JPS6317894A

JPS6317894A - 新規白金錯体およびその用途

Info

Publication number: JPS6317894A
Application number: JP16152986A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Suami; 須網　哲夫; Takeshi Shiio; 椎尾　剛; Kazuo Oishi; 和夫大石; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1986-07-09
Filing date: 1986-07-09
Publication date: 1988-01-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、水溶性の新規シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体および該化合物を有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。

従来の技術シスプラチン（シス−ジクロロジアミン白金値））にす
ぐれた抗腫瘍性が見い出されて以来（ネイチャー　（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、第２２２巻、３８５頁、　１９６９年参
照。）、その抗腫瘍剤としての幅広い研究がなされ、現
在では米国、英国、仏画において臨床に用いられるに至
っている。しかし、シスプラチンには腎毒性、吐き気、
嘔吐、難聴などの強い副作用があることから、各国の研
究者によシスプラチンよシ抗腫瘍性が強く、副作用の少
ない第二世代の白金錯体の合成、開発が進められている
。中でもシス−ジクロロ−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン白金（ＩＩ）　（ケミカルバイオロジカルインター
ラクシ、ンズ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔｅｒａ
ｃｔｉｏｎｓ）　＋第５巻、４１５頁、１９７２年参照
。）が有効とされているが、水溶性の点で問題点がある
。この点に着目して、マロネー）　（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金Ｃｎ）　（特開昭５３−３１６４
８号明細書参照。）、４−カルホキシフタレ−）　（１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）（特開昭５
４−４６７５２号明細書参照。）などの水溶性に優れた
化合物が開発されている。

優れた抗腫瘍剤として使用できる低毒性で抗腫瘍活性が
強い水溶性のシスプラチン類縁化合物の開発が望まれて
いる。

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行なった
結果、アミン成分としてジアミノシクロヘキサノール類
を用いることによシ、新規白金錯体を合成することに成
功し、さらにこの錯体が特にマウス白血病Ｌ−１２１０
、８−１８０に対して生育障害作用を有していることが
確認され、優れた抗腫瘍剤として使用できることを見出
し、本発明を完成させるに到った。即ち、本発明の白金
錯化合物は下記一般式のいずれかで示される、シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体および、これを有効成分として含有する抗
腫瘍剤である。式中Ｒ１〜Ｒ８は水素原子または水酸基
を、しかしシクロヘキサン環を構成する炭素原子におい
て一つの炭素原子に水酸基が二個同時に置換しないよう
に、それぞれ表わす。

本発明の白金（ｎ）錯化合物は、塩化白金酸カリウム（
ｎ）水溶液に、ジアミノシクロヘキサノール塩酸塩また
は臭素酸塩水溶液を加え、これに炭酸水素ナトリウムを
加え冷蔵庫に放置し析出した結晶を集め、洗浄すること
によシ容易に製造することができる。また、先のジアミ
ノシクロヘキサノール類は発明者の一部が先に報告した
方法〔プルティンケミカルソサイアティージャパン（Ｂ
ｕｌｌ、Ｃｈｅｍ。

頁、１９６５年：同第３９巻、１７０頁、１９６６年：
同第４０巻、１２９５頁、１９６７年参照。〕または文
献記載の方法〔ジャーナルアメリカンケミカルンサイア
ティ−（Ｊ、　Ａｍｅｒ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
）第８０巻。

７５２頁、１９５８年参照。〕により合成できる。

本発明の化合物はシスグラチンと同等もしくはそれ以上
の抗腫瘍性を有し、かつ水溶性が高いため投与が容易で
ある。本発明の化合物は適当な注射用溶剤に溶解し、静
注、筋注、若しくは皮下注射あるいは点滴などによって
投与でき、抗腫瘍剤として使用し得る。

実施例本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１塩化白金酸カリウム（ｎ）　１７１■（０，４１ｍｍｏ
ｌ）を水１．４ｄに溶解し、これにＤＬ−２＄３−ジア
ミノ−（１、２／３　）−シクロヘキサノールジノ１イ
ドロクロライド（プルティンケミカルソサイアティーゾ
ヤノ４ン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗｓ　５ｏｃｅ　Ｊｐｎ
、　）　を第３７巻。

