JPS63264492A - アンミン−脂環系アミン白金錯体および抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１Ｌ二五ユ皇１ 本発明は、すぐれた抗腫瘍作用を示す新規なアンミン−
脂環系アミン白金錯体に関する。

良米座弦宜 従来より白金錯体化合物に抗腫瘍活性のあることが見出
され、シスプラチン［ＣＤＤＰ、プリストル・マイヤー
ズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｃｏ、　）　］が＃
発されて以来、様々な関連化合物の研究が行われてきた
１本発明者らも、早くから白金錯体の抗腫瘍作用に着目
し、鋭意研究を重ねてきた。その成果として、本発明者
らは、既に（グリフラド−〇、０°）ジアンミン白金（
Ｉ［）（カナダ特許第１１８０００９号、１９８４年）
および（トランス−ジヒドロキソ）（グリコラド−０，
０’）（ジアンミン）白金（■）（特開昭６ｌ−７２８
３）等を開示し、その有用性を示した。その他、混合カ
ルボキシ白金（Ｉ）錯体類（特許出願公表昭６ｌ−５０
０９０９）が知られている。

本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アル
コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
−緒になって 一０ＣＯＣＨ（Ｒ’　）０−１−０ＣＯＣＯＯ−１Ｒ’
は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまた
はフェニル、Ｒ”は水素またはアルキル、ｎは２から５
までの整数をそれぞれ表わす、） で示される化合物およびこれを有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。

上記定義中で用いた用語について次に説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチルなどの直鎖もしくは分岐
のＣ，−Ｃ，アルキルが挙げられる。

アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、５ｅｅ−ペンデルオキシなどが
挙げられる。

ハロメチルとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン原子が１〜３個結合したメチル基を、！味し、モ
ノクロロメチル、ジクロロメチル、モノフルオロメチル
、トリフルオロメチル、モツプロムメチル、モノヨード
メチルなどが例示される。

上記化合物は、下記の反応経路を経て容易に合成きれ得
る。

ｃｉｓ−［：Ｐｔ（Ｎｏ３）２（ＮＨ３）（Ａｍ　）］
　（Ｉ［［）ｃｉｓ−［ＰｔＸＹ（ＮＨ，）＜Ａｍ）］
　（Ｉ　）Ｘ、Ｙはそれぞれ前記と同意義を有する。ま
た試薬ＡとしてはＨＯＯＣＣＨ（Ｒ’　＞０Ｒ１（ＣＯ
ＯＨ）ｔ、ＨＣＩが挙げられ、試薬Ｂとしては、試薬Ａ
のアルカリ金属塩が例示される。） 上記において、まず化合物（ＶＩ）とヨウ化カリウム（
モル比１：５〜４５）を水中で、０．５時間室温にて反
応させることにより、化合物（Ｖ）が得られる。（ＶＩ
）とヨウ化カリウムを理論量の１：３のモル比で反応さ
せると複雑な生成物を与える。ヨウ化カリウムの過剰量
（理論量の１５倍）を用いると、Ｋ［Ｐｔｌ５　（Ｎ）
ｉｓ　）］とＫ［ＰｔＣｌ１１　（Ｎｕ、　）コの混合
物を与える。（元素分析から、 Ｋ［ｐｔｘ、　（ＮＨ３）］とＫ［ＰｔＣｌ１１　（Ｎ
Ｈｓ　）コの混合比を算出できる。）次いで、化合物（
Ｖ）の溶液に出発物質（ＶＩ）と等モルの脂環系アミン
水溶液を加え、きらに０．５〜１時間室温で反応きせる
ことにより、一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が
ヨードである化合物と、ＸとＹのいずれか一方がヨード
、他方がクロルであるような化合物の混合物（ＩＶ）が
得られる。続いて、化合物（■）（ｃｉｓ−［ＰｔＩ　
＊　（ＮＨｓ　）（Ａｍ）コとｃｉｓ−［ＰｔＣＩＩ（
Ｎ）ＩｓバＡｍ）コの混合物）と２当量の硝酸銀とを水
中で、室温遮光下に反応させることにより化合物（’Ｉ
ＩＩ　’）が得られる。

化合物（Ｉ［［）の水溶液をアンバーライト（Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ）　ＩＲＡ−４００、ダウエックス（Ｄｏｗ
ｅｘ　）　Ｉ、ダイヤイオン５Ａ−１０Ａなどの陰イオ
ン交換樹ｍ　（ＯＨ−型）を充填したカラムに通すと、
二つのニドラドが共に水酸基で置換された化合物（ＩＦ
）が得られる。

化合物（Ｉ［）は固体の状態では不安定なため通常は、
溶液のまま次の反応に用いるのが望ましい。

化合物（ＩＩ）は水溶液中では次式の如く解離しアルカ
リ性を示す。

化合物（ＩＩ）の水溶液に等モル量の試薬Ａを加えて反
応させると、化合物（Ｉ）が得られる。

化合物（ＩＩＩ）から（Ｉｔ）への反応は定量的に進行
するので、本反応に用いるオキシ酸は化合物（■）に対
して１当量でよい。（ただし、試薬ＡがＨＣＩの場合は
２当量。）（■）からＣＩ）への反応も同様である。

本反応は、通常室温下、１０日以内で完了するが必要に
応じて５０〜７０℃に加熱してもよい。

本発明化合物はヒトまたは動物に対して、経口的または
非経口的に投与される０例えば、本発明化合物を適当な
注射用溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、５％
ブドウ糖水溶液、５％キシリトール、５％Ｄ−マンニト
ール水溶液、エタノール水、グリセリン水、プロピレン
グリコール水溶液）に溶解または懸濁することにより静
注、筋注または皮下注射あるいは点滴によって投与する
ことができる。

本発明化合物は溶液または懸濁剤としてアンプルに封入
しておくこともできるが、結晶、粉末、微結晶あるいは
凍結乾燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、
用量、溶液または懸濁液に調製して投与することが望ま
しい、この場合、安定剤を添加しておいてもよい。

本発明化合物の投与量は、成人に対する抗腫瘍治療を目
的とする場合、通常１日当りの、用量を１００〜１００
０ｍｇとし、場合によっては、これを週に１度、あるい
は３または４週ごとに１度、経口的または非経口的に投
与することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。

キシラド）（ピロリジン　白金（Ｉ［５化合物１６．４
４ｇ（１８，０ｍｍｏｌ）、水３０ｍ１の溶液に、ＫＩ
Ｉ　３５　ｇ　（８１０ｍｍｏｌ）を水１２０ｍ１に溶
かした溶液を加え、室温で４５分間攪拌する。この混合
物にピロリジン１．３２ｇ（ｚｓ。

