JPS63183560A - ２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその製造方法Info
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- JPS63183560A JPS63183560A JP23633587A JP23633587A JPS63183560A JP S63183560 A JPS63183560 A JP S63183560A JP 23633587 A JP23633587 A JP 23633587A JP 23633587 A JP23633587 A JP 23633587A JP S63183560 A JPS63183560 A JP S63183560A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（アミノメチル）ピロリジンの合成中間体として有用で
ある 一般式 （式中Ｒ１＋ Ｒ２＋ Ｒ３は水素原子、アルキル基、
フェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わさ
れる２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およｄその
光学活性体ならびにその製造方法に関する。
ある 一般式 （式中Ｒ１＋ Ｒ２＋ Ｒ３は水素原子、アルキル基、
フェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わさ
れる２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およｄその
光学活性体ならびにその製造方法に関する。
さらに製造方法は下記の２つの製造方法に関する。
（製造方法１）
一般式
（式中Ｒ１＋ Ｒ２１Ｒ３は水素原子、アルキル基、フ
ェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わされ
るプロリンアミド誘導体およびその光学活性体をたとえ
ばテトロヒドロフラン、ジグライム等のエーテル系溶媒
中アシルオキシ水素化ホウ素金属錯体を用いて還元する
ことを特徴とする一般式 （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその晃
学活性体の製造方法。
ェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わされ
るプロリンアミド誘導体およびその光学活性体をたとえ
ばテトロヒドロフラン、ジグライム等のエーテル系溶媒
中アシルオキシ水素化ホウ素金属錯体を用いて還元する
ことを特徴とする一般式 （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその晃
学活性体の製造方法。
（製造方法２）
一般式
（式中Ｒ１＋ Ｒ２ｘ Ｒ３は水素原子、アルキル基、
フェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わさ
れる２−シアノピロリジン誘導体およびその光学活性体
をたとえば芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルフー
ル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒中、ラネー・ニ
ッケルを用いて還元す゛ることを特徴とする 一般式 （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその光
学活性体の製造方法。
フェニル基、置換されたフェニル基を示す。）で表わさ
れる２−シアノピロリジン誘導体およびその光学活性体
をたとえば芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルフー
ル類、エーテル類又はそれらの混合溶媒中、ラネー・ニ
ッケルを用いて還元す゛ることを特徴とする 一般式 （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその光
学活性体の製造方法。
毘未Δ皮直 ・
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、文献等に
未記載の新規化合物である。
未記載の新規化合物である。
また、従来の２−（アミノメチル）ピロリジンの製造方
法は、次の文献の如きものが知られている。
法は、次の文献の如きものが知られている。
・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）＋旦Ｊ。
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）＋旦Ｊ。
・ベリヒテ・デル・ドイチェン・ケミジエン・ゲゼルシ
ャフト（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅ５ｅｌｌｓｃ
ｈａｆｔＬ 旦Ｊ、１９８７．（１９・ヘルベティカ・
ケミ力・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａ Ａｃｔａ）、 ８Ｊ、２ＯジャーナルＯオブ・ザ
・ルシアン・フィジカル−ケミカル・ソサエティ（Ｊｏ
ｕｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ｒｕ５ｓｉａｎ Ｐｈｙ
ｓｉｃａｌ −Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔＬ＋
Ｚｈｕｒｎａｌ Ｒｕｓｓｋａｇｏ Ｆｉｚ
ｉ、ｋｏ−Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｇｏ ｏｂｓｈｃ
ｈｅｓｔｖａ）ｆｌ１２２１６ （１９３０） ・テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）＋ ２ＬｆＩＪ ２２１７
（１・特公昭６０−１３０４号 以上の文献には製造方法１および製造方法２で表わされ
る本発明の製造方法についての記載はない。
ャフト（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅ５ｅｌｌｓｃ
ｈａｆｔＬ 旦Ｊ、１９８７．（１９・ヘルベティカ・
ケミ力・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａ Ａｃｔａ）、 ８Ｊ、２ＯジャーナルＯオブ・ザ
・ルシアン・フィジカル−ケミカル・ソサエティ（Ｊｏ
ｕｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ｒｕ５ｓｉａｎ Ｐｈｙ
ｓｉｃａｌ −Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔＬ＋
Ｚｈｕｒｎａｌ Ｒｕｓｓｋａｇｏ Ｆｉｚ
ｉ、ｋｏ−Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｇｏ ｏｂｓｈｃ
ｈｅｓｔｖａ）ｆｌ１２２１６ （１９３０） ・テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）＋ ２ＬｆＩＪ ２２１７
（１・特公昭６０−１３０４号 以上の文献には製造方法１および製造方法２で表わされ
る本発明の製造方法についての記載はない。
口ｆ″。
上記の文献に記載されている従来の２−（アミノメチル
）ピロリジンの製造方法は、 １）工程が長く、収率が低い。
）ピロリジンの製造方法は、 １）工程が長く、収率が低い。
２）工業的に不利な試薬や操作が必要である。
３）光学活性体を得ることができない。
などの欠点を有しており、２−（アミノメチル）ピロリ
ジンの工業的製造方法として適切ではない。
ジンの工業的製造方法として適切ではない。
そこで本発明者らは、２−（アミノメチル）ピロリジン
またはその光学活性体の高収率で工業化可能な製造方法
を見い出すべく鋭意研究を重ね、一般式（Ｉ）で表わさ
れる本発明の新規な２−（アミノメチル）ピロリジン誘
導体を合成中間体とする製造方法が優れていることを見
い出し、上記の問題点を解決した。
またはその光学活性体の高収率で工業化可能な製造方法
を見い出すべく鋭意研究を重ね、一般式（Ｉ）で表わさ
れる本発明の新規な２−（アミノメチル）ピロリジン誘
導体を合成中間体とする製造方法が優れていることを見
い出し、上記の問題点を解決した。
。 ′ 、の
本発明者らは、以下の２つの製造方法により２−（アミ
ノメチル）ピロリジンまたはその光学活性体を合成した
。
ノメチル）ピロリジンまたはその光学活性体を合成した
。
（製造方法１）
プロリンより容易に誘導される一般式（ＩＩ）で表わさ
れるプロリンアミド誘導体を水素化ホウ素ナトリウムま
たは水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素金属錯体好
ましくは水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、トリフルオロ
酢酸、安息香酸等の有機カルボキシル化合物より容易に
得られるアシルオキシ水素化ホウ素金属錯体を化学量論
的に等量またはそれ以上用いて、一般式（Ｉ）に示す新
規２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体を得た。
れるプロリンアミド誘導体を水素化ホウ素ナトリウムま
たは水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素金属錯体好
ましくは水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、トリフルオロ
酢酸、安息香酸等の有機カルボキシル化合物より容易に
得られるアシルオキシ水素化ホウ素金属錯体を化学量論
的に等量またはそれ以上用いて、一般式（Ｉ）に示す新
規２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体を得た。
使用する溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グライム等のエーテル系溶媒が好ましく、反応温度は室
温から溶媒の還流温度で反応時間は１０分間から５時間
で実施できる。
グライム等のエーテル系溶媒が好ましく、反応温度は室
温から溶媒の還流温度で反応時間は１０分間から５時間
で実施できる。
（製造方法２）
ラネー・ニッケルを還元触媒として化学量論的に等量ま
たはそれ以上用いて、一般式（Ｉ）に示す新規２−（ア
ミノメチル）ピロリジン誘導体を得た。使用する溶媒は