７３３頁、１９６４年参照。）　１００　Ｗ　（０，４
９ｍｍｏｌ）を水０．６　ｄに溶かした溶液を加え、次
に炭酸水素ナトリウム６８■（０，８１・ｍｍｏｌ）を
加え、冷蔵庫に放置した。４８後析出した黄色結晶を濾
過し、冷水、アセトン、エーテルで洗浄し減圧乾燥して
、ジクロロ（ＤＬ−２，３−ジアミノ−（Ｌ２／３　）
−シクロヘキサノール〕白金Ｑｌ）　１１８　ｍ９　（
収率７２％）を得た。

融点　３０１〜３０２℃（分解）。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２ｃｔ２ｏｐｔとして計算値
　Ｃ１８，１９，Ｈ３，５６，Ｎ　７．０７゜ＣＬ　　
１７．９０％測定値　Ｃ１７゜９１．Ｈ３，５４，Ｎ　　６．８８゜
ＣＬ　　１７．６０％実施例２ＤＬ−ミオ−イノサジアミン−１，２−ヅハイドロクロ
ライド４４ｑ　（０，１７ｍｍｏｌ　）を実施例１と同
様に反応させ処理を行ない黄色結晶のジクロロ（ＤＬ−
ミオ−イノサシアミン−１，２）白金（Ｉｌ）　４５　
Ｈ？（収率７０％）を得た。

融点　　２４０〜２４２℃（分解）。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２ｃｚ２ｏ４ｐｔとして計算
値　ＣＩ６．２２．Ｈ３，１８，Ｎ　　６．３１゜Ｃ２
１５，９６％測定値　Ｃ１５，９６ｐＨ３，２０，Ｎ　　６．１０゜
Ｃ１１６，１２チ実施例３２−デオキシストレグタミンジハイドロクロライド（ジ
ャーナルアメリカンケミカルンサイアテ４−　（Ｊ、　
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗｓ　Ｓｏｃ、）＠第８０巻、７５
２１ｊ、１９５８年参照。）　８０１９　（０，１９ｍ
　ｍｏｌ　）を実施例１と同様に反応させ処理を行ない
黄色結晶のジクロロ（２−デオキシストレグタミン）白
金（Ｉｔ）５７Ｎｉ（収率６９％　）ｔ−４７’ｃ。

融点　２１９〜２２１℃（分解）。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２ｃｚ２ｏ３ｐｔとして計算
値　Ｃ１６，８３，１（３，３０，Ｎ　　６．５４チ測
定値　Ｃ１６，８５，Ｈ３，４９，Ｎ　　６．２５％実
施例４ミオ−イノサジアミン−１，３−ジハイドロクロライド
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、ｓ　３３　、２８３１　
（１９６８）ン１５２Ｎ９（０，６０ｍｍｏｌ　）を実
施例１と同様に反応させ得られた結晶を、１規定塩酸よ
り再結晶することにより、黄色結晶のジクロロ（ミオ−
イノサジアミン−１，３）白金（ＩＩ）９３ダ（収率３
４％）を得た。

融点　２５３〜２６０℃（分解）。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ２０４Ｐｔとして計算
値　Ｃ１６，２２，Ｈ３，１８，Ｎ　　６．３１％測定
値　Ｃ１６，１５，Ｈ３，１９，Ｎ　　６．０５％実施
例５ＤＬ−２，３−ジアミノ（１，３／２）−１−シクロヘ
キサノールソハイドロクロライド（Ｂｕｌｌ・Ｃｈ　ｅ
ｍφＳｏｃ・Ｊｐｎ、第３８巻、７５８負１９６５年参
照）１５０■（０，７４ｍｍｏｌ　）を実施例１と同様
に反応させ、処理を行ない目的とする白金錯体、ジクロ
ロＣＤＬ−２，３−ジアミノ−（１，３／２）−１−シ
クロヘキサノール〕白金（Ｉｔ）　１８４〜（収率６３
チ）を得た。