５　ｍｍｏｌ　）の水溶液５ｍｌを加えて、さらに４５
分間室温で攪拌する。生成した黄色固体を濾取し、冷水
で洗浄後６０°Ｃで真空乾燥する。母液を一夜放置し、
さらに黄色固体０．１ｇを得る。

収量：９．１ｇ （［Ｐｔｌ２（ＮＨ，）（ＣＮＨ）コ　／　［Ｐｔｃｌ
Ｉ（ＮＨ，）（［）ＪＨ）＝８４／１６ｗ／貿の混合物
として存在）収率：９７％ 融点：１１０℃（分解） 元素分析　ＣａＨｔｔＮｔＣ１゜＋＊Ｉ＋、ａｌＰｔと
して計算値（Ｘ）：Ｃ，９，２４，Ｈ，２，３３１，５
，３６゜Ｐｔ、　３７．５２ 実測値（Ｘ）：Ｃ，９，２１，Ｈ，２，３３，Ｎ、　５
．３６゜Ｐｔ、　３７．３７ ＩＲ：　ｖＮｕｊｏ”　３３００　（ｍ）、　３２７０
　（ｓ）、　３２００　（ｓ＞。

ａＸ ３０５０　（ｍ＞、　１６０５　（ｍ）、　１３５０　
（賀）、　１３１０　（賀＞、　１２８０（賀）、　　
１２６０　　（ｓ）、　　１１２５　　（ｍ）、　　１
０４５　　（ｍ）、　　９６０　　（ｗ）。

９３５　（ｗ）、　９００　（ｍ）、　７７０　（ｗ）
、　７４０　（ｍ）　ｃｍ−’ｂ　：（アンミン　（シ
スージニトラト　（ピロショート体ユ　（［ＰｔＣＩＩ
（ＮＨ，＞（［）ｉＨ）コ　　を１６％含有するもの）
８．６ｇ（１６，６ｍｍｏｌ）、およびＡｇＮＯｓ　５
．３８ｇ（３１，６ｍｍｏｌ）、水１００ｍ１の混合物
を室温遮光下で１６時間攪拌する。反応物を濾過し、水
洗して濾液と合わせ１４０ｇの化合物工の水溶液を得る
（１％ＫＣＩで白濁せず）。この溶液４．３７ｇを５０
℃で濃縮し、７５℃で恒量になるまで真空乾燥し、吸湿
性の淡黄色固体として２０８ｍｇの化合物工を得る。

収率：１００％ ’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，外部標準、ＴＭＳ、Ｓ　）　　２
．２５　（ｂｍ、　Ｃ５−Ｈｔ、Ｃｔ−Ｈｚ）、３．１
５”　（ｂｍ、　Ｃａ−ＨＡ、Ｃａ−ＨＡ）、３．６５
”（ｂｍ、　Ｃ，−）ＩＳ、　ｃａ−ｕｓ）、　６．４
０　（ｖｂ、　ＮＨ，ＮＨｊ）（本　ブロードな為Ｊ＋
ｅｓＰｔ−）１は読めず）Ｃ：　アンミン）（ｌ　１−
シクロブタンジ力ルポキシラト　（ピロリジン）白金（
Ｉ［）５ジニトラト体４９　、０９ｍｍｏｌを含む水溶
液５５ｍ１に１．１−シクロブタンジカルボン酸１　、
３１ｇ　（９、０９ｍｍｏｌ）を加えて溶かし、水酸化
ナトリウム溶液を用いてｐｉ（−７に調整する。室温で
約１時間攪拌したのち減圧濃縮し、析出する固体を濾取
し、水から再結晶して４．０ｇの化合物互を得る。

収率：８０．１％ 融点：２０５°Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃ１゜Ｈｔ５Ｎ１０４ｐｔとして計算値（Ｘ
）　：　Ｃ，２８，２４；　［（、４，２７；　Ｎ、　
６．５９；Ｐｔ、　４５．８７ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，２８，１８；　Ｈ，４，２２；
　Ｎ、　６．６８；Ｐｔ、　４５．６５ ＬＲ：　ｖ”ｊｏ”　３４００　（ｂｍ）、　３２５０
　（ｓ）、　３１９０　（ｓ）。

ａｘ ３１５０　（ｓ）、　１６４０　（ｓ）、　１６１０　
（ｓ）、　１５８０　（ｓ＞、　１３２０（ｗ）、　１
２９０　（ｗ）、　１２５０　（賀）、　１２２０　（
ｗ）、　１１７０　（ｗ）。

１１２０　（ｓｈ）、　１１１０　（ｍ）、　１０４０
　（ｗ）、　１０１０　（ｗ）、　９５０（ｗ）、　９
０５　（ｍ）、　８６０　（ｗ）、　７８０　（ｍ）、
　７５０　（ｗ＞、　７００（すｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、　８　）　
１．９３−２．５５（ｍ、　　ピロリジン、　Ｃ５−Ｈ
ｘ、　Ｃａ−Ｈｌ、　　シフ０プ９ン、　　Ｃａ−Ｈｚ
）。

３．３３　　（ｔ、　　シクｏプ９：’、　　Ｃｚ−Ｈ
ｔ、　Ｃ４−Ｈａ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

２．８６−３．８９（ｍ、　　ピロリジン、　Ｃａ−Ｈ
ａ、　Ｃａ−Ｉｔ）実施例　２ 実施例１で得られたジニトラト体玉の水溶液２０ｍ１（
化合物工を３　：８３　ｍｍｏｌ含有）を陰イオン交換
樹脂ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ（ＯＨ［ｉ）５５ｍｌを
充填したカラムに通す。アルカリ性流出液に５０５　、
８ｍｇ（３、８３ｍｍｏｌ）のエチルマロン酸を加え、
室温で約１時間攪拌したのち、溶液を減圧濃縮し、析出
する白色結晶を濾取する。

水から再結晶して４６１ｍｇの化合物互を得る。

収率：２９．３％ 融点、１７８−１９５℃（分解） 元素分析　Ｃ４ＨＩ　Ｊ＊０ｔＰｔ・（０１０）として
計算値（Ｘ）　：　Ｃ，２５，０６、Ｈ，４，６７、Ｎ
、　６．４９　。

Ｐｔ、　４５．２３ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，２４，７４；　Ｈ，４，５７、
Ｎ、　６．６３　。

