりＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよいＣａ　Ｃ４アルカノイル、場合によりＮＲ’Ｒ’で置換されていてもよい（ヒドロキシ）Ｃｘ　Ｃｍ　７ｈ＋ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ’　、ＣＨ＝ＣＨＣ０ＮＲ’Ｒ’　、ＣＨＩＣＨ，ＣＯ，Ｒ’　、ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ’Ｒ盲、５ＯｔＮＲ’Ｒ”　、５ＯｚＮＨ（ＣＨｚ）−ＮＲ’Ｒ”　ｔたはイミダ”／’）ｈであり。

Ｒ８およびＲ６は各々別個にＨまたはＣ＋−ｃ、アルキルであり。

Ｒ７およびＲ＠は、各々別個にＨまたはＣ＋−ｃ、アルキルであるが、またはこれらが結合している窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−　（ＮＲ”）　−１−ピペラジニル環（ここでこれらの環はいずれも場合によりＣ０ＮＲ’Ｒ’で置換されていてよい）を形成し：Ｒ９はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり：Ｒ１０１！Ｈ，Ｃ＋−Ｃ３７に＋ルまた（１　（１＝　Ｆｏキシ）　Ｃｚ　Ｃｓ　フル’ｌ−ルであり。

そして　ｎは２，３または４であるが但しＲ１がＨ，Ｃ，−ｃ４アルキルまたはＣ，−Ｃ，アルコキシであるときはＲ４はＨではない〕を有する化合物右よびその薬学的に受容できる塩である。

上記の定義中、他に指示がない限り３個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であることができる。さらに、４個の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、このためこれらはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。その上、アルケニル基を含む特定の式（Ｉ）の化合物は、シス−またはトランス−異性体として存在することが可能である。各々の場合に、本発明は混合物類および単独の個々の異性体の両方を包含する。

式（１）の化合物はまた互変異性形で存在することもでき、そして本発明は混合物および単独の個々の互変異性体の両方を包含する。

また本発明には、生物学的研究に適している放射性同位体で標識付けした式（Ｉ）の化合物の誘導体も包含される。

塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、有機−カルポン酸、または有機− スルホン酸、を用いて形成される無毒性成付塩である。式（Ｉ）の化合物はまた塩基と、薬学的に受容できる金属塩、特に無毒性アルカリ金属塩、を提供することもできる。例としてはナトリウムおよびカリウム塩がある。

好ましい式（Ｉ）の化合物群は、Ｒ’がＨ１メチル、メトキシまたはＣ０ＮＲ’ Ｒ’であり：Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ３がエチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ４がＨ１場合によりＮＲ’Ｒ’で置換されていてもよいアセチル、ＮＲ７Ｒ＠で置換されているヒドロキシエチル、ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ’　、ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ’Ｒ＠、ＣＨＩＣＨ，ＣＯ，Ｒ’　、ＳＯ，ＮＲ’Ｒ’　、Ｓｏ！’ ＮＨ（ＣＨり３ＮＲ’Ｒ＠またはｌ−イミダゾリルであり、Ｒ１およびＲ８が各々別個にＨまたはエチルであり、Ｒ７およびＲ８がこれらが結合している窒素原子とともにピペリジノ、４−カルバモイルとベリジノ、モルホリノまたは４−　（ＮＲｌｏ）−１−ピペラジニル基を形成し、Ｒ９がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ”がＨ。

メチルまたは２−ヒドロキシエチルであるが、但しＲ１がＨ１メチルまたはメトキシであるときＲ４はＨではない、ものである。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物群は、Ｒ’がメチル、Ｃ０ＮＨ７またはＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ，であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がエチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ”カｆ（、アセチル、ｌ−ヒトｏｅシー２−　（ＮＲ’Ｒ’）ｘ−ｔ−ル、ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｃ（ＣＨ３）３　、ＣＩ−（−ＣＨＣＯＮＲ’Ｒ＠、５ＣｈＮＲ’Ｒ”　またｌ！１−イミダゾリルであり、Ｒ７およびＲｏがこれらが結合している窒素原子とともに４−　（ＮＲ１６）−１−ピペラジニル基を形成し、モしてＲ”がメチルまたは２−ヒドロキシエチルであるが、但しＲ１がメチルであるときＲ４はＨではない、ものである。

特に好ましい本発明の個々の化合物には次のものがある：２−（２−エトキシ− ５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル〕−フェニル）−８−メチルキナゾリン−４−（５Ｈ）−オン；２−　（５−（４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル〕−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：８−メチル−２−（５−（２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）エチニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：８−カルバモイル−２−（２− エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−スルホニル〕フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。

および８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（５Ｈ）−オン。

別の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の製造方法を提供する。Ｒ４の性質によって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）　・（式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３は先に定義した通りである）の化合物から種々の方法によって製造することができる。例えば、Ｒ′がＣｚ−Ｃ４アルカノイルであるとき必要とされる生成物は通常のフリーデル−クラフッアシル化により、（ＩＩ）を、約３倍過剰の塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウムのようなルイス酸の存在において、適当な溶媒例えばジクロロメタン中で約Ｏ℃ないし反応媒質の還流温度で、約２倍過剰の式（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）ＣＯＹＣ式中Ｙ式中口ゲン、好ましくは塩素または臭素である）のハロゲン化アシルと反応させることにより、得ることができる。Ｒ４がＮＲ’Ｒ’　（ここでＲ７およびＲ８は先に定義した通りである）で置換されたＣ、−Ｃ，アルカノイルであるときは、生成物は（ＩＩ）から相当するハロケトン、すなわちＲ４がＣｏ　（Ｃ。

−０３アルキレン）ＸであってＸがハロゲン（好ましくは塩素または臭素）である式（Ｉ）の化合物、の介在を経て、この適当なハロケトンを少なくとも１当量の、遊離酸副生成物（ＨＸ）を掃去するための塩基の存在において、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、中、約室温で式Ｒ’Ｒ’ＮＨの必要なアミンと反応させることによって得られる。塩基は、無水炭酸カリウムのような無機塩、トリエチルアミンのような第三アミン、または過剰の反応体アミンであることができる。

Ｒ７またはＲ６のどちらかがＨである場合には、Ｐが適合する保護基、例えば後で接触水素化によって除去することができるベンジル、である保護された式Ｒ’ ＮＨＰまたはＲ”Ｎ）ｉＰのアミンを使用するのが有利であろう。Ｒ７およびＲ ’の両者がＨであるときは、弐Ｐ２’　ＮＨ（式中Ｐ′はｔ−ブトキシカルボニルのような保護基である）のアンモニア同等物を有利に使用することができる。

この場合は、非塩基性アミノ化試薬のカリウム塩をハロケトンとの反応に使用し。

脱保護を、例えば塩化水素（これは所望のアミノケトンを好都合にその塩酸塩として単離することを可能にする）、を用いるアシドリシスによって実施する。この中間体ハロケトンはまた、（ＩＩ）と式Ｘ　（Ｃ，−Ｃ３アルキレン）ＣＯＹ　（式中ＸおよびＹは先に定義した通りである）の適当なハロゲン化ハロアシルとの間の上記したようなフリーデル−クラフッ化学によって得ることもできる。