、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコール類、エ
ーテル類、又はそれらの混合溶媒を適宜選択して使用で
きる。
たはそれ以上用いて、一般式（Ｉ）に示す新規２−（ア
ミノメチル）ピロリジン誘導体を得た。使用する溶媒は
、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコール類、エ
ーテル類、又はそれらの混合溶媒を適宜選択して使用で
きる。
反応温度は、室温から溶媒の沸点で実施できる。
特に５０〜６０℃で実施するのが好ましい。反応時間は
、使用する溶媒や反応温度で異なるが３０分〜１０時間
で実施できる。
、使用する溶媒や反応温度で異なるが３０分〜１０時間
で実施できる。
出発物質（原料）である一般式（Ｉ［［）の２−シアノ
ピロリジン誘導体に関する従来の製造方法は、１）特開
昭６０−１３７５６号 ２）テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ、ａｈｅｄ
ｒ ｏ ｎ Ｌ ｅ ｔ ｔ ｅ ｒ ｓ ） １モ
１２２９ （１３）ブリティン・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティ・オブ・ジャパｙ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏ
ｆｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔＹ
。
ピロリジン誘導体に関する従来の製造方法は、１）特開
昭６０−１３７５６号 ２）テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ、ａｈｅｄ
ｒ ｏ ｎ Ｌ ｅ ｔ ｔ ｅ ｒ ｓ ） １モ
１２２９ （１３）ブリティン・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティ・オブ・ジャパｙ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏ
ｆｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔＹ
。
ｆ Ｊａｐａｎ） ｆＬＱＪ２９５Ｅ３ （１９７７
）等が知られるように■収率が低（純品が得られない。
）等が知られるように■収率が低（純品が得られない。
■毒物であるシアン化合物を用いて合成する等、工業的
製造方法としては適切でないものも多い。
製造方法としては適切でないものも多い。
そこで本発明者らはＡｋｂａｒ ５ａｅｎｄｎｙａ［
シンテシス（ＳＶｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８５、Ｎｏ、
２．１８４コにより開発されたニトリル合成法をプロリ
ンアミド誘導体に応用できることを見い出し、この方法
により一般式（ＩＩＩ）で表わされる２−シアノピロリ
ジン誘導体を合成した。
シンテシス（ＳＶｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８５、Ｎｏ、
２．１８４コにより開発されたニトリル合成法をプロリ
ンアミド誘導体に応用できることを見い出し、この方法
により一般式（ＩＩＩ）で表わされる２−シアノピロリ
ジン誘導体を合成した。
本発明の製造方法１または製造方法２によって得られた
新規２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体は常法であ
る水素添加または酸処理により容易に脱保護基を行ない
、制癌剤の配位子として有用な２−（アミノメチル）ピ
ロリジンを得ることができる。
新規２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体は常法であ
る水素添加または酸処理により容易に脱保護基を行ない
、制癌剤の配位子として有用な２−（アミノメチル）ピ
ロリジンを得ることができる。
発刊ｊ弓碩１
本発明の製造方法１によれば、従来の方法に比べ次の利
点がある。
点がある。
１、アシルオキシ水素化ホウ素錯体を用いると、アシル
オキシカルボニル基を還元することなく、選択的に側鎖
のアシド基をアミノメチル基に還元することができる。
オキシカルボニル基を還元することなく、選択的に側鎖
のアシド基をアミノメチル基に還元することができる。
従来のリチウムアルミニウムハイドライド、ジボラン等
の一般的還元剤は、上記の選択性を育しない。
の一般的還元剤は、上記の選択性を育しない。
２、反応収率は５０〜８０％と高く、脱保護基を行ない
、純度の高い、２−（アミノメチル）ピロリジンが得ら
れる。
、純度の高い、２−（アミノメチル）ピロリジンが得ら
れる。
３、入手容易な、光学活性なプロリンを使用することに
より、光学活性な２−（アミノメチル）ピロリジンが得
られる（ラセミ化が起こる率が低い） ４、アシルオキシ水素化ホウ素錯体は、反応、後処理が
容易である。リチウムアルミニウムハイドライド、ジボ
ラン等は、危険性、毒性を有しており、その取り扱い、
後処理が煩雑である。
より、光学活性な２−（アミノメチル）ピロリジンが得
られる（ラセミ化が起こる率が低い） ４、アシルオキシ水素化ホウ素錯体は、反応、後処理が
容易である。リチウムアルミニウムハイドライド、ジボ