Ｐｔ、　４５．１０ ＩＲ：　　ｖ　Ｎｕｊ０’　　３５８０　　（ｗ）、　
　３４００　　（ｍ）、　　３２８０　　（ｗ）。

ａｘ ３２００　（讐）、　３１４０　（ｓ）、　２７００　
（ｂ、讐）、　２２００　（ｂ、賛）。

１６６０　（ｓｈ）、　１６２０　（ｓ）、　１６００
　（ｓｈ）、　１４２０　（ｍ）。

１４００　（ｓ）、　１３７０　（ｓｈ）、　１３４０
　（ｗ）、　１３１０　（ｗ）。

１２３５　（冒）、　１０９５　（ｗ）、　１０３０　
（讐＞、　９８０　（ｗ）、　９５０（ｗ）、　９０５
　（ｗ）、　８３０　（ｗ）、　８１０　（ｗ）、　７
６０　（ｗ）　ａｍ−’’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外部
標準ＴＭＳ、Ｓ　）　　１．５０　（ｔ、　ＣＨｓＪ＝
７．５Ｈｚ＞、　　３．０６　　（ｑ、　　Ｊ＝７．５
Ｈｚ、　　ｘチル基　−ＣＨ，−）。

３．９３　　（ｔ、　　Ｊ＝７．５）１ｚ、　　＞Ｃ）
Ｉ−）、　　１．９３−２．５１　　（ｍ、　　ピロリ
ジン、　　Ｃ５−Ｈａ、　　Ｃ４−Ｈａ）、　２．８０
−３．４０　　（ｍ、　　ピロリジン、　Ｃ２−ＨＡ、
　Ｃａ−ＨＡ）、　３．４０−３．８３　　（ｍ、　　
ピロリジン、　　Ｃａ−Ｈｌ　Ｃ５−ＨＢ） 金（■）７ 実施例１で得られたジニトラト体玉の水溶液Ｌ４ｍｌ（
化合物玉の１　、６０ｍｍｏｌに相当）にシュウ酸ナト
リウム２１４ｍｇ（１、６０ｍｍｏｌ）を加えて溶かし
、１５分間室温で攪拌し、−夜装置する。生成した結晶
を濾取し、水から再結晶して４７６ｍｇの化合物ヱを得
る。

収率ニア３．０％ 融点：１９４〜１９８℃（分解） 元素分析　ＣｓＨ＋　ｔＮ＊ｏ４ｐｔ・（ＨｌＯ）１と
して計算値（％）：Ｃ，１７，６ＪＨ，３，９６；Ｎ、
　６．８８；Ｐｔ、　　４７．９０ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，１７，９８、Ｈ，３，９１、Ｎ
、　６．９８　；Ｐｔ、　　４８．１１ ３１５０　（ｓ）、　１６９０　（ｓ）、　１６７０　
（ｓ）、　１４００　（ｓ）、　１３３０（ｗ）、　１
２６０　（ｍ＞、　１１７０　（ｂ、ｗ）、　１０５０
　（ｗ）、　９００（ｍ）、　８００　（ｓ）　ａｍ−
’ （以下余白） 医Ｊ己１−１ １亘皇工１１こ ジニトラト体工の水溶液４３．７ｇ（５，０ｍｍｏｌの
化合物土を含有）を２０ｍ１まで濃縮し、２０％ＫＣＩ
水溶液６ｍｌを加え、５０°Ｃで３０分間反応きせる。

析出した化合物互の淡黄色結晶を水冷後、濾取する。収
量二１．５９ｇ 収率：９０％ ｍ、ｐ、：１８０″Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃ４Ｈ１ｘＮｔｃｌｔＰｔとして計算値（％
）；Ｃ，１３，５７，Ｈ，３，４２，Ｎ、　７．９１゜
Ｃ１，２０，０２；　Ｐｔ、　５５．０９実測値（１）
　；　Ｃ，１３，６９；　Ｈ，３，３８；　Ｎ、　７．
８６　。

Ｃ１，１９，７６ＨＰｔ、　５４．３４ＩＲ二　νＮｕ
”　１　３２７０　　（ｍ＞、　　３１７５　　（ｓ）
、　　１６３０　　（ｂｗ）。

ａｘ １５５０　（ｂｖ）、　　１３２０　（ｗ）、　　１３
００　（ｍ）、　　１２９０　（ｓｈ＞。

Ｈａ０　（ｗ）、　　１１７５　（ｗ）、　　１０５５
　（ｍ）、　　９２０　（ｓｈ）、　　９１０（ｍ）、
　　９００　（ｗ）、　　８２０　（ｗ）　ｃｍ−’リ
ジン　白金（ＩＩ　　ｌＯａ、１０ｂ（１０ａと１０ｂ
は互に異性体の関係にあるが、構造との対応は不明） ジニトラト体工の水溶液９ｘ、９ｇ（ｔｏ、５ｍｍｏｌ
の化合物土を含有）を３０ｍ１に濃縮し、陰イオン交換
樹脂、ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ　（ＯＨ−型）７０ｍ
ｌを充填したカラムを通して化合物互の溶液（１０５ｍ
ｌ）を調製する。グリコール酸７９９ｍｇ（１０、５ｍ
ｍｏｌ）、グリフール酸ナトリウム２．１ｇ（２１ｍｍ
ｏｌ）を加え、６０″Ｃで１時間加温する。

反応液のｐ）Ｉを７．４に調整し、さらに５時間加温す
る０反応液を濃縮し、残置体上にメタノール５０ｍ１を
注ぎ短時間加温後、不溶物を除去する。メタノール溶液
を２０ｍ１に濃縮し、シリカゲルを充填したカラムを通
して、ＴＬＣ（９０％メタノール）上Ｒｆ＝０．４２（
１０ａ）およびＲｆ−０、３０（１０ｂ）にスポットを
示す溶出液を集める０次いで、ローパーカラムを通して
各成分を分離し、組上ユａ１．３５ｇおよび粗−Ｌｌ上
１．４０ｇを得る。机上且１をメタノール−アセトンか
ら再結晶し、９０℃で６時間真空乾燥して０．３分子の
メタノールを結晶溶媒に含む練上±１の淡黄色結晶１．
１５ｇを得る（収率：３０％）。

同様に、机上±１をメタノールから再結晶して９０℃で
６時間真空乾燥し、練上ｏｂの微黄色結晶１．２８ｇを
得る（収率：３４％）。

異性体１０　ａ　（Ｒｆ＝０．４２） 融点：１５５〜１８５℃（分解） 元素分析　Ｃ６Ｈ＋ａＮ＊０ｓＰｔ（ＣＨａＯＨ）ｏ、
ｍとして計算値（％）　：　Ｃ，２０，６２；　Ｈ，４
，１７；　Ｎ、　７．６０　。

Ｐｔ、　　５３．１６ 実測値（％）：Ｃ，１９，９４，Ｈ，４，２４，Ｎ、　
７．５３゜Ｐｔ、　　５２．６６ エＲニジＮｕ”１３５５０　（ｓｈ）、　３２００　（
ｂｓ＞、　３１００　（ｂｍ）。