特定のアミノケトン類は、親ケトン類、すなわちＲ４がＣ，−Ｃ４アルカノイルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物、から、α−ハロゲン化（好ましくは臭素化）とそれに続くアミノ化によって得ることができる。臭素化は、反応に不活性な溶媒、例えば１．４−ジオキサン中、反応媒質の還流温度で１．４−ジオキサン　ジブロミド（１，４−ｄｉｏｘａｎｅｄｉｂｒｏｍｉｄｅ）のような適当な温和な臭素化試薬を用いて実施することができ、一方法に続くアミノ化は上記のようにして実施して、相当するα− アミノケトン誘導体を得ることができる。

上記の一般式（ＩＡ）　・（式中、Ｒ”はＨまたはＮＲ’Ｒ”であり、モしてＲ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’およびＲ”は、先に定義した通りである）のケトンは、還元して相当する一般式（ＩＢ）　：（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３およびＲ１は先に定義した通りである）のアルコール誘導体を提供することができる。

還元剤は好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムであり、反応は適当な溶媒、例えばエタノール、中で約室温で実施することができる。

Ｒ４がＣＩ（＝ＣＨＣＯＮＲ’Ｒ”またはＣＨ＝ＣＨＣ０，Ｒ”であり、そしてＲ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　およＵＲ”　が、Ｒ”　がＨ？ｆｘい：とを１１先に定義した通りである式（ｉ）の化合物は、相当するブロモまたはヨード同族体、すなわち、Ｒ４がＢｒまたはＩであり、モしてＲ’　、Ｒ”およびＲ３が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物、からヘフクの方法（Ｉｌｅｃｋ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇ３’）の利用によって得ることができる。必要なブロモまたはヨード前駆体は、各々直接臭素化または沃素化法をｍいて式（旧の化合物から合成することができる。

例えば、ブロモ化合物（下記の式（Ｉ［［）参照）は、式（旧の化合物を、約１００℃で氷酢酸中の約６０１００％過剰の臭素で、または室温でジメチルホルムアミド中の同様の過剰のＮ−ブロモスクシンイミドで、処理することによって得ることができる。これらの臭素化法を順番に使用するのが有用であり、この場合には試薬の量を必要に応じて調整することができる。沃素化は、例えば溶媒としての氷酢酸中で一塩化沃素を用いて、実施することができる。

上述したヘックの方法では、式（ＩＩＩ）の化合物または相当する沃素同族体を適当なアクリル酸アミドまたはエステル誘導体と反応させる。この反応は一般に、アクリロニトリルのような適当な溶媒中、反応媒質の還流温度で、約０．１ないし１．０当量の第三アリールホスフィン、好ましくはトリー〇−トリルホスフィン、および約０，０５ないし０゜５０当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在において、約５０％過剰までのアルケン試薬および過剰のトリエチルアミンのような第三アミンを用いて実施する。得られるアクリル酸エステルは、所望ならば、例えば補助溶媒としてのメタノールとともに、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、加水分解して相当する桂皮酸を得ることができる。明らかに、これらの桂皮酸は、相当するハロゲン化（好ましくは塩化）アシルまたはその他の活性化酸誘導体を経て適当な式ＨＮＲ’Ｒ”のアミンとの反応により、代替の式Ｉ　（Ｒ’はＣＨ＝Ｃ）ＩＣＯＮＲ’Ｒ＠である）の桂皮酸アミド源として使用することができる。その上、二のようにして合成したアルケニル生成物はすべて、例えば約１５−５０ｐ、ｓ、ｉ。

（１，０−３，４５バール）および室温で適当な溶媒中で木炭上の５−１０％パラジウムを用いて、接触水素化を行なって、Ｒ４がＣＨＩＣＨ１ＣＯＮＲ’Ｒ’ またはＣＨｆｆｉＣＨ，ＣＯ，Ｒ’であり、モしてＲ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ ”およびＲ９が先に式（Ｉ）について定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式（ＩＩＩ）のブロモ中間体はまた、Ｒ４がイミダゾリルでありそしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物の合成にも有用である。

Ｒ４がＣ−結合したイミダゾリルであるとき、このものは相当するイミダゾリルリチウム中間体から現場で発生させた亜鉛酸塩誘導体のパラジウム−触媒を用いる結合によって導入することができ、この後者のイミダゾリルリチウム中間体は必要に応じて、イミダゾールまたはハロイミダゾールからｎ−ブチルリチウムで処理することによって得ることができる。すなわち、例えばイミダゾリルリチウム（キナゾリノン基質の活性水素原子を供給するために約１当量余分のｎ−ブチルリチウムの存在で）を乾燥テトラヒドロフラン中、約−７８℃で約２当量の無水塩化亜鉛で処理し、続いて約室温で（Ｉ［Ｉ）およびパラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理する。反応混合物は、必要ならばさらに約２当量までの無水塩化亜鉛を添加して、加熱して還流させることができる。Ｒ４がＮ−結合したイミダゾリルであるとき、反応は臭化水素副生成物を掃去するための約１当量の塩基、例えば無水炭酸カリウム、の存在における約５倍過剰までのイミダゾール、ならびに、約１当量の銅粉（ｃｏｐｐｅｒ−ｂｒｏｎｚｅ）および約０．２５当量の沃素触媒を用いて、適当な溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノンまたはジメチルホルムアミド、中で、約反応媒質の還流温度で実施することができる。

Ｒ４がＳＯ，ＮＲ’Ｒ”またはＳＯ，ＮＨ（ＣＨ２）、、ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ ’　、Ｒ２Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠およびｎが先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式（■）：（式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３は先に定義した通りであり、モして２はハロゲン原子、好ましくは塩素、を表わす）の化合物と、式（Ｖ）または式（Ｖｌ）　・ＨＮＲ’Ｒ＠（Ｖ）　Ｈ２Ｎ　（ＣＨＩ）、、ＮＲ’Ｒ’　（Ｖｌ）（式中、Ｒ’、Ｒ＠およびｎは先に定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。この反応は一般に、室温で、好ましくは溶媒、例えばＣ，−Ｃ，アルカノール、の存在において、酸副生成物（Ｒ２）を掃去するため、そしてピペラジン（Ｒ１０はＨである）の場合にはビススルホンアミドの形成を最小にするためにも、２ないし５倍過剰の（Ｖ）または（■）を用いて実施する。Ｒ７またはＲ”がＨである式（Ｖｌ）の化合物が関係している反応の場合には、一般に行なわれるようにこの第二アミノ基を保護することが有利であろう。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、２が先に定義した通りであるＳＯ，Ｚ基をベンゼン環に導入するための公知方法を適用することによって得ることができる。例えばＺか塩素原子を表わすときは０℃またはＯ’Ｃ近（でのクロロスルホン酸の作用による。

式（旧の化合物は、式（■）：（式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ１は先に定義した通りである）の化合物から、キナゾリノン環形成のための公知の環化法の適用によって製造することができる。

従って、例えば環化は、　（■）を、エタノール−水奴質中、還流温度で、場合により過剰の過酸化水素の存在で過剰の水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基で処理することによって行なうことができる。

別の環化法においては、式（旧の化合物は、（■）を約１４０℃でポリリン酸で処理するかまたは約２１０℃で無水塩化亜鉛で処理することによって得ることができる。

式（■）の化合物は、式（■）（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した通りである）の化合物から、式（ＩＸ）（式中、Ｒ３およびＹは先に定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。

