JPS63183535A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、皮膚細胞の賦活化、新陳代謝の促進等により
皮膚の老化を防止し、しわのない、滑らかでしっとりし
た若々しい肌を与える化粧用クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、皮膚の老化を防止する目的で天然物から抽出
した動植物エキス類、ビタミン類、アミノ酸類、核酸類
等が化粧料等の皮膚外用剤に配合されているが、これら
の有する作用は補助的な作用であるため、比較的多量に
配合しても皮膚に対する顕著な老化防止効果は期待でき
なかった。

一方、生体内に微量に存在する生理活性物質であるプロ
スフグランジン（特開昭４８−１８４３’６号）、ＥＧ
Ｆ（上皮細胞増殖因子）、ウロガストロンを化粧料に利
用すること（特開昭６１−５００６号）等が提案されて
いる。しかしながら、これらの方法は、 （１）　該化合物が高分子量の物質であるため、細胞へ
の透過性が低く、十分な効果を発揮し得ない、 （ｉｉ　）　　Ｅ　Ｇ　Ｆ及びウロガストロンは蛋白系
の物質であるため、細胞内でプロテアーゼにより分解さ
れやすく、十分な効果を発揮し得ない、（ｉｉｉ　）　
　他方、副作用を生じる恐れがあり、安全性上の問題点
がある、 等の理由により実用性に乏しい。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明は、しわの発生等、皮膚の老化現象に対
してすぐれた老化防止効果があり、かつ副作用がなく安
全性の高い実用的な皮膚外用剤を提供することを目的と
する。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、生体の各組織、細胞に微量存在し、種々の調
節機能を有すると考えられている特定の核酸関連物質が
、皮膚の老化防止に対してすぐれた作用を有することを
見出し、該化合物を皮膚外用剤に含有させると上記問題
点を有効に解決できるとの知見に基づいてなされたので
ある。

すなわち、本発明は、下記〔１３式で示される基本骨格
を有する化合物を含有することを特徴とする皮膚外用剤
を提供する。

宇 従って、上記〔１３式で示される基本骨格を有する化合
物であれば、どのような化合物でも用いることかできる
。好ましくは、下記一般式〔■〕で表わされるグアノシ
ン３’、５’４状−リン酸（式〔■〕中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、ｘ、Ｍがいずれも水素の化合物；以下ｃＧ
ＭＰと略称する。）、その特定の誘導体及びその塩を用
いることができる。

宥 （式〔■〕中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、炭素
数１〜２２のアシル基または炭素数１〜２２のアルキル
基であり、Ｘは、水素、ハロゲン、メルカプト基、チオ
含有基、アミン基、アミノアルキル基又は水酸基であり
、Ｍは、水素または塩形成カチオンを示す。） ここで、式ＣＩＤ中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４としては
、水素、炭素数１〜２２、とりわけ炭素数１〜１２のア
シル基、炭素数１〜２２、とりわけ炭素数１〜１２のア
ルキル基が好ましい。

また、Ｘとしては、水素、臭素、沃素、塩素、弗素など
のハロゲン、メルカプト基、炭素数１〜４のチオアルキ
ル基、４−クロロフェニルチオ基、チオベンジル基等の
チオ含有基、アミノ基、炭素数１〜４のアミノアルキル
基、水酸基が好ましく、Ｍとしては、水素やナトリウム
、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンが好ましい。

尚、アシル基、アルキル基にはハロゲン等の置換基があ
ってもよく、芳香族環を含んでいてもよい。また、二塩
基酸由来のアシル基でもよい。

本発明で用いるｃＧＭＰは生体内に微量存在し、各種ホ
ルモン作用の調整機能を有する等、最近その重要性が認
められつつある物質である。現在、生化学試薬として醗
酵法または合成法で製造されたｃＧＭＰ及び各種誘導体
が市販されている。

本発明で用いる一般式〔■〕で表わされる化合物として
は、具体的には、表−１に示される化合物とそれらのナ
トリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等の１種又は２種
以上の混合物が例示される。