ラン等は、危険性、毒性を有しており、その取り扱い、
後処理が煩雑である。
５、式１で表わされる新規２−（アミノメチル）ピロリ
ジン誘導体は水溶性が小さく、水溶液からの単離が容易
である。
ジン誘導体は水溶性が小さく、水溶液からの単離が容易
である。
また、製造方法２によれば従来の方法に比べ次の利点が
ある。
ある。
１、一般式（ＩＩ）で表わされる２−シアノピロリジン
誘導体は保護基を残したまま、シアノ基を選択的に還元
することができ一般式（Ｉ）で表わされる２−（アミノ
メチル）ピロリジン誘導体を容易に合成できる。
誘導体は保護基を残したまま、シアノ基を選択的に還元
することができ一般式（Ｉ）で表わされる２−（アミノ
メチル）ピロリジン誘導体を容易に合成できる。
２、反応収率は５０〜８０％と高く、脱保護基を行ない
純度の高い、２−（アミノメチル）ピロリジンから得ら
れる。
純度の高い、２−（アミノメチル）ピロリジンから得ら
れる。
３、入手容易な、光学活性なプロリンを使用することに
より、光学活性な２−（アミノメチル）ピロリジンが得
られる（ラセミ化が起こる率が低い）。
より、光学活性な２−（アミノメチル）ピロリジンが得
られる（ラセミ化が起こる率が低い）。
以下に実施例および参考例をあげて、本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
災息旌１
１−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−カルボ
キサミド２７．２ｇ （０，１１ｍｏ Ｉ）、水素化ホ
ウ素ナトリウム４１．４ｇ （１，０９ｍｏｌ）をジグ
ライム２２０ｍ１に懸濁し、氷水冷下、トリフルオロ酢
酸１２５．０ｇ （１，０９ｍｏｌ）とジグライム５５
ｍ１の溶液を滴下し、５０〜６０″Ｃで３時間反応する
。反応液を塩酸水に展開し、過剰の試薬を分解し、水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出する。
キサミド２７．２ｇ （０，１１ｍｏ Ｉ）、水素化ホ
ウ素ナトリウム４１．４ｇ （１，０９ｍｏｌ）をジグ
ライム２２０ｍ１に懸濁し、氷水冷下、トリフルオロ酢
酸１２５．０ｇ （１，０９ｍｏｌ）とジグライム５５
ｍ１の溶液を滴下し、５０〜６０″Ｃで３時間反応する
。反応液を塩酸水に展開し、過剰の試薬を分解し、水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出する。
塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化水素
で酸性と、塩化メチレンを留去し、酢酸エチル５００ｍ
１を添加し、析出した結晶を分離、乾燥し、２−アミノ
メチル１−ベンジンオキシカルボニルピロリジン塩酸塩
２２．６ｇ （７６％）を得る。
で酸性と、塩化メチレンを留去し、酢酸エチル５００ｍ
１を添加し、析出した結晶を分離、乾燥し、２−アミノ
メチル１−ベンジンオキシカルボニルピロリジン塩酸塩
２２．６ｇ （７６％）を得る。
融点＝１３８〜１４０℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．５〜２゜４ （ｍ
、４Ｈ）、 ２．９〜３．８ （ｍ、４Ｈ）、３．
９〜４．４ （ｍ、ＩＨ）、５．０５ （ｓ、２Ｈ）、
７．２２ （ｓ、５Ｈ）、７゜８〜９．２ （ｍ、３Ｈ
）。
、４Ｈ）、 ２．９〜３．８ （ｍ、４Ｈ）、３．
９〜４．４ （ｍ、ＩＨ）、５．０５ （ｓ、２Ｈ）、
７．２２ （ｓ、５Ｈ）、７゜８〜９．２ （ｍ、３Ｈ
）。
２８９０、 １７００
参ｆｆ１
２−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン塩酸塩２２．６ｈ （０，０８４ｍｏ１）をメタ
ノール４５ｍＬ ５％−パラジウム炭素０．３８ｇを用
いて、室温下３気圧の水素で還元する。触媒をろ別し、
溶媒を留去し、得られた残渣を水酸化カリウム存在下、
減圧留去することにより、無色透明液の２−（アミノメ
チル）ピロリジン７．５８ｇ （９０％）を得る。
リジン塩酸塩２２．６ｈ （０，０８４ｍｏ１）をメタ
ノール４５ｍＬ ５％−パラジウム炭素０．３８ｇを用
いて、室温下３気圧の水素で還元する。触媒をろ別し、
溶媒を留去し、得られた残渣を水酸化カリウム存在下、
減圧留去することにより、無色透明液の２−（アミノメ
チル）ピロリジン７．５８ｇ （９０％）を得る。
沸点７４〜８０℃（２７〜３０ｍｍＨｇ）’Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２０）δ：１．０〜２．１（ｍ、７Ｈ）２．３〜３
．３ （ｍ、５Ｈ）参１目１ （Ｓ） −１−ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポニルプロ
リ７１０．７５ｇ （０，０５ｍｏｌ）、）リエチルア
ミン５．０６ｇ （０，０５ｍｏ ｌ）。
（Ｄ２０）δ：１．０〜２．１（ｍ、７Ｈ）２．３〜３
．３ （ｍ、５Ｈ）参１目１ （Ｓ） −１−ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポニルプロ
リ７１０．７５ｇ （０，０５ｍｏｌ）、）リエチルア
ミン５．０６ｇ （０，０５ｍｏ ｌ）。
トリエチルアミン５．０６ｇ （０，０５ｍｏｌ）。
ジクロルメタン１１８ｍ１の溶液に、水冷、撹拌下、ク