この反応は一般に、酸副生成物（ＨＹ）に対する掃去剤として作用するための過剰のトリエチルアミンまたはピリジンのような第三アミンの存在において、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、約０℃ないし約２５℃で２−２４時間、■ないし約２当量の（ＩＸ）を使用して実施する。便宜上、ピリジンはまた溶媒として使用することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、　（Ｘ）のようなハロゲン化アシルが容易に入手できるとき、例えばＲ４が実施例２２によって具体的に示すようなアセチルであるときは、式（Ｘ）・（式中、Ｒ３，Ｒ’およびＹは先に定義した通りである）の化合物から、　（■ ）との反応およびこれに続く上記のような生成物の閉環によ。てさらに直接的に得ることができる。明らかにこの別の合成経路は、Ｒ４が両方の段階において得る反応条件と適合するときに適するだけであろう。

Ｒｌｏが先に定義した通りであるか水素ではない式（Ｉ）の化合物のいくっがは、相当する４−Ｎ−非置換ピペラジン同族体、すなわちＲ”が水素である前駆体、から、適当な標準的なアルキル化法を用いて直接製造することができる。

式（■）の２−アミノベンズアミド類、式（ＩＸ）および（Ｘ）のハロゲン化アシル、および式（Ｉ）の化合物を得るために式（ｎ）の化合物中に種々のＲ４置換基を導入するために使用する中間体類は、商業的に入手することができずまた後に記載されてもいないときは、容易に手に入る出発物質がら適当な試薬および反応条件を用いて、製造例の項に記載する方法と類似の方法または有機化学に関する標準的な教科書または文献の先例に従う一般的な合成手順によって得ることができる。

さらに、当技術分野に習熟した人々は、本明細；ＩＦ中でこの後に実施例および製造例の項に記載する方法の変法および別法を知って式（Ｉ）によって定義される化合物のすべてを得ることができるであろう。

塩基中心を含む式（１）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩もまた、常法で製造することができる。例えば遊離塩基の溶液を、純粋で、または適当な溶媒中で、適当な酸で処理して、得られる塩を濾過または反応溶媒の真空蒸発によって単離する。薬学的に受容できる塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって同様にして得ることができる。両方の型の塩はイオン交換樹脂法を用いて形成させるかまたは相互変換することかできる。

本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験法によって決定した。

ホスホジェステラーゼ活性ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ　ＰＤＥ類に対する化合物の親和性はそのＩＣ５ｏ値（酵素活性の５０９６阻害に必要な阻害剤の濃度）の測定によって評価される。

ＰＤＥ酵素を、事実−１−ダブり二一・ジェイ・トンプソン（１１，Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎｊ外のＪｌ法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１９７１．　ｌ　Ｏ，３１りによって兎の１油小板およびラットの腎臓から単離する。カルシウム、・′カルモジュリン（Ｃａ　／’ＣＡＭ）　Ｊｌ：依存ｃＧＭＰ　ＰＤＥおよびｃＧＭＰ− 阻害されたｃＡＭＰ　ＰＤＥ酵素を兎の血小板から得て、一方ラットの腎臓の４つの主要ＰＤＥ酵素のうちＣａ／ＣＡＭ−依存ｃＧＰｖＩＰ　ＰＤＥ　（分画Ｉ）を単離する。分析はダプリコー・ジエイ・トンプソン（Ｙ、　Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）およびエム・エム・アブルマン（Ｍ、　Ｍ、　Ａｐｐｌｅｍａｎ）の［パッチ−・、法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１９７９，１８，５２２８）の変法を用いて行なう。これらの試験から得られる結果は、本発明の化合物が有効で選択的なＣａ／ＣＡＭ−非依存ｃＧＭＰ　ＰＤＥの阻害剤であることを示す。

簡小板抗凝集活性これは、化合物の血小板活性因子（ＰＡＦ）によって誘発される試験管内の血小板凝集を阻害し、ニトロプルシドおよびＥＤＲＦのようなグアニル酸シクラーゼの活性化剤の試験管内血小板抗凝集作用を強化する能力の測定によって評価される。洗浄した血小板を、事実上ジエイ・エフ・マスタード（Ｊ、　Ｆ、　Ｍｕｓｔａｒｄ）外の方法（Ｅｎｚｙｍｏｌ、、１９８９．↓且１．３の方法）によって製造し、そして凝集を、ジー・ヴイ・アール・ボーン（Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，Ｂｏｒｎ）、によって開示されたような標準的な濁度測定法（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　（Ｌｏｎｄ）、１９６２．　１６２．　６７ｐ）を用いて測定する。

抗高皿圧活性これは、自発性高血圧ラットに化合物を静脈内または経口投与した後、評価される。意識があるかまたは麻酔をかけた動物の頚動脈に埋め込んだカニユーレによって血圧を記録する。

第１ページで確認した病気の治療または予防の目的でヒトに投与するには、本化合物の経口用量は一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１日に４−８００ｍｇの範囲内であろう。すなわち、典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、単一または複数の用量で１日に１回または数回投与するために、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に２−２−４Ｏ０の活性化合物を含有する。静脈内、頬または舌下投与のための用量は典型的には、必要に応じて１回の投与あたり１−４００ｍｇの範囲内であろう。実際には医師が個々の患者にとって最適であると思われる具体的投与養生法を決定するであろし、それはその特定の患者の年齢、体重および反応によって変わるであろう。上記の用量は平均的な場合の一例であるが、これよりも高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の例もあり得て、このような場合も本発明の範囲内で、ある。

ヒト用には、式ＣＩ）の化合物を単独で投与することができるが、一般には意図された投与経路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態であるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的、頬または舌下に投与することができる。本化合物はまた非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下または歯冠内に、注射することもできる。非経口投与用には、これらを無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、二の無菌水溶液はその他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするための、塩または、マンニトールまたはグルコースのような単糖類を含有していてもよい。

こうして、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療に使用するための式（１）の化合物、その薬学的に受容できる塩、またはそのどちらかを含有する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、安定、不安定ならびに変異（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管能力の状態、例えばＰＴＣＡ−後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）　、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動性の異常を特徴とする病気、例えばＩＢＳ、の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、またはそのどちらかを含有する薬剤組成物の使用法を提供する。

さらに別の観点においては、本発明は、下記の哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、そ、の薬学的に受容できる塩、またはそのどちらかを含有する薬剤組成物を投与することより成る、哺乳動物（ヒトを含む）における、安定、不安定ならびに変異（プリンツメタル）狭心症、高証圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管能力の状態例えばＰＴＣＡ−後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）　、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸の運動性の異常を特徴とする病気、例えばＩＢＳ、を治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、本明細書中に開示されるすべての新規な式（ＩＩ）および（ＩＶ）の中間体をも包含する。

本発明の化合物およびそこで使用するための中間体の合成を、下記の実施例および製造例によって具体的に説明する。化合物の純度は、メルク　キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　Ｆ　２３４平板を用いる薄層りｏ７トグラフイー　（ＴＬＣ）によって常套的に監視した。’Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ニコレフト（Ｎｉｃｏｌｅｔ）ＱＥ　−３００またはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＣ−３００スペクトロメーターのどちらかを用いて記録し、すべての場合に提案された構造と一致した。

室温は、２０℃ないし２５℃を意味する。

実施例１２−〔２−エトキシ−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル〕−８−メトキシーキチゾリン−４（３Ｈ）−オン２−（２−工トキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例４　；２．１ｇ、０．００７１モル）を、窒素雰囲気下θ℃でかくはんしたクロロスルホン酸（１５ｔ／）に数部に分けて加えた。１８時間後に、混合物を注意しながら、かくはんした氷／水（１００ｇ）に滴加して、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール（９：１．１１０Ｘ１００りで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、真空蒸発させた。次に若干（１，０ｇ）の粗製塩化スルホニルを数部に分けて、窒素雰囲気下室温でかくはんしたエタノール（３０ｄ）中のとペラジン（２，１ｇ、０．０２４４モル）の溶液に添加した。１８時間後に、混合物を、かくはんした飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｔ／）中に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール（９：Ｌ　１０Ｘ１００ｔ／）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）そして真空蒸発させて、標題化合物を得た。このものはエタノールから無色固体として結晶化した（０．８ｇ、７１％）、融点１６３−１６５℃。