ａｘ １６３５　（ｓ）、　１６１０　（ｓ）、　１３５０　
（ｓ）、　１３０５　（ｍ）、　１０１０５５（、１０
５０（ｍ）、　９２０　（ｍ）、　９００　（ｗ）、　
８６５　（豐）。

７６０　（ｗ）、　７１５　（賀）　ａｍ伺’）ＩＮＭ
Ｒ：　（Ｄ＊Ｏ，外部標準ＴＭＳ、ｌ；　）　：　２．
２３　（ｂｍ、　Ｃ５−ＨＩ　Ｃ４−Ｈｌ＞、　３．１
５　（ｂｍ、　Ｃｍ−ＨＡ、　ＣＢ−ＨＡ）、３．６０
（ｂｍ、　Ｃｓ−Ｈｍ、Ｃ５−Ｈａ）、　３．８０　（
ｓ、　ＭｅＯＨ）、　４．５３　（ｓ。

Ｊ　ｌｓ　５ａｔ−Ｈ”３６．ＯＨ７，グソコラト、Ｃ
Ｈ，）異性体１立上ＣＲｆ＝０．３０　） 融点：２０９〜２１２℃（分解） 元素分析　ＣｓＨ＋ａＮｔＯ＋ＰｔトシＹ−計算値（Ｘ
）：Ｃ，２０，１７；）Ｉ、　３．９５．Ｎ、　７．８
４゜Ｐｔ、　５４．６０ 実測値ｍ：　Ｃ，２０，０１；　Ｈ，３，８９、Ｎ、　
７．７９　。

Ｐｔ、　５５．００ ＩＲ：　ｖＮｕｊ０’　３２５０　（ｍ）、　３１６０
　（ｓ）、　１６２５　（ｓ）。

ａｘ １６００　　（ｓ）、　　Ａ３６０　　（ｓン、　　１
３４０　　（ｓ）、　　　Ｌ３１０　　（ｍ＞、　　　
１２２０（ｗ）、　　１１７５　　（ｗ）、　　　１０
６５　　（ｓ）、　　１０４０　　（ｍ＞、　　９３０
　　（ｍ＞。

９２０　（ｍ）、　９０５　（ｍ）、　８９０　（ｗ）
、　８６０　（ｗ）、　７６０　（ｗ）Ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外部標準、ＴＭＳ　ｌ；　）
　２．２４　（ｂｍ、　Ｃ５−Ｈｘ、　　Ｃａ−Ｈｚ）
、　　３．２３　　（ｂｍ、　　Ｃｔ−ＨＡ、　　Ｃａ
−ＨＡ）、　３．６４（ｂｍ、　Ｃａ−Ｈａ、Ｃ１−Ｈ
ａ）、　４．５７　（ｓ、　Ｊ＋ｔａｐｔ−）１＝３１
．５Ｈｚ、　　グソコラト、　　ＣＨａ） キシラド）（ピペリジン　白金（ｎ）１３Ｋ［ｐｔｃｌ
、（ＮＨ３）］　　　　　　　　　　　　　Ｋ［ｐｔｘ
、（Ｎ）Ｉ、）コａ）：（アンミン）（シス−ショート
）　ピペリ化合物１５．３６ｇを用いて実施例１−（ａ
）［Ｐｔ、ＣＩＩ（ＮＨ，）（ＯＨ）コ　−８３／　１
７ｗ／、ｒの混合物８．７０ｇを得る。収率：９７％ 融点＝１１０°Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃａ）ＩＩ　、Ｎ＊Ｃ１゜、。ＩＩ、ａａＰ
ｔとして計算値（％）　：　Ｃ，１１，２７、Ｈ，２，
６５、Ｎ、　５．２５　。

Ｐｔ、　３６．６０ 実測値（％）　：　Ｃ，ｔｔ、４ｓＨＨ，２，６８１，
ｓ、ｔｏＨＰｔ、　３６．３１ 実施例１−（ｂ）と同様にして、化合物１１６．５０ｇ
（１１，８ｍｍｏｌ）から、化合物−１２，を１１　、
５ｍｍｏｌ含む水溶液１１８ｇを得る。この溶液の５．
０ｇを濃縮し、真空乾燥して微黄色ガラス状固体２０９
ｍｇを得る。収率：９９％’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外
部標準ＴＭＳ、δ）　２．０５　（ｂｍ、　Ｃ５−Ｌ、
　Ｃ−−Ｈａ、　Ｃａ−Ｈａ）、３．２５”　（ｂｍ、
　Ｃａ−Ｌ、Ｃ５−Ｌ）。

３．７３　（Ｃ，−Ｉｓ、　Ｃｏ−ｌ５＞、　６．２０
　（ｖｂ、　ＮＨ，ＮＨ，）（本　ブロードなためＪ　
、ｓ　ａＰｔ−Ｈは読めず）ジニトラト体−１２３，２
６ｍｍｏｌを含む水溶液３０ｍ１を陰イオン交換樹脂ダ
イヤイオン５Ａ−１ＯＡ（ＯＨ−型）を充填したカラム
に通す、溶出液に４６７　、４ｍｇ（３、２４ｍｍｏｌ
）の１．１−シクロブタンカルボン酸を加え、室温で０
．５時間攪拌する。反応液を濃縮して化合物上１を結晶
として得る。収量：１．２１ｇ（収率：８１．５％）融
点：２００°Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃａ　＋Ｈ＊ｏＮ＊０ａＰｔ・（Ｕ＊Ｏ）と
して計算値（１）：Ｃ，２８，８９；Ｈ，４，８５，Ｎ
、　６．１２ｉＰｔ、　　４２．６５ 実測値ｍ：　Ｃ，２ｇ、９３　；　Ｈ，４，９１、Ｎ、
　６．２７　；Ｐｔ、　　４２．７３ ＩＲ：　ｖＮｕｊ０１３５００　（ｍ）、　３４５０　
（ｓｈ）、　３２５０　（ｍ）。

ｍａｘ ３１７０　（ｓｈ）、　　３１４０　（ｍ＞、　　３１
００　（ｓｈ）、　　１６３０　（ｓ）。

１６００　（ｓ）、　　１５８０　（ｓｈ）、　　１５
７（１（ｓｈ）、　　１５５０　（ｓｈ）。

１５４０　　（ｓｈ）、　　　１４４５　　（ｍ＞、　
　　１４１５　　（ｓｈ）、　　　１３６０　　（ｓ）
。

１３１０　（ｗ）、　　１２８０　（ｗ）、　　１２４
０　（ｗ）、　　１２３０　（ａ＋）、　　１２１５（
ｗ）、　　１１３０　（ｗ）、　　１１１０　（ｍ）、
　　１０７０　（ｗ）、　　１０２０　（ｗ）。