ロル炭酸イソブチル６．８２ｇ （０，０５ｍｏｌ）を
滴下し、混合酸無水物の溶液を調製する。この溶液を水
冷、撹拌下、濃アンモニア水２０ｍ１中にゆっくり添加
する。室温で１時間撹拌する。ジクロルメタン層を分取
し、５％−硫酸水素カリウム水溶液１５０ｍ１で２回、
飽和食塩水１００ｍ１で２回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると（Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルプロリンアミド７．８
ｇ（収率７３％）を得る。
ロル炭酸イソブチル６．８２ｇ （０，０５ｍｏｌ）を
滴下し、混合酸無水物の溶液を調製する。この溶液を水
冷、撹拌下、濃アンモニア水２０ｍ１中にゆっくり添加
する。室温で１時間撹拌する。ジクロルメタン層を分取
し、５％−硫酸水素カリウム水溶液１５０ｍ１で２回、
飽和食塩水１００ｍ１で２回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると（Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルプロリンアミド７．８
ｇ（収率７３％）を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６ ： １．４４ （Ｓ
、９Ｈ）、１．５〜２．４ （ｍ、４Ｈ）、３゜２〜３
．８ （ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．４ （ｍ。
、９Ｈ）、１．５〜２．４ （ｍ、４Ｈ）、３゜２〜３
．８ （ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．４ （ｍ。
ＩＨ）
支直旌１
（Ｓ） −１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロ
リジン−２−カルボキサミド２．１４ｇ（０，０１ｍｏ
ｌ）、水素化ホウ素ナトリウム３゜７８ｇ （０，１
０ｍｏｌ）をジグライム３０ｍ１に懸濁し、氷水冷下酢
酸８．０ｇ （０，１０ｍ。
リジン−２−カルボキサミド２．１４ｇ（０，０１ｍｏ
ｌ）、水素化ホウ素ナトリウム３゜７８ｇ （０，１
０ｍｏｌ）をジグライム３０ｍ１に懸濁し、氷水冷下酢
酸８．０ｇ （０，１０ｍ。
ｌ）とジグライム１０ｍ１の溶液を滴下し、５゜〜６０
６Ｃで３時間反応する。反応液を硫酸水素カリウム水溶
液に展開し、過剰の試薬を分解し、中性物質を塩化メチ
レン１００ｍ１で抽出する。
６Ｃで３時間反応する。反応液を硫酸水素カリウム水溶
液に展開し、過剰の試薬を分解し、中性物質を塩化メチ
レン１００ｍ１で抽出する。
水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、塩化メチレ
ン１００ｍ１で抽出し、塩化メチレン層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去し、オイル状の（Ｓ）−２−
アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン１．３７ｇ（６０％）を得る。
ン１００ｍ１で抽出し、塩化メチレン層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去し、オイル状の（Ｓ）−２−
アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン１．３７ｇ（６０％）を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．２５ （ｓ、
２）、１．４５ （ｓ、９Ｈ）１．５〜２．４ （ｍ、
４Ｈ）、２．６〜２．９ （ｍ、２Ｈ）、３．２〜３゜
８ （ｍ、２Ｈ）３．７〜４．０ （ｍ、ＩＨ）ＩＲ，
ＫＢｒ −ｔ ｃ ｍ ； ３３８０ ＊ ａＸ ３３００．１７００ 参」１舛」− 得られた（Ｓ）−２−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルピロリジン１．３７ｇ （０，０
６ｍｏ ｌ）をメタノール中、塩化水素により保護基の
脱離を行い、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン
・２塩酸塩０．８０ｇ（７７％）を得る。
２）、１．４５ （ｓ、９Ｈ）１．５〜２．４ （ｍ、
４Ｈ）、２．６〜２．９ （ｍ、２Ｈ）、３．２〜３゜
８ （ｍ、２Ｈ）３．７〜４．０ （ｍ、ＩＨ）ＩＲ，
ＫＢｒ −ｔ ｃ ｍ ； ３３８０ ＊ ａＸ ３３００．１７００ 参」１舛」− 得られた（Ｓ）−２−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルピロリジン１．３７ｇ （０，０
６ｍｏ ｌ）をメタノール中、塩化水素により保護基の
脱離を行い、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン
・２塩酸塩０．８０ｇ（７７％）を得る。
融点１０５〜１０６℃
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．５〜２．６（ｍ、４Ｈ
）、３．１〜３．６ （ｍ、４Ｈ）３．８〜４．１ （
ｍ、ＩＨ） ＩＲ，Ｋ”ｒ −１。
）、３．１〜３．６ （ｍ、４Ｈ）３．８〜４．１ （