実測値：Ｃ，５６，７６；　Ｈ，５，７２；　Ｎ、１１．７７゜Ｃ，、Ｈ２４Ｎ、Ｏ，Ｓ　；０．７５Ｃ２Ｈ５０Ｈの必要値：Ｃ，５６，４１；　Ｈ，６，００；　Ｎ、１１．７０％。

標題化合物を、２−　（２−エトキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例４）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た（５０％）、融点２１７−２１８．５℃。実測値：Ｃ，５６，７０；　Ｈ，５，７７；　Ｎ、１１．２７゜Ｃ２３ＨｚａＮ　４０ａＳの必要値：Ｃ，５６，５４；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、１１．４７％。

実施例３２−〔２−エトキシ−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニルツー５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例６）およびピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得たく４２％）、融点２３４−２３５℃。

実測値：Ｃ，５８，８６；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、１３．３６゜Ｃ！ＩＨｚ　４Ｎ−０、Ｓの必要値：Ｃ，５８，８６；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、１３．０７％。

実施例４２−（２−エトキシ−５−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル −スルホニル〕フェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例６）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た（５４％）、融点２０９〜２１１℃ 。実測値：Ｃ，５８，５８；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、１１．６２゜Ｃ２ｓＨ２８Ｎ　４０ｓＳの必要値：Ｃ，５Ｂ、４６；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、１１．８６％。

標題化合物を、２−　（２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例８）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、無色針状物として得た（８５％）、融点２４７−２４８℃。実測値：Ｃ，５８，１２；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、１１．８Ｂ。

Ｃｔ　３　Ｈ２＠　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓの必要値：Ｃ，５Ｂ、４６；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、１１．８６％。

標題化合物を、８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン（ｖＩ造何例１０およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、無色針状物として得た（８４％）、融点　１９７−２０１℃。実測値：Ｃ，５９，５６；Ｈ，６，１１；Ｎ、１１．５２゜Ｃ，、Ｈ３゜Ｎ、０６Ｓの必要値：Ｃ，５９，２４；　Ｈ，６，２１；　Ｎ、１１．５２％。

実施例７８−メチル−２−（５−（３−ピペリジノプロピルスルファモイル）−２−ｎ− プロポキシフェニル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン標題化合物を、８−メチル −２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（製造例１０）および３−ピペリジノ−プロビルアミンがら実施例１０手順に従って製造して、無色の固体を得た（７３％）、融点１５４−１５５℃。　実測値：Ｃ，６２，２３；　Ｈ，６，８３；　Ｎ、１１．２０゜Ｃ２，Ｈ３４Ｎ、Ｏ，Ｓの必要値・Ｃ，６２，６２；　Ｈ，６，８７；　Ｎ、１１．２４％。

実施例８２−（５−イミダゾリル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンか（はんした２−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８−メチルーキナゾＵ：／−４（３Ｈ）−オン（製造例１１　；０．６ｇ５Ｏ，００１６％ル）　、無水炭酸カリウム（０，２２’ｇ、　０．００１６モル）、銅粉（ｃｏｐｐｅｒ　ｂｒｏｎｚｅ）　（０，１ｇｑ　−０，００１８％ｋ）　、沃素（０，０５１ｇ、０．００４モル）　、イミ３ｆ／−ｋ　（０，５５ｇ、０．００８モル）および■−メチルー２−ピロリジノン（２０＋ａ／）の混合物を窒素雰囲気下で６時間１８０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｔ／）中に注いだ後、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール混合物（９：１．４Ｘ４０１１Ｌ／）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ４）、真空蒸発させた。半固体残留物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（ｏ−４％）を用いるシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を蒸発させると、標題化合物が得られ、このものは酢酸エチルから無色針状物として結晶化した（０．０１６ｇ、３％）　；ＲｆＯ，５（シリカ；ジクロロメタンーメタキ＋ソ’）ン−４（３Ｈ）−オン（製造例１１　；０．５ｇ、０．００１３モル）、１−ｄｉａｃｅｔａｔｅ）　（０，１７５ｇ、　０．０００７７モル）、トリー〇−トリルボスフィン（０，３０ｇ、　０．００１モル）、トリエチルアミン（ｌＩｌ／）およびアセトニトリル（２５ｄ）の混合物を、窒素雰囲気下で４日間加熱して還流させた。冷混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｔ／）中に懸濁させ、得られた溶液をジクロロメタン（５０ｔ／）で抽出し、有機抽出物をブライン（２Ｘ３０１Ｉｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　！　Ｓ　Ｏ、）、そして真空蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（ｏ−４％）を用いるシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフにかけると標題化合物が得られ、このものはヘキサン−酢酸エチルがら淡桃色固体として結晶化したー（０，０７２ｇ、１２％）、融点１８４−１８５℃。

実測値・Ｃ，８９，９６，Ｈ，６，６４，Ｎ、１２．４９゜Ｃｚ−ＨｓａＮ　４０ｓの必要値：（、，６９，９３；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、１２．５５％。

標題化合物を、２−　（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（製造例１１）およびアクリル酸ｔ−ブチルがら実施例９の手順に従って製造して、無色結晶として得た（１８％）、融点１９６−１９７℃。実測値：Ｃ，７１，５４；　Ｈ，６，９０；　Ｎ、６．６９゜Ｃ２５Ｈｚ　ｓ　Ｎ　ｘ　Ｏ４（＋）必ｉ’値：Ｃ，７１−，４１；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　６．６６％。

２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，８ｄ）を、がくはんしたメタノール（２，８ｔ／）巾の３−（８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン−２−イル）　−４ −ｎ−プロポキシ桂皮酸ｔ−ブチル（実施例１０　；０．７９ｇ、０．００１８モル）の溶液に加えて、得られた溶液を４時間加熱して還流させた。溶媒を真空蒸発にょっ”Ｃ除去し、残留物を水（２５ｍｌに溶解させ、この溶液を酢酸エチル（４×３０ｍ／）で洗浄した。水溶液を２Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチル（３Ｘ　３０＊ハで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）、真空蒸発させて、標題化合物を得た。このものを酢酸エチルから結晶化させて、白色固体を得た（ｏ、４１、ｇ、６０％）、融点２５６−２５７℃。

実測値・Ｃ，６９，４６；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、７．７５゜Ｃ，、Ｎ２゜Ｎ２０．の必要値：Ｃ，６９，２２；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、７．６９％。

実施例１２３−　Ｃ３−（８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン−２−イル）−４−ｎ −プロポキシ−フェニル〕プロパン酸酢酸エチル（１００ｔ／ｌ、メタノール（２８，５ｔ／）および水（１，５ｔ／）の混合物中の３−（８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン−２−イル）− ４−ｎ−プロポキシ桂皮酸（実施例１１　；０．３３ｇ、　０．０００９１モル）の溶液を５％木炭上パラジウム触媒とともに水素雰囲気下５０ｐ、ｓ、　ｉ、（３，４５バール）で４時間か（はんした。次に混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物をオフ−ホワイトの固体として得た（０．２２４ｇ。