９４０　（ｗ）、　　８９０　（ｍ）、　　８５５　（
ｍ）、　　８０５　（貿）、　　７７０　（讐）。

７５０　　（ｗ）ａｍ−’ ’ＨＮＭＲ：　　（Ｄａｄ、　　外部標準　ＴＭＳ、ｌ
；　　）　　２．０３　　（ｂｍ、　　ピペリジン、　
　Ｃ５−Ｈｚ、　　Ｃ４−）１！、　　Ｃ６−Ｈｔ＞、
　　２．３４　　（Ｑ、　シクロブタン、　　Ｃ５−Ｈ
ｘ）、　３．３３　　（ｔ、　　シクロブタン、　　Ｃ
，−Ｈ，、Ｃ，−旧）、　　２．９６−３．５１　　（
ｂｍ、　　ピペリジン、　　Ｃ１−ＨＡ、　　Ｃ５−Ｈ
Ａ）、　　３．５１−４．０４（ｂｍ、　　ピペリジン
、　　Ｃ，−Ｈ，、ｃｓ−ｕｓ）（以下余白） 実施例６で得られたジニトラト体よ１の水溶液２５ｍ１
（３、６ｍｍｏｌの化合物１主を含有）にエチルマロン
酸５０２　、４ｍｇ（３、８０ｍｍｏｌ）を加えて溶か
し、１０％Ｎａｏ）ＩにてｐＨ−７，０に調節する。室
温で約１時間反応させる。５０℃で濃縮後、油状残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
。Ｒｆ−０，６６（９５％メタノール）の成分を集める
。

溶出液を濃縮し、水から再結晶し８２６．９ｍｇの化合
物上Ａを得る。

収率：５１．．６％ 融点：１８８°Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃ３゜Ｈ□Ｎ＊０４ＰＩＨ１０として計算値
（Ｘ）　：　Ｃ，２６，９７；　Ｈ，４，９８；　Ｎ、
　６．２９゜Ｐｔ、　　４３．８０ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，２６，６８、Ｈ，４，９０、Ｎ
、　６．３７　。

Ｐｔ、　　４３．９０ １ＲニジＮｕ”１３４００　（ｍ）、　３２８０　（ｍ
＞、　３２００　（ｓｈ）。

ｍａｘ ３１００　（ｍ）、　　１６１５　（ｓ）、　　１５９
０　（ｓ）、　　１４０５　（ｓ）、　　１３８５（ｓ
）、　　１３６０　（ｓｈ）、　　１３３０　（ｗ）、
　　１３００　（ｗ）、　　１２３０（ｗ）、　　１１
９０　（ｗ）、　　１１４０　（ｗ）、　　１０８５　
（ｗ）、　　１０２０　（ｗ）。

９７０　（冒）、　　９４０　（す、　　８８０　（讐
＞、　　ａａｏ　（ｗ）、　　８３０　（す。

８１５　（ｓｈ）、　　８０５　（ｓｈ）、　　７６０
　（ｗ）、　　６９５　（ｗ）　Ｃｍ−’’ＨＮＭＲ：
　（ＤＩＯ，外部標準ＴＭＳ、δ）　１．５０　（ｔ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ＋　　−ＣＲ２）、　　２．０６　　
（ｂｍ、　　ピペリジン、　Ｃｎ−Ｈｔ、　Ｃ４−Ｈｔ
、　Ｃｓ−Ｈｔ）、　　３．０７　　（ｄ、　　ｑ、　
　（ｄ）Ｊ＝９Ｈｚ、　　（ｑ）Ｊ＝７．５Ｈｚ、　　
エチル。

−ＣＨｍ−）、　２．７５−３．５０　　（ｂｍ、　　
ピペリジン　Ｃ，−ＨＡ、　　Ｃａ−ＨＡ）。

３．５０−３．９６　　（ｂｍ、　　ピペリジン　Ｃａ
−Ｈｓ、　　Ｃ５−ｕｓ）火１■Ｌ一旦 金（Ｉｆ）１５ 実施例６で得られたジニトラト体化合物１２の水溶液１
５ｍ１（１、８０ｍｍｏｌの−１２，を含有）を陰イオ
ン交換樹脂ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ　（ＯＨ−型）　
約２５ｍ１を充填したカラムを通す。アルカリ性溶出液
を集め、２２２ｍｇのシュウ酸（１、７６ｍｍｏｌ）を
加え室温で１．５時間反応させる。

生成した固体を水から再結晶して５３５．７ｍｇの化合
物−１」−を得る。（収率ニア７．２％）融点：２２５
°Ｃ〜（分解） 元素分析　ＣｔＨ＋　ａＮｔｏａＰｔとして計算値（Ｘ
）　：　Ｃ，２１，８２，Ｈ，３，６６；　Ｎ、　７．
２７゜Ｐｔ、　５０．６３ 実測値（％）：Ｃ，２１，４７’；Ｈ，３，７７；Ｎ、
　７．２３゜Ｐｔ、　５０．２９ １ＲニジＮｕｊ０’　　３４５０　（ｂｗ）、　３２７
０　（ｓｈ）、　３２３０　（ｍ）。

ａｘ ３１７５　　（ｍ）、　　３１００　　（ｍ＞、　　２
４５０　　（賀＞、　　２２００　　（す、　　１６８
５（ｓ）、　１６５０　（ｓ）、　１６７０　（ｓｈ）
、　１５９０　（ｓｈ）、　１４５０（ｓｈ）、　１３
７５　（ｓ）、　１３５０　（ｓｈ）、　１３３５　（
ｍ＞、　１３１５（ｗ）、　１２７５　（ｗ）、　１２
４０　（ｍ）、　１２３０　（ｓｈ）、　１１４０（ｗ
）、　１１０５　（ｗ）、　１０２５　（ｗ）、　１０
１０　（ｗ）、　９４０　（ｍ）。

８６５　（ｍ）、　８５０　（ｍ）、　８００　（ｓ）
　ａｍ−’（以下余白） 実施例　９ ジニトラト体上１の水溶液１３．０ｇ（１，３ｍＩｒ１
０１の化合物Ｕを含有）を実施例４と同様に処理し、淡
黄色結晶として化合物１亙４３０ｍｇを得る。収率：９
０％ 融点：１９０°Ｃ〜（分解） 元素分析　Ｃ６ＨＩ　ａＮｔｃｌｌＰｔとして計算値（
％）　：　Ｃ，１６，３１、Ｈ，３，８３；　Ｎ、　７
．６１　；ＣＩ、　１９．２６；Ｐｔ、　５２．９８実
測値（％）：Ｃ，１６，４４，Ｈ，３，８ＪＮ、　７．
６０；Ｃ１，１９，５５ＨＰｔ、　５３．０１ｕｊｏｌ ＩＲニジ　　　３２６０　（ｍ＞、　３２００　（ｓ）
、　３１７５　（ｓ）。