ｍ、ＩＨ） ＩＲ，Ｋ”ｒ −１。
ｍａｘ Ｃｍ ＋３４６０
α訃＋＋ ２ 、０℃（ｃ＝１．５０． Ｈ２Ｏ）参１
Ｌ伝」１ （Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル
）プロリン５５．８ｇ （０，２ｍｏ ｌ）。
Ｌ伝」１ （Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル
）プロリン５５．８ｇ （０，２ｍｏ ｌ）。
トリエチルアミン２０．２ｇ （０，２ｍｏ Ｉ）。
クロロホルム４７２ｍ１の溶液に、水冷、撹拌下クロル
炭酸インブチル２７．３ｇ （０，２，ｍｏ Ｉ）を滴
下し、混合酸無水物の溶液を調製する。この溶液を、水
冷攪拌した、濃アンモニア水１００ｍｌ中にゆっくり添
加する。室温で１時間攪拌後、クロロホルム層を分取し
、５％硫酸水素カリウム水溶液１ρ、飽和食塩水３００
ｍ１，４００ｍ１で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（Ｒ）−１−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）プロリンアミド４８
゜０ｇ（収率８゛６％）を得る。
炭酸インブチル２７．３ｇ （０，２，ｍｏ Ｉ）を滴
下し、混合酸無水物の溶液を調製する。この溶液を、水
冷攪拌した、濃アンモニア水１００ｍｌ中にゆっくり添
加する。室温で１時間攪拌後、クロロホルム層を分取し
、５％硫酸水素カリウム水溶液１ρ、飽和食塩水３００
ｍ１，４００ｍ１で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（Ｒ）−１−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）プロリンアミド４８
゜０ｇ（収率８゛６％）を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．５〜２．５（ｍ、
４Ｈ）、３．２〜３．８ （ｍ、２Ｈ）、３゜７２ （
ｓ、３Ｈ）、４．１〜４．６ （ｍ、ＩＨ）。
４Ｈ）、３．２〜３．８ （ｍ、２Ｈ）、３゜７２ （
ｓ、３Ｈ）、４．１〜４．６ （ｍ、ＩＨ）。
５．０１ （ｓ、２Ｈ）、６．７ＥＩ （ｄ、２Ｈ）。
７．２０ （ｄ、２Ｈ）
（Ｒ）−１−（Ｐ−メトキシ）フェニルメチルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−カルボキサミド１１．１２ｇ
（０，０４ｍｏｌ）、水素化ホウ素ナト’／ｌｚウム
１５．Ｉｇ （０，４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
１００ｍ１に懸濁し、氷水冷下、安息香酸４８．８ｇ
（０，４０ｍｏ ｌ）とテトラヒドロフラン２００ｍ１
の溶液を滴下し、さらに５０〜ｅｏ’ｃで４時間反応す
る。反応液を水に展開し、水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ＝９．１０にし、酢酸エチル１００ｍ１で２回抽出し
、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去し、油状の（−Ｒ）−２−アミノメチル−１−（ｐ−
メトキシ）フェニルメチルオキシカルボニルを得る。
ルボニルピロリジン−２−カルボキサミド１１．１２ｇ
（０，０４ｍｏｌ）、水素化ホウ素ナト’／ｌｚウム
１５．Ｉｇ （０，４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
１００ｍ１に懸濁し、氷水冷下、安息香酸４８．８ｇ
（０，４０ｍｏ ｌ）とテトラヒドロフラン２００ｍ１
の溶液を滴下し、さらに５０〜ｅｏ’ｃで４時間反応す
る。反応液を水に展開し、水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ＝９．１０にし、酢酸エチル１００ｍ１で２回抽出し
、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去し、油状の（−Ｒ）−２−アミノメチル−１−（ｐ−
メトキシ）フェニルメチルオキシカルボニルを得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．５〜２゜５ （ｍ
ｙ ４Ｈ）、２．６〜２．９ （ｍ、２Ｈ）３、２〜
３．８ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３．７〜４．帆（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、
Ｃ３，７Ｂ （ｄ、２Ｈ）、７．２０ （ｄ、２Ｈ） 畜」１舛５一 実施例３で得た（Ｒ）−２−アミノメチル−１−（Ｐ−
メトキシ）フェニルメチルオキシカルボニルピロリジン
の酢酸エチル溶液を、塩化水素で酸性とし、保護基の除
去を行ない、エタノール、酢酸エチルで晶析し、（Ｒ）
−２−（アミノメチル）ピロリジン２塩酸塩４．４０ｇ
（６３％）を得る。
ｙ ４Ｈ）、２．６〜２．９ （ｍ、２Ｈ）３、２〜
３．８ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３．７〜４．帆（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、