６８％）、融点２１５−２１６℃。

実測値：Ｃ，６８，９６；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、７．５Ｂ。

Ｃｚ　＋　Ｈｚ　２　Ｎ　ｚ　Ｏ４（Ｄ　必要値：Ｃ，６８，８４；　Ｈ，６，０５；　Ｎ、７．６５％。

実施例１３２−（２−二トキシ−５−’［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニルゴーフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ］　−オン標題化合物を、２ −　（２−エトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（日本国特許出願Ｎｏ、５２　５１３７８）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た（７８％）、融点２３０−２３２℃。実測値：Ｃ，５７，９６；　Ｈ，５，６２；　Ｎ、１２．０６゜Ｃ２□Ｈｚ　６Ｎ　、Ｏ−３の必要値：Ｃ，５７，６３；　Ｈ，５，７２；　Ｎ、１２．２２％。

２−〔２−エトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル〕−キナゾリン−４（５Ｈ１−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（日本国特許出願Ｎｏ、５２　５１３７８）およびＮ＝メチルビペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た（７９％）、融点２２９−２３１℃。　実測値：Ｃ，５８，９４；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、１３．０６゜Ｃｚ、Ｈ，、Ｎ、ＯＩＳの必要値・Ｃ，５８，８６；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、１３．０７％。

標題化合物を、２−　（２−エトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（日本国特許出願Ｎｏ、５２　５１３７８）および４−カルバモイルピペリジンから実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た（６８％）、融点２７４−２８０℃。　実測値：Ｃ，５７，９０；　Ｈ，５，４５，Ｎ、１２．２６゜Ｃｔ２Ｈ１，Ｎ４０．Ｓの必要値：Ｃ，５７，８８；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１２．２７％。

１．４−ジオキサン（１０ｔ／）中の１．４−ジオキサンジブロミド（１，４− ｄｉｏｘａｎｅ　ｄｉｂｒｏｍｉｄｅ）　（０，５ｇ、　０．００２モル）の溶液を、か（はんした１、４−ジオキサン（４０ｔ／ｌ中の２−（５−アセチル− ２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（製造例１５　；０．６４ｇ、　０．００２モル）の溶液に滴加し、得られた混合物を２時間加熱して還流させた。冷反応混合物中に形成された沈殿を濾過によって集めて、１．４−ジオキサンそして次にはジエチルエーテル、で洗浄し、そして空気乾燥させて２−（５−ブロモアセチル−２＝エトキシフエニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

粗製のブロモアセチル中間体を、かくはんしたアセトニトリル（４０＃Ｌ／）中に懸濁させ、モルホリン（０，１７４ｇ、　０．００２モル）を添加し、室温で１．５時間後に溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（２０ｔ／）中に懸濁させて、この懸濁液をジクロロメタン（３Ｘ２０ｍりで抽出した後、抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（ｏ−１％）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけてから、生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を白色粉末として得た（０．２９ｇ、３６％）、融点１７２−１７３℃。

実測値：Ｃ，６８，０１；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、１０．３１゜Ｃ２３Ｈｚ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ４ｆ７）必要値：Ｃ，６７，７９；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、ＩＯ，３１％。

２−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１６　；０．２ｇ、０．０００４９モル）を、がくはんしたエタノール（３０ｔ／）に懸濁させ、混合物を水素化ナトリウム（０，００１８ｇ、０．０００４９モル）で処理した。室温で１８時間後に、溶媒を真空蒸発させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｔ／）に懸濁させ、懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ２０ｓｄ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＮａｔＳＯ４）、真空蒸発させた後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色板状物として得た（０．１４ｇ、７０％）、融点１４５−１４７℃。

実測値：Ｃ，６７，２８；　Ｈ，６，４６；　Ｎ、１０．１４゜Ｃ２３Ｈ２７ＮｓＯ４の必要値：Ｃ，６７，４６；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、１０．２６％。

か（はんした３−カルバモイル−２−（２−エトキシベンズアミド）ベンズアミド（製造例１８　；　Ｉｇ、０．００３％ル）　、水酸化＋ｌｌラム０．６１ｇ、　０．０１５モル）、水（３０＋ａ／）およびエタノール（７ｄ）の混合物を、１時間加熱して還流させた。冷溶液をジクロロメタン（３Ｘ３０ｔ／）で洗浄し、２Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化して、得られた沈殿を濾過によって集めた。固体を飽和炭酸ナトリウム水溶液（６０１１１／）に懸濁させて、この懸濁液をジクロロメタンーメタノ−ル（９８：２．３×１００ｍｌで抽出した。抽出物を合わせて乾燥させｔＮａｉｓＯ＋）、真空蒸発させてから、残留物をジエチルエーテル（５０ｗＬりで研和して、標題化合物を白色固体として得た（０．７２ｇ、７８％）、融点２５２−２５４℃。実測値：Ｃ，６６，２８；　Ｈ，４，９７；　Ｎ、１３．６５゜Ｃ＋　７Ｈ＋−Ｎ−０、の必要値：Ｃ，６６，０１；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、１３．５９％。

標題化合物を、８−カルバモイル−２−（２−エトキシフェニル）キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン（実施例１８１およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色の半水和物として得た（１２％）、融点２６Ｂ−２６９℃。実測値：Ｃ，５４，２５；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、１３．５４゜Ｃ＝ｓＨｚ、Ｎ５０ｇ５　：　０．５ＨｚＯの必要値：Ｃ，５４，１０；　Ｈ，５，５３＋　Ｎ、１３．７２％。

塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（７，２７ｇ、０．３６６モル）を、０℃でかくはんしたピリジン（５０＋ａ／）中の２−アミノ−カルバモイルベンズアミド（製造例１７　；２．６３ｇ、０．０１４７モル）の懸濁液に滴加した。混合物を室温で３日間かくはんした後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、水（１００ｔ／）で処理し、溶液を冷却すると、無色の結晶が形成された。生成物を濾過によって集めてから、か（はんした水酸化ナトリウム（１，７３ｇ、０．０４３モル）、水（９０／）およびエタノール（２０ｄ）の混合物に懸濁させた。混合物を３時間加熱して還流させ、冷却して濾過した。濾液を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して、メタノール−ジクロロメタン混合物（２：９８，３Ｘ１００ｄｌで抽出した。有機抽出物を合わせて、順次飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ＸＬＯＯｄ）およびブライン（３Ｘ５０Ｒ／ｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空蒸発させた。残留物の酢酸エチル−メタノールからの結晶化により、標題化合物を白色固体として得た（１　ｇ、４０９ｆｉ）　、融点２２６−２２７℃。

実測値：Ｃ，６７，００；　Ｈ，５，４０；　Ｎ、１２．９０゜Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ３０）必要値：Ｃ，６６，８６；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１３．００％。

放置すると、炭酸ナトリウム水溶液の洗液が沈殿を生じさせるのでこの沈殿を濾過によって集めた。この固体をＩＮ塩酸（１００ｉＩ７）に溶解させて、溶液をジクロロメタン（３Ｘ２０ａ／）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させてから、残留物を酢酸エチルがら結晶化させて、８−カルボキシ−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ） −オン（０，３ｇ、１１％）を無色針状物として得た、融点１９５−１９７℃。