ａｘ １６４０　（ｍ）、　　１５９５　（ｗ＞、　　１５５
０　（ｍ＞、　　１３５０　（ｗ）、　　１３３０（ｍ
＞、　　１３１５　（ｓ）、　　１２８０　（ｗ）、　
　１２２５　（ｗ）、　　１２００　（ｗ）。

１１３５　（ｗ）、　　１０８０　（ｗ）、　　１０３
５　（ｍ）、　　１０２０　（ｗ）、　　８６０（誓）
、　　８２０　（ｍ＞、　　７８５　（賀）ｃｍ−’実
施例　１０ （１８ａと１８ｂは互に異性体の関係にあるが、構造と
の対応は不明） ジニトラト体−Ｌ」−の水溶液１００　ｇ　（１０ｍｍ
ｏｌの化合物ユを含有）を実施例５と同様に反応させて
処理し、メタノール／アセトン−１／１０ｗ／ｗから再
結晶して淡黄色結晶の上８ａＯ，７５ｇを得る。収率：
２０％ 同様にして、メタノールから再結晶して淡黄色結晶の１
互１１．２８ｇを得る。収率：３５％異性体上工ａ（Ｒ
ｆ−０，４５） 融点：１８０〜１９０℃（分解） 元素分析　ＣｔＬ　５ＮｔｏｓＰｔとして計算値（％）
　：　Ｃ，２２，６４；　Ｈ，４，３４；　Ｎ、　７．
５４　；Ｐｔ、　５２．５４ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，２２，２１；　Ｈ，４，４７；
　Ｎ、　７．６４　；Ｐｔ、　５１．８２ ＩＲ：　ｖ”ｊ０１３２５０　（ｓｈ）、　３１６０　
（ｂｍ）、　３０７０　（ｂｍ）。

ａｘ １６３５　　（ｓ）、　　１６１０　　（ｓ）、　　　
１３４０　　（ｓ）、　　Ｌ３００　　（ｓ）、　　１
２７５（讐＞、　１２２０　（賀）、　１１９０　（ｗ
）、　１１３０　（ｗ）、　１０８０　（ｍ）。

１０４０　　（ｍ）、　　１０３０　　（ｗ）、　　１
００５　　（す、　　９３５　　（ｖ）、　　８７５（
誓＞、　　８５０　（ｗ）、　　７５０　（ｗ）、　　
７１５　（ｗ）　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外
部標準ＴＭＳ、　ｌ；　）　２．０３　（ｂｍ、　Ｃｓ
−Ｈｌ、ｃ４−ＬＩ　　Ｃｓ−Ｈｌ）、　　３．２０　
（ｂｍ、　　Ｃ１−ＨＡ、Ｃ５−ＨＡ）。

３．７０　（ｂｍ、　Ｃ２−Ｈｌ、　　Ｃｍ−ｌ５）、
　　４．５３　（！Ｂ、　Ｊ＋＊ａＰｔ−Ｈｚ３６Ｈｚ
、　　グリコラ）ＣＨＩ） 異性体−Ｌ」一旦（Ｒｆ−０，３４） 融点＝１９０〜２１５℃（分解） 元素分析　Ｃｙｓｔ　ＪｔＯｓＰｔとして計算値（Ｘ）
　：　Ｃ，２２，６４、Ｈ，４，３４、Ｎ、　７．５４
　。

Ｐｔ、　５２．５４ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，２２，５１、Ｈ，４，２４、Ｎ
、　７．５７　。

Ｐｔ、　５２．４７ エＲニジＮｕ”１３２６０　（ｍ）、　３２１０　（ｍ
）、　３１７０　（ｓ）。

ａｘ １６２０　（ｓ）、　１５９５　（ｓ）、　１３５０　
（ｓ）、　１３２５　（ｍ）、　１３１０（ｍ）、　１
２７０　（ｗ）、　１２２０　（ｗ）、　１１３０　（
ｗ）、　１１００　（ｗ）。

１０７０　（ｍ）、　１０３０　（ｗ）、　１０２０　
（ｗ）、　９３０　（す、９２０（ｗ）、　９１０　（
賀）、　８６０　（ｍ）、　８１０　（ｗ）、　７５５
　（ｍ）、　７１５（背）　　ａｍ−’ ’ＨＮＭＲ：　（Ｄ、Ｏ，外部標準、　ＴＭＳ、δ）　
２．０３　（ｂｍ、　Ｃｓ−Ｈ＊＝　ｃ４−ＬＩ　Ｃ５
−Ｈｚ）、　３．２５　（ｂｍ、　Ｃｌ−ＨＡｌ　ＣＩ
−ＨＡ）。

３．７０　（ｂｍ、　ＣＩ−Ｈｌｌ、Ｃｇ−）１ｓ）、
　　４．５３　（Ｓ、　Ｊ＋＋ａＰｔ−Ｈ”３１．５Ｈ
ｚ、　　グリコラド、ＣＨりＩ Ｋ［ＰｔＣ１，（ＮＨ，）］　　−−÷　　Ｋ［Ｐｔ　
Ｉ　、（ＮＨ，）コ（式中、ｐは１または２の整数を表
わす。）化合物１７１６ｍｇ（２，Ｏｍｍｏｌ）、水７
　、５　ｍｌの溶媒にＫ１１．９ｇ（１２，Ｏｍｍｏｌ
）を加えて生成した赤色溶液に、４−ピペリドン塩酸塩
（９７％）３６０ｍｇ（２，０Ｏｍｍｏｌ）を加え、次
いでｌＮ−ＮａＯＨ２，０ｍｌを加えると、淡黄色固体
が析出する。

室温遮光下、２時間攪拌し、析出固体を濾取し、これを
水、エタノール、エーテルの順に洗浄し、６０℃で真空
乾燥すると目的化合物上９８３０ａ＠を淡黄色固体とし
て得る。（白金の元素分析値よ（ｏ−Ｃ＞Ｈ）コ＝１３
／８７　ｗ／ｗ　の混合物と推定きれる。） 収率：８６％ 融点＝１６５℃〜（分解） 元素分析（ＣａＨ＋　！Ｎｌ０ＣＩ。ｓｅＬ＋、＋＋Ｐ
ｔとして）計算値（％＞　：　Ｃ，１２，４２，Ｈ，２
，５０；　Ｎ、　５．７９　。