なお、表−１中、ＣｌＰｈ５は４−クロロフェニルチオ
基を表わす（以下、同じ）。

本発明で用いる上記核酸関連物質は、製品形態、使用頻
度にもよるが、通常、各種皮膚外用剤中に０、００１〜
５重量％（以下、％と略称する。）、好ましくは０．０
１〜２％含有させるのがよい。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、油分、
水、界面活性剤、保湿剤、低級アルコール、増粘剤、酸
化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、色
素等通常化粧料に用いられる原料を配合可能である。具
体的には、油分としては、オリーブ油、ホホバ油、硬化
油等の油脂類、鯨ロウ、蜜ロウ、ラノリン等のロウ類、
流動パラフィン、セレシン、スクワラン等の炭化水素類
、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類、セタノール
、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、ヘキシ
ルデカノール等のアルコール類、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ステアリン酸ブチル等のエステル類などが例示さ
れる。また、界面活性剤としては、ステアリン酸ナトリ
ウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテルリン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウ
ム等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベ
ンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモ
ニウム等のカチオン界面活性剤、塩酸アルキルアミノエ
チルグリシン液、レシチン等の両性界面活性剤、モノス
テアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、
シヨ糖脂肪酸エステノペモノステアリン酸プロピレング
リコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノ
ステアリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン
酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン
ヤシ脂肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン
ヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリン等の非イオン界
面活性剤等を例示することができる。さらに、保湿剤と
しては、グリセリン、１．３−ブチレングリコーノへプ
ロピレングリコール等を、低級アルコールとしては、エ
タノール、インプロパツール等を、増粘剤としては、ポ
リエチレンクリコール、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等を、酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキ
シトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プ
ロピル等を、キレート剤としては、エデト酸二ナトリウ
ム、エタンヒドロキシジホスフェート等を、ｐＨ調整剤
としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホ
ウ砂、リン酸−水素ナトリウム等を、防腐剤としては、
パラオキシ安息香酸メチノペパラオキシ安息香酸エチノ
ベデヒドロ酢酸、サリチル酸、安息香酸等をそれぞれ例
示することができる。尚、任意成分は、これらに限定さ
れるものではない。上記必須成分と任意成分を適当に配
合することにより、例えば、必須成分０．００１〜５％
、任意成分として油分０〜８０％：界面活性剤０．５〜
１２％、保湿剤２〜１５％、精製水１１〜９５％、防腐
剤微量を含有する皮膚外用剤を提供することができる。

具体的には、化粧水、クリーム、パック剤、ローション
、スキンミルク、乳剤、軟膏等種々の製品形態として用
いることが可能である。

具体例を示すと、化粧水としては： 本発明の必須成分０．０１〜２％、低級アルコ−ル２〜
１０％、界面活性剤０，５〜１％、保湿剤３〜７％、ｐ
１１調整剤０．０５〜０．２％、精製水８０〜９５％、
防腐剤　微量、色素　微量、香料　微量を含有する組成
物、 皮膚用クリームとしては： 必須成分０．０１〜２％、油分２０〜７０％、界面活性
剤２〜７％、保湿剤５〜１０％、精製水１１〜７３％、
防腐剤　微量、香料　微量を含有する組成物、 ローションとしては： 必須成分０．０１〜２％、低級アルコール５〜１０％、
界面活性剤０．５〜２％、保湿剤２〜８％、酸化防止剤
０．０１〜０．０５％、キレート剤０．０２〜０．１％
、ｐＨ調整剤０．１〜１％、精製水７７〜９２％、防腐
剤　微量、香料　微量を含有する組成物、スキンミルク
としては： 必須成分０．０１〜２％、油分２０〜４０％、界面活性
剤２〜５％、精製水５３〜７８％、防腐剤　微量、香料
　微量を含有する組成物、 乳液としては： ｎ 必須成分０．０１〜２％、油分ｌＯ〜３０％、界面活性
剤１〜５％、保湿剤５〜１０％、精製水５３〜８４％、
防腐剤　微量、香料　微量を含有する組成物、 軟膏としては： 必須成分０．０１〜２％、油分４０〜６０％、界面活性
剤１〜１２％、保湿剤８〜１５％、精製水１２〜５１％
、防腐剤　微量を含有する組成物（親木型軟膏）、及び
必須成分０．０１〜２％、油分９５〜９９％、精製水０
〜５％含有する組成物（油性型軟膏）、があげられる。