実測値：Ｃ，６６，６５；　Ｈ，５，０１；　Ｎ、８．６９゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２Ｏ４の必要値　Ｃ，６６，６５；　Ｈ，４，９７；　Ｎ、８．６４゜未施例２１８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（５Ｈ）−オンジクロロメタン（１０ｍｌ中の塩化オキサリル（０，９４ｇ、０．００７４モル）の溶液を、か（はんしたジクロロメタン（４０ｔ／）中の８−カルボキシ−２ −（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２ｏ参照；１．２ｇ、０．００３７モル）の溶液に滴加し、得られた混合物をさらに１８時間かくはんした。溶媒を真空蒸発させ、残留物をヘキサンで研和して、塩化アシルを黄色固体として得た。この固体をジクロロメタン（２０ｄ）に溶解させ、溶液を、０℃でかくはんしたジクロロメタン（４０４／）中のエチルアミン（２，１ｇ。

０、０４７モル）の溶液に滴加した。１８時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｔ／）に溶解させ、溶液を順次２Ｎ塩酸（３×２０ｍ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ２０ａ／）およびブライン（２×２０ｍ／）で洗浄した後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空蒸発、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（０−３％）を用いる残留物のシリカゲル（１２ｇ）上のクロマトグラフィー、および酢酸エチル−ヘキサンがらの生成物の結晶化により、標題化合物を無色結晶として得た（０．０１６ｇ、１％）、融点１６１−１６２℃。実測値：Ｃ，６７，９３；　Ｈ，６，２８；　Ｎ、１１．９０゜Ｃ２０Ｈ−１ＮｓＯ−の必要値　Ｃ，６８，３６；　Ｈ，６，０２；　Ｎ、１１．９６％。

標題化合物を、２−　（５−アセチル−２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−８ −メチルベンズアミド（製造例２１）から実施例１８の手順に従って製造して、白色針状物として得た（４％）、融点１８３−１８４℃。

実測値：Ｃ，７１，３７；　ｉ−ｔ　５．８６；　Ｎ、　８．３２゜Ｃｚ　ｏ　Ｈ２２Ｎ　Ｚ　Ｏ４の必要値：Ｃ，７１，４１；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、８．３３％。

３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０，０ｇ、０．０５１モル）を敷部に分けて、かくはんした塩化チオニル（４０Ｒ１＋に加え、得られた混合物を、２時間加熱して還流させた。得られた溶液を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。得られた黄色固体をトルエン（２Ｘ１００１Ｌ／）と共沸させてからテトラヒドロフラン（１００ｘ／ｌに溶解させ、この溶液を０．５時間かけて、０℃でかくはんした飽和アンモニア水（１００ｙ＋に滴加した。さらに０．２５時間後に、混合物を真空で蒸発乾燥させて、標題化合物をピンクの固体として得た（９．４８ｇ、９５％）、融点２１２−２１４℃。実測値”Ｃ，４９，１６；　Ｈ，４，１−１；　Ｎ、１３．９４゜Ｃ＝ＨｓＮ２０　、の必要値：Ｃ，４８，９８；　Ｈ，４，１１；　Ｎ、１４．２８％。

３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（７，０ｇ、０．０３８モル）をエタノール（１５０ｔ／）に溶解させ、溶液を水素雰囲気下５０ｐ、ｓ、　ｉ、　（３，４５バール）で４時間、ラネーニッケル触媒（０，５ｇ）とともにかくはんした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空蒸発によって除去して、酢酸エチル −ヘキサンから結晶化後に、標題化合物を無色固体として得た（６．３ｇ、８３％）、融点１４０−１４１℃。実測値：Ｃ，５８，０３；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、１６．６５゜ＣＲＩ（、ｏ　Ｎ　２０−の必要値：Ｃ，５７，８２；　Ｈ，６，０７；　Ｎ、１６．８６％。

製造例３塩化２−エトキシベンゾイル（８，０ｇ、０．０４８モル）を、窒素雰囲ＱＣＦ　Ｏ’Ｃで、かくはんしたピリジン（３５＋＆ｌ中の２−アミノ−３−メトキシ −ベンズアミド（４，Ｏｇ、０．０２４モル）の溶液に滴加した。室温で２０時間後に、溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｔ／）に溶解させ、溶液を順次、２Ｎ塩酸（２Ｘ１００ａ／）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍ／）で洗浄した。イｆ機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空蒸発させた後、得られた油をシリカゲル（４０ｇ）Ｊ−のクロマトグラフにがけてジクロロメタン中のメタノールの混合物（２％）で溶出させ、標題化合物を無色固体として得た（４．１ｇ、５４％）、融点１７７−１７．９℃。

実測値：Ｃ，６４，！ｒ７；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、　８．７４゜Ｃ１７Ｈ，＋ｅＮ２０４の必要値−Ｃ，６４，９６；　Ｈ，５，７７；　Ｎ、８．９１％。

製造例４２−（２−エトキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンかくはんした２−（２−エトキシベンズアミド）−３−メトキシベンズアミド（２，６ｇ、　０．００８３％ｔＮ　、無水炭酸カリウム（２，３３ｇ、　０．０１７％ル）、過酸化水素（３０％、４ｍ／）　、ｘ９ｉ−ｋ　（４０ｃ／）　およＵ水（８０ｍｌ／）１７）混合物を、１時間加熱して還流させた。混合物を冷却して、水（２００ｄ）およびジクロロメタン（１００＋１７）の混合物中に注ぎ、次に水性相を分離し、２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ４まで酸性化し、そしてジクロロメタン（２Ｘ１００１Ｌりで抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空蒸発させて標題化合物を得な。このものは酢酸エチルから無色固体として結晶化した（２．８ｇ、８３％）、融点１９８−１９９℃。実測値：Ｃ，６８，８８；　Ｈ，５，５０；　Ｎ、９．３０゜Ｃ＋　７Ｈ，５Ｎ２０３の必要値　Ｃ，６８，９１；　Ｈ，５，４４；　Ｎ、　９．４５％。

製造例５２−（２−エトキシベンズアミド）−６−メチルベンズアミド２−アミノ−６− メチルベンズアミド（英国特許出願Ｎｏ、ｌ、２７６．３５９；５．４９ｇ、０．０３６５モル）、塩化２−エトキシベンゾイル（７，６７ｇ、　０．０４１５モル）およびピリジン（１００＋ａ／ｌの混合物を、室温で２０時１１１■かくはんした。次に溶媒を「（空蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌに溶解させた。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ＋で洗浄し、水性相を別のジクロロメタン（２Ｘ１００ＰＲ１＋で逆抽出した。有機溶液を合わせ、連続的に２Ｎ塩酸（３ＸＩ００ｍｌおよびブライン（Ｌｏｏｍ／）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏｈ　）、そして！°Ｌ空蒸発させて標題化合物を得た。これは酢酸エチルから無色固体としてｉｔ）結晶化した（６．８６ｇ、６３％）、融点１６６−１６８℃。実測値：Ｃ，６８，２８；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、９．４２゜Ｃ，＋ＩＬ＊Ｎｚ（）、ノ必要値：Ｃ，６８，４４；　Ｉｌ、　０．０＄（；　Ｎ、　９．３９？６゜標題化合物を、２−（２− エトキシベンズアミド）−６−メチルベンズアミドから製造例４の手順に従って製造して、無色固体として得た（３０％）、融点１４８−１５０℃。実測値　Ｃ，７３，０８：　Ｈ，５，８３；　Ｎ、１０．０３゜Ｃ１７１Ｌ−ＮｚＯ−の必要値　Ｃ，７２，８４ｉ　比５．７５；　Ｎ、９．９９％。