Ｐｔ、　　４０．３３ 実測値（％）　：　Ｃ，１２，３２，Ｈ，２，５０、Ｎ
、　５．７０゜Ｐｔ、　　４０．２９ ＩＲ：　しＮｕ”’　３４６０　（ｗ）、　　３２４０
　（ｍ）、　　３１６０　（ｓ）。

ａｘ １７２０　（ｓ）、　　１６９０　（賢）、　　１５５
０　（賀）、　　１４０５　（讐）、　　１３３０（ｍ
＞、　１３００　（ｗ）、　１１９５　（ｍ）、　１１
８０　（賀）、　１１０５　（ｗ）１０９０　（讐＞、
　　ｔｏｏｓ　（ｗ）、　　９８０　（賀）、　　９４
５　（賛）、　　８５０（誓）、　　７６５　（貿）　
　ｃｍ−’化合物１９１．１２ｇ（２，３１ｍｍｏｌ）
、ＡｇＮＯｓ　７６９ｍｇ（４，５２ｍｍｏｌ）、水２
０ｍ１の混合物を室温遮光下、８時間攪拌し、濾過する
。濾液を減圧濃縮し、４０°Ｃで６時間真空乾燥すると
目的化合物９９７ｍｇを得る。

収率：９９％ （以下余白） ’）ＩＮＭＲ：　　（Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、　Ｓ　
）　２．０〜４．３　（ｍ。

ＣａＨｔ、　　ＣＪｔ、　　ＣａＨｔ、　　Ｃ５Ｈｔ）
、４．２〜５．８　（Ｖｂｔ、　　ＮＨ。

Ｊ　＋　＊　１Ｐｔ−Ｈ＝４８Ｈｚ） 化合物２０９４７ｍｇ（２，１８ｍｍｏｌ）、水４　ｍ
ｌの水溶液に、２当量よりやや過剰のＫＣＩを含む３ｍ
ｌの水溶液を加えて、５０℃で加温すると淡黄色固体が
析出しはじめる。さらに１０分間加温し、室温で１時間
放置する。冷浸、析出した固体を濾取する。濾取した固
体を１％ＫＣＩ溶液５０ｍ１に加温溶解し、５ｍｌに減
圧濃縮し、析出する淡黄色結晶を濾取し、少量の水で洗
浄する。６０°Ｃで真空乾燥して目的化合物主１６０５
ｍｇを得る。

収率ニア２％ 融点：１９５°Ｃ〜（分解） 元素分析　ＣａＨｔ　ｘＮ＊ｃ１ｔＯＰｔとして計算値
ｍ：ｃ、　１５．７１；Ｈ，３，１７；Ｎ、　７．３３
；Ｃ１，１Ｂ、５５：　Ｐｔ、　５１．０４実測値（％
）　：　Ｃ，１５，４８、Ｈ，３，１４、Ｎ、　７．３
２゜Ｃ１，１８，５１；　　Ｐｔ、　　５０．８９ＩＲ
：　　Ｖ　塁”、＃”　　　　３４００　　（ｗ）、　
　３２７０　　（ｍ）、　　３１６０　　（ｍ）。

３１００　　（ｓｈ）、　　　１７１８　　（ｓ）、　
　　１５７０　　（ｗ）、　　　１３０５　　（ｍ）。

１２８６　（ｍ）、　　１１９０　（ｍ＞、　　１１１
０　（ｗ）、　　１０９０　（ｗ）、　　１０１０１０
（、９８０（ｗ）、　９４０　（ｗ）、　８５０　（ｗ
）、　８３０　（ｗ）。

７６０　（ｗ）　　ｃｍ−’ にＩ Ｋ［ＰｔＣ１，（ＮＨ、）コ　　−−−−−−−−−十
　　Ｋ［Ｆ’ｔＩ、（ＮＨ，）］二 （式中、Ｐは１または２の整数を表わす。）化合物１１
　、４４ｇ（４，０２ｍｍｏｌ）、水１５ｍ１の溶液に
Ｋ　Ｉ　４．０１ｇ（２４，２ｍｍｏｌ）を加え、遮光
下、室温で３０分攪拌し、これに３−ピロリジノール０
．３７１ｇ（４，０２ｍｍｏｌ）を水３ｍｌに溶かした
溶液を加える。室温で１夜放置後、固体を濾取し、水、
エタノール、エーテルの順に洗浄し、４０℃で真空乾燥
すると目的化合物２２１．５５ｇを黄色固体として得る
。（白金のテデ分と推定される） 収率ニア４％ 融点：１１５°Ｃ〜（分解） 元素分析（Ｃ４Ｈ＋　ｘＮｔＯｃｌ。ｓｉＩ＋、ａｓＰ
ｔとして）計算値ｍ：ｃ、　９．２５．Ｈ，２，４０，
Ｎ、　５．２９；Ｆ’ｔ、　３７．２７ 実測値（Ｘ）：Ｃ，９，２２；Ｈ，２，３２，Ｎ、　５
．３８゜Ｐｔ、　３７．４４ ＩＲ：　ｖＮｕｊ０’　３４５０　（ｓ）、　３２７５
　（ｍ）、　３２００　（ｓ）。

ａｘ ３０９０　（ｍ）、　１６４０　（讐＞、　１３９５　
（ｗ）、　１３４０　（ｍ）、　１３２０（ｍ）、　１
２８５　（ｗ）、　１２４５　（ｗ）、　１２２５　（
ｗ）、　１１８０　（ｗ）、　　’１１１５　（ｍ）、
　１０８０　（ｍ）、　１０４０　（ｗ）、　１０２０
　（ｗ）、　９８０（ｍ）、　　９５５　　（ｗ）、　
　９０５　　（ｗ）、　　８８０　　（ｍ＞、　　８５
０　　　　　（ｗ）。

８３５　（ｖ）、　７５０　（リ　ｃｍ−’ｂ）：　ア
ンミン）（シスージニトラト）（３−化合物２２　１．
３５ｇ（２，５９ｍｍｏｌ）、ＡｇＮ０゜８６３ｍｇ（
５，０８ｍｍｏｌ）、水２５ｍ１の混合物を室温遮光下
、８時間攪拌し、濾過する。濾液に１％ＫＣＩ数滴をカ
ロえ、生成する微量の白色沈殿を濾取した後、減圧濃縮
する。残渣を４０°Ｃ６時間真空乾燥して、目的化合物
２３　１．０７ｇを得る。

収率：９９％ ’ＨＮＭＲ：　　（Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、　Ｓ　）
　　２．２〜２゜８（ｍ。