本発明の皮膚外用剤が、しわの発生等、皮膚の老化現象
に対して優れた老化防止作用を発揮する作用の詳細は不
明であるが、先ず皮膚の老化の発生の主原因は、皮膚組
織の表面にある表皮の状態よりも、むしろ真皮を構成す
るコラーゲン、エラスチンという線維蛋白が老化ととも
に減少し、かつその構造変化、脆弱化が起こるためにあ
ると推定した。そこで、真皮中でコラーゲン、エラスチ
ンを生産、分泌する細胞である線維芽細胞の増殖促進物
質を後述の実験に基づいて広く探索したところ、本発明
の必須成分が線維芽細胞の増殖に基づくコラーゲン生成
促進作用及び線維化促進作用を有することが明らかにな
った。さらには、メラニン色素の生成・沈着抑制作用を
有することが明らかになり、実施例に示すように人体に
対してもしわの発生等の皮膚老化に対する優れた防止、
改善効果が確認された。

従って、該化粧料を皮膚に施すと、経皮吸収により真皮
線維芽細胞の増殖促進作用、コラーゲン・エラスチン線
維の生産促進作用、メラニン色素代謝制御作用等の結果
として、上記すぐれた効果が発揮されるものと推定され
る。

尚、本発明で用いる上記核酸関連物質は、本来生体内に
広く存在するものであり、安全性は極めて高いと考えら
れるが、念のため安全性を確認したところ、急性毒性、
皮膚刺激性、皮膚感作性等の点で実用上特に問題は認め
られず、安全性が高いことが確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば、皮膚細胞の賦活化、皮膚の老化防止作
用により、しわの発生を予防し、滑らかでしっとりした
若々しい肌を与えることができ、従来品よりも格段にす
ぐれた効果を有し、かつ安全性も極めて高い化粧料等の
皮膚外用剤が提供される。また、本発明の皮膚用外用剤
はじみの発生を予防できるというすぐれた効果をも有す
るのである。

従って、本発明の皮膚外用剤は、各種化粧用クリーム、
化粧水、ローション、スキンミルク、乳液、パック剤、
軟膏などの種々の形態で幅広く使用できる。

次に、試験例及び実施例により本発明を説明する。

〔試験例〕

試験例１ 本発明で用いる核酸関連物質の線維芽細胞増殖促進作用
を下記のようにして評価した。

ヒト真皮由来線維芽細胞を血清抑制条件下で上配化合物
を添加及び無添加の培地で培養し、その増殖に及ぼす影
響を調べた。

即ち、イーグルＭＥＭ培地に牛胎児血清１０％等を加え
た培地（ｐＨ７，６）で上記細胞を２４時間、３７度で
Ｃ０２インキユベーターで培養した後、血清を１％に抑
制した培地に交換し、さらに２４時間培養した。ここで
被検物質１０−５Ｍと血清１％を含む培地に交換し、培
養を続けた。

以後、培地の交換は１日おきに行なった。結果を表−２
に示す。ここでは被検物質無添加の場合（コントロール
）の１４日後の細胞数を１００として、被検物質を添加
した場合の細胞数を相対値で示した。

表−２においては以下の略号を用いた（以下同じ）。

ＭＢ；モノブチリル ＭＳ；モノサクシニル １Ｐｈｓ；４−クロロフェニルチオ ＤＢ；ジブチリル ＤＳ；ジサクシニル また、ｃＧＭＰ誘導体の置換基の位置は次のように示し
た。

Ｎ２　　；Ｒ２またはＲ３が水素以外の場合の結合位置
。

○”　　；Ｒ４が水素以外の場合の結合位置。

８　　；ｘが水素以外の場合の結合位置。

表−２ 表−２の結果から、本発明の有効成分はいずれも顕著な
ヒト線維芽細胞の増殖促進作用を示すことがわかる。

皮膚の真皮中に存在する線維芽細胞は、コラーゲン、エ
ラスチンという皮膚の柔軟性、弾力性維持を担う構造蛋
白質を生産する細胞である。従って、線維芽細胞の増殖
が促進されるということは、コラーゲン、エラスチンの
生産が促進され、その結果として皮膚の柔軟性、弾力性
が改善されるための必要条件である。

試験例２ 本発明で用いる核酸関連物質のコラーゲン生成促進作用
を下記のようにして評価した。

ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系６週齢雄性ラット６匹を
１群とし、ラットの背部を除毛後、皮膚を円形（直径約
１５ｍｍ）に切除し、上記化合物５０ｍＭを含む１０％
エタノール溶液またはこれらを含まなり）１０％エタノ
ール溶液（コントロール）各０．１ｍｌを毎日２回、連
続６日間塗布した。７日目に層殺後、術部を切り出し、
新たに形成された真皮である肉芽の重量及びコラーゲン
特有の構成アミノ酸であるヒドロキシプロリン量を再生
されたコラーゲン量の指標として測定した。結果を表−
３に示す。ここではコントロールの肉芽重量及びヒドロ
キシプロリン量をそれぞれ１００として、相対値で示し
た。