元素分析値　ｃ６Ｈ，４Ｎ２Ｃ１２０Ｐｔ　（！：　Ｌ
　テ計算値　Ｃ１８，１９，Ｈ３，５６，Ｎ　　７．０
７饅測定値　Ｃ１８，０９，Ｈ３，８５，Ｎ　　７．２
３％ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ　　　３３６０，３２５０，１５
７５，１１８０゜１０５０ｃｍ−１実施例６（１，３／２）−２−アミノ−１，３−シクロヘキサン
ジオ−、Ｑ／　（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｊｐｎ、第３７巻１９４頁１９６４年参照）３．０＆の
メタノール溶液（９Ｃａｌ）に２．４−ノニトロフルオ
ロベンゼン（３，５ゴ）　ト）　！ｊエチルアミン（６
，５−）を加え、−時間攪拌した。

反応混合物を減圧下に約１／３容になるまで濃縮し、析
出した黄色結晶を濾過し、６．２ｇの２−（２，４−ジ
ニトロフェニル）アミノ−（１，３／２）−Ｌ３−シク
ロヘキサンジオール（ｍ、ｐ、２６７−２６９℃（ｄｅ
ｃ、））を得た。収率９１チ。

得られた結晶６．Ｏｌをピリジン（６０ゴ）に溶解し、
水浴にて冷却しながらメタンスルホニルクロライド（２
，２１！ｊ）を滴下した。１時間後、冷水（６ｄ）を加
え、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
した。その溶液を冷水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に？ｌ！！縮□した。残渣を温めた酢
酸エチルに懸濁させ、室温で放置後濾過してＰ液を減圧
濃縮した。その残渣を熱エタノールに溶解し、不溶物を
熱時デ過によって取シ除いた。テ液を室温で放置すると
４．１９の２−　（２，４−ジニトロフェニル）アミノ
−１−０−メシル−（１，３７２）　−１，３−シクロ
ヘキサンジオールを黄色結晶として得た。融点：１８５
−１８６℃（分解）収率５５チ。

次いで、そのメシレー）（３，０ｇ）とナトリウムアジ
ド（ｏ、ｓｙ）の混合物をＤＭＦ　（３０ゴ）中で１０
０℃９０分間加熱攪拌した。反応混合物全減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗
浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し減圧下に濃縮す
ると２．８ｇの結晶性の残渣が得られた。その残渣を９
Ｑｍ／のアセトン−水（２／１：Ｖ／Ｖ）に溶解し、そ
こに東京有機化学工業（株）製イオン交換樹脂「アンバ
ーライ）　ＩＲＡ−４００」（ＯＨ−型）（６０ｆｆＬ
／）を加えた。−晩攪拌後樹脂を濾過によって除去し、
デ液を減圧濃縮して０．５１３の無色の結晶を得た。そ
れをエーテル−メタノールから再結晶して純粋な２−ア
ミノ−３−アジド−（１／２，３）−シクロヘキサノー
ルを得た。融点１１３−１１４℃。

得られたアジド体２．０５’を１０チ、Ｐｄ／Ｃ（０，
２１り存在下メタノール中（５０ｍ）で接触還元（）ぞ
−ル中圧還元装置、Ｈ２＝３．４に９／α２）を行なり
た。１２時間後、触媒を濾過し、テ液を濃縮して残渣を
エタノールに溶解し、濃塩酸を用いて−を２に調整した
。その溶液を濃縮し、残渣を冷エタノールで洗浄して２
．１１１の（１／２，３　）　−２，３−ジ７ミｙ−１
−シクロヘキ茗ノールの二塩酸塩を無色の結晶として得
た。融点２１３−２１５℃（分解）。

得られたジアミノシクロヘキサノールを実施例１と同様
に反応させ、処理を行ない目的とする白金錯体ジクロロ
（ＤＬ　−２，３−ジアミノ−（１／２，３）−１−シ
クロヘキサノール〕白金（Ｉｆ）　１．２７　Ｎ　（収
率６５チ）。融点２５７−２５９℃（分解）を得た。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ２０Ｐｔとして計算値
　Ｃ１８，１９，Ｈ３，５６，Ｎ　７．０７％測定値　
Ｃ１７，９８，Ｈ３，５６，Ｎ　７．０９チＩＲ（ＫＢ
ｒ）　　ｙ　３４６０．　３２６０．　３２００．　１
５８０゜１５６０、１０６０ｚ−’ 実施例７ＤＬ　　−ムコ−イノサジアミン−１，５ジハイドロク
ロライド（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ
、第３９巻１７０頁１９６６年参照。）　２７０”Ｓ’
（１，０７ｍｍｏ！　）を実施例１と同様に反応させ、
処理を行ない目的とする白金錯体ジクロロ（ＤＬ−ムコ
−イノサジアミン−１，５〕白金（ｎＨ３９■（収率２
９％）を淡黄色結晶として得た。融点２２５−２２６℃
（分解）。