Ｃ３，７Ｂ （ｄ、２Ｈ）、７．２０ （ｄ、２Ｈ） 畜」１舛５一 実施例３で得た（Ｒ）−２−アミノメチル−１−（Ｐ−
メトキシ）フェニルメチルオキシカルボニルピロリジン
の酢酸エチル溶液を、塩化水素で酸性とし、保護基の除
去を行ない、エタノール、酢酸エチルで晶析し、（Ｒ）
−２−（アミノメチル）ピロリジン２塩酸塩４．４０ｇ
（６３％）を得る。
融点１０５〜１０７℃
■ＲνＫＢｒ Ｃｍ−１；３４６０
ａ Ｘ
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０） ６ ： １．５〜２．８ （
ｍ、４Ｈ）、３．．１〜３．８ （ｍ、４Ｈ）、３．６
〜４．１ （ｍ、ＩＨ） αＤ−＋２．１℃（ｃｍ１．５０．Ｈ２Ｏ）参３」１亀 １−ベンジルオキシカルボニル−ρ−プロリンアミド４
．５ｇをジクロロメタン３０ｍ１に溶解し、トリエチル
アミン３．８４ｇを加えて−８゜Ｃまで冷却する。トリ
クロロアセチルクロライド３．６０ｇをジクロルメタン
２０ｍ１に溶がした溶液を一８℃〜０℃で滴下する。冷
水２５ｍ１を反応液に加え有機層を分取する。５％水酸
化ナトリウム水溶液３０ｍ１，５％希硫酸３０ｍ１，１
％食塩水３０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。瘉媒を減圧濃縮すると１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−シアノピロリジン４．８０ｇを得
る。
ｍ、４Ｈ）、３．．１〜３．８ （ｍ、４Ｈ）、３．６
〜４．１ （ｍ、ＩＨ） αＤ−＋２．１℃（ｃｍ１．５０．Ｈ２Ｏ）参３」１亀 １−ベンジルオキシカルボニル−ρ−プロリンアミド４
．５ｇをジクロロメタン３０ｍ１に溶解し、トリエチル
アミン３．８４ｇを加えて−８゜Ｃまで冷却する。トリ
クロロアセチルクロライド３．６０ｇをジクロルメタン
２０ｍ１に溶がした溶液を一８℃〜０℃で滴下する。冷
水２５ｍ１を反応液に加え有機層を分取する。５％水酸
化ナトリウム水溶液３０ｍ１，５％希硫酸３０ｍ１，１
％食塩水３０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。瘉媒を減圧濃縮すると１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−シアノピロリジン４．８０ｇを得
る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ７．２５ （ｓ。
５Ｈ）、５．２０ （ｓ、２Ｈ）、４．ＢＯ（ｍ。
ＩＨ）、３．２〜３．６ （ｍ、２Ｈ）、１．７〜２．
３ （ｍ、４Ｈ） ＩＲｖＮａ”ｃｍ−” ；２９６０゜ ａ Ｘ ２２５０．１７１０，１４１０．１３６０゜尖息匠１ 参考例６で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−２
−シアノピロリジン４．０ｇをメタノール／トルエン（
１：２．）溶液９０ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム０
．１５ｇと変性ラネー・ニッケル（湿性）５〜工Ｏｇを
加える。室温下、２気圧の水素で１時間還元する。解媒
を冷却後、酢酸エチル６０ ｍ ｌ ｓ水６０ｍ１を加
えた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、２−アミノメチル−１−ペンジル
オキシ力ルポニルビロリジン３．４ｇを得る。
３ （ｍ、４Ｈ） ＩＲｖＮａ”ｃｍ−” ；２９６０゜ ａ Ｘ ２２５０．１７１０，１４１０．１３６０゜尖息匠１ 参考例６で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−２
−シアノピロリジン４．０ｇをメタノール／トルエン（
１：２．）溶液９０ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム０
．１５ｇと変性ラネー・ニッケル（湿性）５〜工Ｏｇを
加える。室温下、２気圧の水素で１時間還元する。解媒
を冷却後、酢酸エチル６０ ｍ ｌ ｓ水６０ｍ１を加
えた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、２−アミノメチル−１−ペンジル
オキシ力ルポニルビロリジン３．４ｇを得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．２２ （ｓ。
２Ｈ）、 １．７〜２．０ （ｍ、４Ｈ）、 ２
．６〜２．８ （ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．５ （
ｍ。
．６〜２．８ （ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．５ （
ｍ。
２Ｈ）、３．７〜４．０ （ｍ、 ＩＨ）、５．０
８ （ｓ、２Ｈ）、７．２４ （ｓ、５Ｈ）ＩＲνＮ
ａＣ’ −’ ；３７３０゜ｍａｘ Ｃｍ ３３００．２９５０． １７００． １４１０゜１３６
０、 １１００ ｍ１１１ ２−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン３．２ｇをメタノール３０ｍ１に溶解し、５％パ
ラジウム炭素１ｇを加え、室温下２気圧の水素で２５分