標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミド（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、。

１９８Ｂ、３６．２９５５１および塩化２−エトキシ−ベンゾイルがら製造例５の手順に従って製造して、無色結晶として得た（７１％）、融点１９７−２００ ℃。　実測値：Ｃ，６Ｂ、８０　；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　９．３６゜Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　＊　Ｎ　２０　ｓ　（７）必要値：Ｃ，６８，４４；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、９．３９％。

製造例８２−（２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン２− （２−エトキシベンズアミド）−３−メチルベンズアミド（１，６ｇ、　０．００５３モル）および無水塩化亜鉛（２，２９ｇ、　０．０１６モル）の混合物を、５分間２１０℃に加熱した後、冷却した。残留物をジクロロメタン−メタノール（９０：　１０．２００ａ／ｌに溶解させ、この溶液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩の水溶液（水４００ｍ／中１２ｇ）で洗浄した。次に水性相をジクロロメタン−メタノールの混合物（９０：　１０．２Ｘ５０ｔ／）で抽出し、有機溶液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＣＬ）、真空蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させて、標題化合物を無色針状物として得た（０．６ｇ、４０％）、融点１７７−１８０℃。実測値：ｃ、７２．９４　；　Ｈ，５，７６Ｎ、　９．９Ｂ。

Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　ｇ　Ｎ　ｔ　Ｏｚ　（７）必要値：Ｃ，７２，８３；　Ｈ，５゜７５　Ｎ、１．０．００％。

標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミドおよび塩化−２−ｎ−プロポキシベンゾイルから製造例５の手順に従って製造して、無色固体として得た（７１％）、融点ｔ４ｏ−ｔ４２℃。

実測値：Ｃ，６９，３９；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、　８．９８゜Ｃ，＠Ｈ２，Ｎ２Ｏ３の必要値：Ｃ，６９，２１；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　８．９７％。

製造例１０８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−才と標題化合物を、３−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）ベンズアミドから製造例４の手順に従って製造して、無色固体として得た（７７％）、融点１２９−１３２℃。実測値：Ｃ，７３，１２；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、９．５４゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ□の必要値　Ｃ，？３．４５；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、９．５２％。

製造例１１２−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン臭素（３，２ｇ、　０．０２０モル）を、９５℃でかくはんした氷酢酸（４５ＴＩＬｌｌ中の８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（５Ｈ）’−オン（３ｇ、０．０１０モル）の溶液に滴加した。得られた懸濁液を、１８時間１０５℃に加熱した後、真空蒸発させた。得られた固体をジメチルホルムアミド（２５Ｒ１１に溶解させ、か（はんした溶液を、ジメチルホルムアミド（２５ｔ／）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０，８９ｇ、０．００５１モル）の溶液を滴加して処理した。周囲温度で°１時間後に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍ＋７）に溶解させた。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｔ／ｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４）そしてｉ ′を空蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（０−１００％）を用いるシリカゲル（３０ｇ）ｌ−のクロマトグラフにかけて、標題化合物を白色固体として得た（１．６７ｇ、４５％）、融点１７り−１８０℃；ＲｒＯ，７（シリカ６ジクロロメタンーメタノール、９９０゜この彷質を、何らそれ以１−精製することなく使用した。

製造例ｊ２５−アセチル−２−エトキシ安息香酸メチルか（はんした５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、０．０５２モル）、ヨードエタン（１６，４ｇ、　０．　Ｉ　０４モル）、無水炭酸カリウム（１４゜４ｇ、０．１０４モル）および２−ブタノン（２００ｍＺ）の混合物を、３日間加熱して還流させた。

次に溶媒をｒＬ空熱蒸発よって除去し、残留物を水（２００ＩＩＬ／）に溶解させ、そしてこの溶液を酢酸エチル（４Ｘ２０（ｉｔｌｌで抽出した。有機分画を合わせて、ブライン（２Ｘ２００ｄｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ、ＳＯ，）、１ ″工空蒸発させた後、残留物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（ロー１０６１を用いるシリカゲル１−のクロマトグラフにかけた。生成物の酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、標題化合物を無色結晶として得た（１０．１５ｇ。

８８９６１、融点５０−５５℃。実測値　Ｃ，６４，８８；　Ｈ，６，３Ｂ。

Ｃ，，２Ｈ，，０，の必要値　Ｃ，、６４，８５：　Ｈ，６，３５％。

かくはんしたｌ、４−ジオキサン（８０ｍ７）および水（８０ｔ／ｌの混合物中の５−アセチル−２−エトキシ安息香酸メチル（９，６ｇ、０．０４３モル）の溶液を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４４ｔ／、０．２１７モル）で処理した。混合物を室温で１８時間かくはんした後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（１００ｄｌに溶解させてから、この溶液を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４×１００＃Ｉ／＋で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４’）、真空蒸発させた。残留物の酢酸エチルからの結晶化により、標題化合物を無色固体として得た（５．４ｇ、６００６１　、融点１２２− １２５℃。実測値：Ｃ，６３，２０；Ｈ，５，８１，Ｃ＋＋Ｈ＋ｚＯ＜の必ｆｆ値：Ｃ，６３，４５：　Ｈ，５，８１％。

製造例１４ン（１５＋ａ／）中７７）　５　７　七＋　ｋ　−２−工）　＋　シ安息香酸（３ｇ、０．００１４４モル）およびジメチルホルムアミド（０，１１Ｌｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で３時間か（はんした後、溶媒をｆｉ空蒸発させ、残留物をヘキサン（３Ｘ５０ＩＩＬ／）と共沸させた。粗製の塩化アシルをジクロロメタン（２０ｄｌに溶解させ、溶液を、０℃でかくはんしたピリジン（４０ｓｔ／）中の２−アミノ−３−メチルベンズアミド（２，１６ｇ、０．０１４４モル）の溶液に滴加した。混合物を室温まであたためて、さらに１８時間がくはんした。溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｔ／）に溶解させ、次にこの溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５（ｉｔｌｌ　、２Ｎ塩酸（５０１１１／）　オヨＵ１う４　ン（５０１！／）　テ洗浄Ｌｆ、：、ｔｌｔ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＣＬ）、真空蒸発させた。残留物のジエチルエーテルを用いた研和により、標題化合物を白色固体として得た（２．１４ｇ、４４％）、融点２１４−２１６℃。実測値　Ｃ，（３（ｉ、ＦＩ　Ｉ　；　ＩＩ、　５．ＯＲ：　Ｎ、　８．ＩＣｉ。

Ｃ＋ＪＩｚｏＮｚＯｔの必Ｗ値：Ｃ，６７，０４；　Ｈ，５，９２；　Ｎ、８．２３％。

標題化合物を、２−（５−アセチル−２−エトキシベンズアミド）−３−メチルベンズアミドがら製造例４の手順に従って製造して、無色固体として得た（９２％）、融点１９６−１９７℃。