Ｃ＝Ｈ＊）、　３．１〜４．０　（ｍ、　ＣＪｔ、　Ｃ
Ｊｔ）、４．０〜６．０　（Ｖｂ。

ＮＨＩ＞、６、Ｏ〜７．７　（Ｖｂｔ、　ＮＨ，Ｊ＋、
５Ｐｔ−Ｈ”４８Ｈ２）化合物２３１．０５ｇ（２，４
８ｍｍｏｌ）、水４ｍｌの溶液にＫＣｌ０　、４５　ｇ
（６、０ｍｍｏｌ）、水３ｍ１（７）溶液を加え、５０
℃で少時加温すると淡黄色固体が析出しはじめる。さら
に１０分間加温し、室温で１時間放置後、水冷し、析出
した固体を濾取する。濾取した固体を１％ＫＣＩ溶液５
０ｍ１に加温溶解し、５ｍｌに減圧濃縮し、析出する淡
黄色結晶を濾取し、少量の水で洗浄する。６０°Ｃで真
空乾燥して目的化合物２４６７０ｍｇを得る。

収率ニア３％ 融点；１７７〜１７９℃ 元素分析　ＣａＨ＋　Ｊ＊Ｃ１＊ＯＰｔとして計算値（
Ｘ）−：　Ｃ，１２，９８ｉ　Ｈ，３，２７；　Ｎ、　
７．５７；Ｃ１，１９，１６；　　Ｐｔ、　　５２．７
１実測値（％））　：　Ｃ，１２，７３ｉ　Ｈ，ａ、ｔ
ｓ；　Ｎ、　７．５９；Ｃ１，１８，９３；　　Ｐｔ、
　　５２．７１１Ｒ：　ｖ”ｊ０’　　３４５０　（ｓ
）、　３２７５　（ｍ＞、　３２１０　（ｍ＞。

ａｘ ３１００　（ｍ）、　１５７０　（ｗ）、　１３５０　
（ｍ＞、　１３３０　（ｍ）、　１２９５（ｗ）、　１
２６０　（ｗ）、　１２４０　（ｍ）、　１１９０　（
ｗ）、　１０１０２０（。

１０８０　（ｍ）、　１０２５　（ｗ）、　９９０　（
ｗ）、　　９６０　（ｗ）、　８８５（ｍ）、　８５５
　（ｗ）、　８４５　（ｗ）、　８１０　（ｗ）、　７
６０　（ｗ）Ｃｆｆｌ” （以下余白） 及ｙヒｕ１困 本発明目的化合物（Ｉ）は、他の白金錯体抗腫瘍剤と比
較して溶解性が高く、優れた抗腫瘍効果を示す、特にシ
スプラチン耐性のマウス白血病Ｌ１２１０（Ｌ１２１０
／ＣＤＤＰと略）およびウォーカー・カルチノザルフー
７２５６に有効なのが特長である。

以下に実験例を挙げて本発明化合物の抗腫瘍作用を示す
。

（試験方法） ＢＤＦ、マウスの腹腔内にマウス白血病Ｌ１２１０／Ｃ
ＤＤＰの腹水細胞５Ｘ１０’個を移植し、その翌日に被
験薬剤を腹腔内に投与する。注射の溶剤には生理食塩水
を用いる。

（被験薬剤） （Ａ）　　（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピロリジ
ン）白金（Ｉ［）互 （Ｂ）　（アンミン）くグリコラド−０，０°）（ピロ
リジン）白金１）上皇ａ（Ｒｆ値：０．４２）（Ｃ）　
（アンミン）（グリコラド−０、Ｏ’　）（ピロリジン
）白金（］ＩＩ上皇上（Ｒｆ値：０．３０）（Ｄ）　　
（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピペリジン）白金（
ＩＩ）±１ （Ｅ）　（アンミン）（グリコラド−０，０’＞（ピペ
リジン）白金（ＩＩ）上皇ａ（Ｒｆ値：０．４５）（Ｆ
）　（アンミン）（グリフラド−ｏ　、　ｏ　′）（ピ
ペリジン）白金（Ｉ［）上皇上（Ｒｆ値：０．３４）（
Ｇ）　　シスプラチン（ＣＤＤＰ　）（Ｈ）　　カルポ
プラチン （判定法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の平
均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ＩＬＳ）を
求める。

無処置対照群と比較して３０％延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳ、。）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ＩＬＳＭＡｘ　）から化学療法係数（Ｃ■）を決
定する。

ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。

結果は表１に示す。

（以下余白） 実験例２ （試験方法） ウィスター系雌性ラット（４週令）の皮下につオーカー
・カルチノザルフーマ２５６の癌種を移植し、その翌日
から５日間、被験薬剤を各投与量静脈内に連続投与する
。注射の溶剤には生理食塩水を用いた。

（被験薬剤） （Ａ）　（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピロリジン
）白金（Ｉ［）互 （Ｂ）　（アンミン）（グリコラド−０，０’）（ピロ
リジン）白金（Ｉ［）１０ａ（Ｒｆ値：０．４２）（Ｃ
）　（アンミン）（グリコラド−０、Ｏ’　）（ピロリ
ジン）白金（Ｉ［）１０ｂ（Ｒｆ値：０．３０）（Ｄ＞
　　（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピペリジン）白
金（Ｉ［）１互 （Ｅ）　（アンミン）（グリコラド−０，０’）（ピペ
リジン）白金（Ｉｔ）１８ａ（Ｒｆ値：０．４５）（Ｆ
）　（アンミン）（グリコラド−ｏ、ｏ′）（ピペリジ
ン）白金（Ｉ［）上８ｂ（Ｒｆ値：０．３４）（Ｇ）　
　シスプラチン（ＣＤＤＰ　）（Ｈ）　　カルポプラチ
ン （判定法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の平
均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ＩＬＳ）を
求める。

無処置対照群と比較して３０％延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳｓ。）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ＩＬＳい、）から化学療法係数（ＣＩ）を決定す
る。

ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。

結果は表２に示す。

（以下余白）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アル
   コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
   数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
   一緒になつて −ＯＣＯＣＨ（Ｒ＾１）Ｏ−、−ＯＣＯＣＯＯ−、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ Ｒ＾１は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチ
   ルまたはフェニル、Ｒ＾２は水素またはアルキル、ｎは
   ２から５までの整数をそれぞれ表わす。） で示される化合物。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アル
   コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
   数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
   一緒になつて −ＯＣＯＣＨ（Ｒ＾１）Ｏ−、−ＯＣＯＣＯＯ−、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ Ｒ＾１は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチ
   ルまたはフェニル、Ｒ＾２は水素またはアルキル、ｎは
   ２から５までの整数をそれぞれ表わす。） で示される化合物を含有する抗腫瘍剤。