表−３ すＱ ｌ キ リ 表−３の結果から、本発明の有効成分にはいずれも再生
肉芽重量及びヒドロキシプロリン量の明らかな増加が認
められ、真皮中のコラーゲン量が増加したことを示して
いる。

即ち、皮膚真皮中に存在する線維芽細胞の増殖が促進さ
れた結果として真皮肉芽重量が増大し、それとともにコ
ラーゲンの生産が促進され、弾力性の低下、小じわの発
生等の皮膚の老化を防止改善することが可能となること
を示している。

試験例３ 本発明の有効成分が、真皮中のコラーゲン・工と　５ ラスチン線維の強度に与える影響について下記のように
して評価した。

ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系６週齢雄性ラット８匹を
１群とし、ラットの背部を除毛後、メスで背部正中線に
沿って４ｃｍの鋭利な線状創を作成し、均等な間隔で３
カ所ミツヘル針により縫合した。ミツヘル針は術後４日
目に取りはずした。被検物質５ＱｍＭを含む生理食塩水
またはこれらを含まない生理食塩水（コントロール）各
０．１ｍＡを毎日１回連続７日間、切創部に投与した。

８日目に層殺後、切創部の皮膚を切り出し、切創線に直
交する幅ｌ　ｃｍの皮膚片を個体毎に３標本ずつ作成し
、引張り強度試験機により切創部皮膚片が切断されるに
要した張力（Ｔｅｎｓｉｌｅ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ、　　
ｇ／Ｃｍ）を測定して、再生したコラーゲン・エラスチ
ン線維の強度の指標とした。

結果を表−４に示す。ここではコントロールの引張り強
度を１００として相対値で示した。

表−４ 本試験においては、相対値で１１０以上の値を示せば、
一般に引張り強度が改善されたと判断されるが、表−４
の結果から、本発明の有効成分には、いずれも再生した
コラーゲン・エラスチン線維の引張り強度の明らかな増
大が認められた。

即ち、再生したコラーゲン・エラスチン線維の引張り強
度が増大したことにより、皮膚の弾力性、柔軟性が改善
される可能性を示している。

〔実施例〕

実施例１ 表−５に示す成分１〜６及び成分７〜１０を別々に８０
℃で加熱溶解した後混合乳化し、冷却中に成分１１を加
え、均一に分散して表−５に示すクリームを調製した。

尚、表中の数値は重量％である（以下、同じ）。

このようにして調製したクリームのメラニン色素生成・
沈着に及ぼす影響を次のようにして評価した。

有色モルモット　（１群３匹）の背部を除毛後有効成分
０．５％を配合したクリームとこれら有効成分を含まな
いクリームを毎日朝夕２回、連続１４日間塗布した。そ
して塗布前後での皮膚の色調の違いを色差計にて測定し
た。結果を表−６に示す。

表−６ 表中の数値はＬ値（明度）を示し、値が大きい程皮膚が
白いことを示す。

表−６の結果から明らかなように、ｃＧＭＰ及びその誘
導体を配合したクリームは、コントロールに比べ脱色効
果が優れていることがわかる。

即ち、本発明の有効成分は、メラニン色素の生成・沈着
抑制作用を有することを示している。

実施例２ 表−７に示す成分３及び７〜９の均一混合物を、それ以
外の成分を溶解した水溶液に添加して可溶化し、表−７
に示す化粧水を調製した。

表−７ 次に、このようにして調製した化粧水の有効性を下記の
ようにして評価した。

２０名の女性（３０才〜５０才）に１日２回（朝、夜）
、連続３力月間、本発明品と比較例をハーフ・フェイス
法で左右顔面に別々に使用させた後、皮膚の弾力性、皮
膚のつや、肌荒れ、小じわの改善の程度を調べた。結果
をまとめて表−８に示す。

表−８の結果から、Ｎ２．Ｏ”　−ＤＢｃＧＭＰ　・Ｎ
ａを配合した本発明の化粧水は、無添加の比較例と比べ
て皮膚の弾力性、つや、肌荒れ及び小じわの改善の何れ
についてもすぐれた効果を示した。