実測値：Ｃ，７０，９７：　Ｈ，５，６９；　Ｎ、８．６６゜Ｃ＋　＊　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０３　（７）必要値：Ｃ，７０，７９；　Ｈ，５，６３；　Ｎ、　８．７５？６゜塩化オキサリル（１１，９ｇ、０．０９４モル）を、がくはんしたジクロロメタン（１０（ｉｔｌｌ中の２−二トロイソフタル酸（５ｇ、０．０２４５モル）およびジメチルホルムアミド（０，１ａ／ｌの溶液に滴加した。室温で６時間後に、溶媒を真空蒸発によって除去した。残留物をヘキサン（３Ｘ２０ｍ／）で研和し、テトラヒドロフラン（３０ｔ／ｌに溶解させた後、この溶液を、０℃でかくはんした水酸化アンモニウム水溶液（３０ｄｌに滴加した。室温で１８時間後に、混合物を真空で蒸発乾燥させ、水（２０ｔ／ｌを残留物に加えた。濾過した後、粗生成物をジメチルホルムアミド−メタノール−酢酸エチルの混合物から結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（４ｇ、８０％）、Ｍ点２８３−２８５℃。

実測値・Ｃ，４６，２１：　Ｈ，３，２９；　Ｎ、１９．８９゜Ｃれ■Ｉ、Ｎ、０．の必要値：Ｃ，４５，０４；　ＩＴ、　３．３７；　Ｎ、２０．０り％。

製造例１７２−アミノ−３−カルバモイルベンズアミド３−ｚ、シバモイル−２−二トロベンズアミド（０，６ｇ、０．００２９モル）をエタノール（５０ａ／＋に溶解させ、この溶液を水素雰囲気Ｆ５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バール）および５０ ℃で５時間、５９６木炭−１−パラジウム触媒（０，１ｇ）とともにかくはんした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水がら結晶化させて、標題化合物を灰色の固体として得た（０．２６ｇ、５０％）、融点２８４ −２８８℃。実測値　Ｃ，，５３，４０；　Ｈ，５，００；　Ｎ、２３．３１゜Ｃ，Ｈ，Ｎ、０２の必要値　Ｃ，５３，６２；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、２３．４５％。

製造例１８３−カルバモイル−２−（２−エトキシベンズアミド）ベンズアミド標題化Ａ物を、２−アミノ−３−カルバモイルベンズアミドおよび塩化２−エトキシ−ヘンジイルから製造例５の手順に従って製造して、無色結晶として得た（３３’、６１、融点２２４−２２５℃。

実測値：Ｃ，６２，５７；　Ｈ，５，１８；　Ｎ、１２．８１０Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，の必要値　Ｃ，６２，３７：　Ｈ，，５，２４；　Ｎ、１２．８４％。

製造例ｌ９５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸メチルかくはんした５−アセチル− ２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、０．０５１５モル）、１−ヨードプロパン（Ｉ　Ｏ，５ｇ、　０．０６１８モル）、無水炭酸カリウム（１４，２ｇ、０．１０３モル）および２−ブタノン（２００ｍｌの混合物を、１８時間加熱して還流させた。次に別の少量の１−ヨードプロパン（１０，５ｇ。

ｏ、ｏｅｉｓモル）を加えて、加熱還流をさらに２時間続けた。溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物を水（２００ｔ／）および酢酸エチル（２００ｍ）の間に分配させた。水性相を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍ）で抽出した後、有機溶液を合わせて乾燥させ（ＮａｉｓＯ＊）、真空蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（０−１％）を用いるシリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフにかけ、次に生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を白色結晶として得た（６．８５ｇ、５６％）、融点４９℃。

実測値：Ｃ，６５，７６；　Ｈ，６，７２゜Ｃ，３Ｈ，ｇｏ、の必要値：Ｃ，６６，０８；　Ｈ，６，８３％。

製造例２０５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸標題化合物を、５−アセチル−２− ｎ−プロポキシ安息香酸メチルから製造例１３の手順に従って製造して、無色結晶として得た（６６％）、融点１０４℃。

実測値：Ｃ，６４，８４、Ｈ，６，２Ｂ。

Ｃ，２Ｈ，、Ｏ，の必要値：Ｃ，６４，８５；　Ｈ，６，３５％。

製造例２１２−（５−アセチル−２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−８−メチルベンズアミド標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミドおよび塩化５−アセチル− ２−ｎ−プロポキシベンゾイルから製造例５の手順に従って製造して、白色結晶として得た（１１％）、融点１８９−１９０℃。

実測値：Ｃ，６７，６３；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　７．８５゜Ｃ２ｏＨｚ２ＮｔＯ４の必要値　Ｃ，６７，７８；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、　７．９０％。

生物学的活性下表は、本発明の化合物の範囲についての試験管内活性を具体的に説明する。

およびｃＧＭＰ〜阻害されたｃＡＭＰ　ＰＤＥの間の選択性兎において、実施例４および５は皮肉に（ｉ、ｄ、）　１０ｍｇ／−までの用量で試験し、そして実施例９は皮肉に（ｉ、　ｄ、　ｌ　ｌ　ｍｇｙ”ｋｇまでの用量で試験したが、不利な急性毒性の徴候は全く観察されなかった。

国際調査報告国際調査報告フロントベージの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５　ＡＢＵＣＲＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＯＮＲ６Ｒ６であり：Ｒ２はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ３はＣ２−Ｃ４アルキルであり；Ｒ４はＨ、場合によりＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルカノイル、場合によりＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよい（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８またはイミタゾリルであり；Ｒ５およびＲ６は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−（ＮＲ１０）−１−ビベラジニル環（ここでこれらの環はいずれも場合によりＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい）を形成し；Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ３アルキルであり：そしてｎは２，３または４である；が但しＲ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであるときはＲ４はＨではない〕の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
２．Ｒ１がＨ、メチル、メトキシまたはＣＯＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ２がＨまたはメチルであり；Ｒ３がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ４がＨ、場合によりＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよいアセチル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたヒドロキシエチル、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＲ７Ｒ８または１−イミタゾリルであり；Ｒ５およびＲ６が各々別個にＨまたはエチルであり；Ｒ７およびＲ８がこれらが結合している窒素原子とともにピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、モルホリノまたは４−（ＮＲ１０）−１−ビベラジニル基を形成し；Ｒ８がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ１０がＨ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである；が但しＲ１がＨ、メチルまたはメトキシであるときＲ４はＨではない、訴求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ１がメチル、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がエチルまたはｎ−ブロヒルであり；Ｒ４がＨ、アセチル、１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ７Ｒ８）エチル、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または１−イミタゾリルであり；Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子とともに４−（ＮＲ１０）−１−ビベラジニル基を形成し；そしてＲ１０がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである；が但しＲ１がメチルであるときＲ４はＨではない、請求の範囲２に記載の化合物。
４．２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビベラジニルスルホニル〕フェニル｝−８−メチルキナゾリン−４−（３）−オン；２− ｛５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビベラジニルスルホニル〕−２− ｎ−ブロボキシフェニル｝−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−エテニル〕−２−ｎ−ブロボキシフェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビベラジニルスルホニル〕フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および８− エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−ブロボキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；から選択される、請求の範囲３に記載の化合物およびその薬学的に受容できるその塩類。
５．請求の範囲１ないし４のいずれか１項に記載した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物。
６．医薬に使用するための、請求の範囲１ないし５のいずれか１項に記載した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、またはどちらかのものを含有する薬剤組成物。
７．安定、不安定および変異（ブリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動性の異常を特徴とする病気、の治療用の薬剤の製造のための、請求の範囲１ないし５のいずれか１項に記載した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、またはいずれかのものを含有する薬剤組成物の使用法。
８．哺乳動物に、請求の範囲１ないし５のいずれか１項に記載した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、またはいずれかのものを含有する薬剤組成物の有効量を投与することより成る、哺乳動物（ヒトを含む）における安定、不安定および変異（ブリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動性の異常を特徴とする病気を治療または予防する方法。