分間光する。触媒をろ去後溶媒を留去すると２−（アミ
ノメチル）ピロリジン１．５ｇを得る。
８ （ｓ、２Ｈ）、７．２４ （ｓ、５Ｈ）ＩＲνＮ
ａＣ’ −’ ；３７３０゜ｍａｘ Ｃｍ ３３００．２９５０． １７００． １４１０゜１３６
０、 １１００ ｍ１１１ ２−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン３．２ｇをメタノール３０ｍ１に溶解し、５％パ
ラジウム炭素１ｇを加え、室温下２気圧の水素で２５分
分間光する。触媒をろ去後溶媒を留去すると２−（アミ
ノメチル）ピロリジン１．５ｇを得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ ）δ：１．０〜２゜２ （
ｍ、４Ｈ）、２．５〜３．３ （ｍ、４Ｈ）。
ｍ、４Ｈ）、２．５〜３．３ （ｍ、４Ｈ）。
４．６〜４．９ （ｍ、ＩＨ）
尖息旌ｊ
（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−カルボキサミド４．５ｇを用い、参考例６．実施例４
．参考例５と同様の操作を行ない（Ｒ）−２−（アミノ
メチル）ピロリジン１．４ｇを得る。
−カルボキサミド４．５ｇを用い、参考例６．実施例４
．参考例５と同様の操作を行ない（Ｒ）−２−（アミノ
メチル）ピロリジン１．４ｇを得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６ ： １． Ｏ〜２゜
２ （ｍｓ ４Ｈ） 、 ２．３〜３．３ （ｍ、 ４
Ｈ） 。
２ （ｍｓ ４Ｈ） 、 ２．３〜３．３ （ｍ、 ４
Ｈ） 。
４．６〜４．９ （ｍ、ＩＨ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基
、フェニル基、置換さたフェニル基を示す。 ）で表わさる２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体お
よびその光学活性体。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基
、フェニル基、置換さたフェニル基を示す。）で表わさ
れるプロリンアミド誘導体およびその光学活性体を溶媒
中でアシルオキシ水素化ホウ素金属錯体を用いて還元す
ることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその光
学活性体の製造方法。 ３）アシルオキシ水素化ホウ素金属錯体が水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ
素金属錯体より誘導されるのである特許請求の範囲第２
項記載の製造方法４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基
、フェニル基、置換されれたフェニル基を示す。）で表
わされる２−シアノピロリジン誘導体およびその光学活
性体を溶媒中でラネー・ニッケルを用いて還元すること
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は前述と同様のものを示す。）で表わされ
る２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその光
学活性体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-222046 | 1986-09-22 | ||
| JP22204686 | 1986-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183560A true JPS63183560A (ja) | 1988-07-28 |
Family
ID=16776245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23633587A Pending JPS63183560A (ja) | 1986-09-22 | 1987-09-22 | ２−（アミノメチル）ピロリジン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63183560A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100441348B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2004-07-23 | 바이오네스트 주식회사 | 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 |
-
1987
- 1987-09-22 JP JP23633587A patent/JPS63183560A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100441348B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2004-07-23 | 바이오네스트 주식회사 | 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 |
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