元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ２０４Ｐｔ・２．５　
Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ１４，７５，Ｈ３，９１，Ｎ　
５．７３％測定値　Ｃ１４，７１，Ｈ３，６６、Ｎ　　
５．７６％ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ　　３４１０，３２００，
１５８０ｍ−’実施例８ＤＬ−ムコ−イノサジアミン−３，６−ソハイドロクロ
ライド（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、
第４０巻、１４８８頁１９６７年参照。）　９３”ｆＦ
　（０，３７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、
処理を行ない目的とする白金錯体ジクロロ〔ＤＬ−ムコ
−イノサジアミン−３，６”ｌ白金（Ｉｔ）８０■（収
率３０％）を淡黄色結晶として得た。融点２１２−２１
４℃（分解）元素分析値　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ２０４Ｐ
ｔとして計算値　Ｃ１６，２２，Ｈ３，１８，Ｎ　　６
．３１％測定値　Ｃ１６，３５，Ｈ３，０８，Ｎ　　６
．０２％ＩＣＲ／ＣＲＪ系マウス（雌）を用い、−群５
あるいは７匹（５〜７週令）を使用した。

（２ン試験方法上記マウスの腹腔内にサルコーマ−１８０細胞、１刈０
６個を移植した日を第０日として延命率を調ぺた。実施
例１〜３，５〜７で調製した各種Ｐ仰）錯化合物を第１
日月に腹腔内に投与した。注射の溶剤には生理食塩水を
用いた。

その結果は表−１〜３に示す如く、太発明のＰ　ｔ（Ｉ
Ｉ）錯化合物は優れた抗腫瘍効果を示すことが判明した
。

表−１（１群７匹）表　−２（１群５匹）表−３（１群７匹）実施例１０　抗腫瘍試験２（１）供与動物ＢＤＦ　１マウス（雌）マウスを用い、−群３あるいは
５匹（５週令）を使用した。

（２）試験方法上記マウスの腹腔内にマウス白血病Ｌ１２１０腫瘍、ｌ
Ｘ１０５個を移植した日を第０日として延命率を調べた
。実施例１〜３．５〜８で調製した各種Ｐ　ｔ（１）錯
化合物を第１．５．９日月に腹腔内投与し九。

注射の溶媒には生理食塩水を用いた。

その結果は表−４〜６に示す如く、本発明のＰ　ｔ（Ｉ
Ｉ）錯化合物は優れた抗腫瘍効果を示すことが判明した
。

表　−“　　　　　（１群３匹）表　−５（１群５匹）実施例１１′ｍ性試験（１ン　供与動物ＩＣＲ／ＣＲＪ系マウス（雌）を用い、−群５匹（５週
令）を使用した、７（２）試験方法上記マウスの腹腔内に、実施例１〜３，５〜７で調製し
た各種Ｐｔ（［）錯化合物を投与した。

投与後第７日月まで観察し、ＬＤ５０値を求めた。

注射の溶剤には生理食塩水を用いた。

その結果は表−７に示す如く、本発明のＰｔ（ｎ）錯化
合物は、シスグラチンよシ弱い毒性を示すことが判明し
た。

表−７発明の効果以上から明らかな如く、本発明の新規白金錯体は、優れ
た抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤としての使用が期待でき
る。故Ｋ、本発明は医薬産業上極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（VI）のいずれかで示される、シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体。式中Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素原子または水
酸基を、しかしシクロヘキサン環を構成する炭素原子に
おいて一つの炭素原子に水酸基が二個置換しないように
、それぞれ表わす。
（２）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（VI）のいずれかで示される、シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。式中
Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素原子または水酸基を、しかしシク
ロヘキサン環を構成する炭素原子において一つの炭素原
子に水酸基が二個置換しないように、それぞれ表わす。