以上の結果から、Ｎ２．○”−ＤＢｃＧＭＰ・Ｎａが皮
膚の賦活化、老化防止に優れた効果を有することは明ら
かである。

なお、上記化粧水を３力月間使用中及び使用後において
、皮膚の状態に異常は認められなかった。

尚、本発明の化粧水で用いたＮ２．　Ｑ２′−ＤＢｃＧ
ＭＰ−Ｎａの安全性試験の結果を次に示す。

急性経口毒性（ラット）：ＬＤｓｏ値；５ｇ／ｋｇ以上 皮膚刺激性 （１）−次刺激性（モルモット）＝５％；無刺激（２）
光　毒　性（モルモット）：陰性（３）眼粘膜刺激性（
ウサギ）＝５％；無刺激皮膚感作性 （１）感作性（モルモット）：陰性 （２）光感作性（モルモット）：陰性 ヒトバッチテスト：５％；無刺激 以上の結果より、Ｎ２，０”−ＤＢｃＧＭＰ・Ｎａの安
全性は極めて高いことが確認された。

実施例３ 表−９に示す成分１〜５及び成分６〜１０を別々に８０
℃にて加熱溶解した後、両者を混合乳化し、冷却中に、
成分１１を加え、均一に分散して、表−９の乳液を調製
した。

表−９ このようにして調製した乳液の有効性を２０名の女性に
使用させ実施例２と同様にして調べた。

結果をまとめて表−１０に示す。

表−１０の結果から、ＣＧＭＰ−Ｎａを配合した本発明
の乳液は、無添加の比較例に比べて各評価項目ともすぐ
れた効果を示した。なお、上記乳液の３力月間使用中及
び使用後において、皮膚の状態に異常は認められなかっ
た。

ｃＧＭＰ−Ｎａの安全性を実施例２と同じ方法で実験し
たところ、皮膚刺激等の問題点は全く認められず、安全
性が極めて高いことが確認された。

実施例４ Ｎ２．Ｏ”　−ＤＢｃＧＭＰ−Ｎａの代りに、Ｎ２−Ｍ
Ｂ　ｃ　ＧＭＰ　−Ｎａ　、　Ｏ”　−ＭＢ　ｃ　ＧＭ
Ｐ　・Ｎａ、Ｎ２．Ｏ”　−ＤＳｃＧＭＰ　−Ｎａまた
は８−Ｂｒ　ｃＧＭＰ−Ｎａを用いた以外は実施例２と
同様にして皮膚の老化防止効果を調べたところ、実施例
２と同様のすぐれた効果が得られた。

実施例５ 表−１１に示す組成の軟膏を調製し、色素斑（しみ・そ
ばかす）のある男女６名の色素斑部に毎日朝夕２回、３
力月間該軟膏を塗布した。そして塗布前後での色素斑の
明度を色差計により測定した。表−１２に結果を示す。

表−１１ 表−１２ 表中のテスト前後の数値はＬ値（明度）を示す。

表−１２の結果から明らかなように、Ｎ２．Ｏ”−ＤＢ
ｃＧＭＰ−ＮａまたはｃＧＭＰ−Ｎａを配合した軟膏は
、これらを配合しない軟膏（比較例）に比べて、色素斑
の明度が増大していることがわかる。即ち、本発明の有
効成分であるｃＧＭＰ及びその誘導体は、しわの改善効
果に加えて色素斑（しみ・そばかす）の改善効果も優れ
ていることがわかる。なお、上記軟膏を３力月間使用中
及び使用後において、皮膚の状態に異常は認められなか
った。

実施例６ 実施例５で用いたＮ２．Ｏ”−ＤＢｃＧＭＰ・ＮａＳ　
ｃＧＭＰ−Ｎａの代りに、Ｎ’　−ＭＢｃＧＭＰ−Ｎａ
、Ｏ”　−ＭＢｃＧＭＰ−Ｎａまたは８−ＢｒｃＧＭＰ
−Ｎａを配合したクリームを調製し、実施例５と同様に
して評価したところ、実施例５とほぼ同等の色素斑改善
効果が得られた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記〔 I 〕式で示される基本骨格を有する化合
   物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕
2. （２）〔 I 〕式で示される基本骨格を有する化合物が
   、下記一般式〔II〕で表わされるグアノシン３′，５′
   −環状−リン酸化合物である特許請求の範囲第（１）項
   記載の皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式〔II〕中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、水
   素、炭素数１〜２２のアシル基または炭素数１〜２２の
   アルキル基であり、Ｘは水素、ハロゲン、メルカプト基
   、チオ含有基、アミノ基、アミノアルキル基又は水酸基
   であり、Ｍは、水素または塩形成カチオンを示す。）