JPS63185947A - カルニチンの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カルニチノニトリルの酸加水分解反応時に畝
％副生するクロトノベタインをカルニチンより簡便に分
離除去する方法に関する。

（Ｏ−カルニチンはビタミンＢＴとして知られ、生体内
に広く分布しており、長鎖脂肪酸のキャリアーとして重
要な化合物である。

カルニチン欠乏症の治療には、従来（ｄ６）−カルニチ
ンが用いられてきたが、近年（０体のみを使用する方が
治療上はるかに効果的であることが明らかとなり、（粉
−カルニチンの菫要性が注目されるとともに、その工業
的製法の開発が望まれてきた。

〔従来の技術〕

本発明者らは、先に（イ）（Ｓ）−クロロメチルオキシ
ランから誘導する方法（特願昭６１−５５２１４、特願
昭６ｌ−５５２１５）、（切　（局−３−ハロゲノ−２
−アルカノイルオキシプロピル−１−アリルスルホネー
トから誘導する方法（持顧昭６１−５５２１６）、（ハ
）（員−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールから
誘導する方法（特願昭６１−１９９５１２、特願昭６ｌ
−１９９５１８）等を開発した。これらの合成経路は下
図に示しであるが、いずｉも（Ｉ（）−カルニチノニト
リル（１）を経由して（１）−カルニチンａｖ）に透導
される。しかし、この（Ｉ（）−カルニチノニトリル（
１）を鉱酸で加水分解して＜ｆｆ）−カルニチン塩酸塩
（Ｉｌ）に誘導する際、数％のクロトノベタイン（＋ｌ
ｌ）の副生がさけられず、（０−カルニチンｑＶ′）の
品質上大きな問題となることが明らかとなった。

（イ）　　　　　　　（Ｏｌｌ　　　　　　　　（ハ）
↓　　　　４　　　　　↓ クロトノベタインとカルニチンの分離ヲζ関する文献と
しては、既に特公昭３８−２４３６５ｉこγ−アミノク
ロトン酸とｒ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の分離にお
いて、酸性亜硫酸塩を作用させてγ−アミノクロトン酸
をγ−アミノ酪駿−β−スルホン設アルカリに変えｔこ
後、陽イオン交ＭＪ脂塔に通液し、γ−アミノーβ−ヒ
ドロキシ酪酸を選択的に吸着させ、積装する方法が知ら
れている。また特開昭６１−６５８５１において、クロ
トノベタインとカルニチンを上記と同様の処方で分離し
、精製する方法をみいだしている。

しかし、上記方法はいずれも分離の際、陽イオン交換圏
脂塔を使用し、目的物のγ−アミノーβ−ヒドロキシ醋
酸やカルニチンが吸着される方法であり、少量の副生物
であるγ−アミノクロトン酸やクロトノベタインを除去
するときには大きな樹脂塔が必要となり、効率の悪い方
法であった。

本発明者らは工業的観点からできるだけ装置をコンパク
トにする目的で陰イオン交ｉａＪ脂塔を用いる処方の検
討を行った。

この方法では、クロトノベタインの付加体（Ｖ’）が選
択的に吸着され、他方カルニチンが素通りすることにな
り、樹脂量が削減でき、通過液を濃縮する麓も少なくて
すむという利点を生む可能性があった。

〔問題点を解決するための手段及び作用効果〕本発明は
、クロトノベタインを不純物として含有するカルニチン
水溶液に重亜硫酸アンモニウム水溶液を作用せしめた後
、陰イオン交換樹脂に反応液を通し、クロトノベタイン
の付加物を選択的に吸着させ、カルニチンを含む通過液
を菓めて濃縮することにより高純度のカルニチンを採取
することを特徴とするカルニチンの清製法を要旨とする
ものである。以下に詳細説明する。

カルニチノニトリルを塩ばて加水分解して得られるカル
ニチン、副生物クロトノベタイン（対カルニチン、通常
１．０〜５．Ｑｗｔ％含有）、塩化アンモニウム及び塩
酸を含む混合水溶液を先づ減圧ａ縮し、過剰量の塩酸を
除去する。次いで、濃アンモニア水でｐＨを７．０付近
に調整し、分子内塩形のカルニチン及びクロトノベタイ
ンを生成させ、濃縮乾固させる。この乾固物からアルコ
ール、例えばエタノールで抽出操作を行うことにより無
機塩の大半が析出し、濾過操作によって簡単に除ける。

その後、アルコール抽出孜をできるだけ濃縮してから、
重亜硫酸アンモニウム処理操作に供する。

重亜硫酸アンモニウムのクロトノベタインへの選択的付
加反応条件は以下の通りである。

重亜硫酸アンモニウムは市販の５０％水溶液を用いれば
よい。仕込み量はクロトノベタインに対し２倍モル以上
、好ましくは３倍モルから５倍モルの範囲で行う。反応
速度の面からはｐｉｆは５，５から７．５の範囲、好ま
しくは７．０付近で行うことが望ましく、また反応温度
は４０’Ｃから１００’Ｃの範囲、好ましくは６０゛ｃ
から９０’Ｃの範囲で反応を行えばよい。反応時間は重
亜硫酸アンモニウムの仕込みモル比、反応系内の濃度、
ｐＨ１温度等の要因により左右されるが、Ｊｌｉ条件で
は２〜．３時間で反応は完結し、ＨＰＬＣ分析（ＵＶ分
析）でクロトノベタインの含量はカルニチンに対しＱ、
１ｗｔ％以下になる。

反応後、生成したカルニチンＧｖ）、クロトノベタイン
付属体（Ｖ）、過剰量の４亜ＪＡ酸アンモニウム及び少
産の無機塩を含む反応液を冷却後、そのまま陰イオン交
換ｍｌ脂と充填した塔にｊせばよい。

陰イオン交換圏脂は強陰イオン交換樹脂、弱陰イオン交
換１脂両者とも部用できる。また樹脂量はクロトノベタ
イン付属体（Ｖ′）、過剰量の重亜硫酸アンモニウム及
び無劇塩の陰イオンのモル量を総和して、それに対して
醐脂の理論交換モル猷の約２倍から４倍の樹脂を用いる
。

反応液は＋Ｊ脂塔内で偏流がおこらないよう流速を適当
に調節し、通液すｉｚばよい。

カルニチン禎及びアンモニウムイオンのみが素通りし、
脱イオン水を追加して洗滌後、通過液中の目的物含有画
分を濃縮する。その際アンモニアハカスとして系外に排
除され、粗カルニチンＧＶ）の乾固物が得られる。この
乾固物をイソプロパツールで一旦溶、膵させ、アセトン
を加えて晶析させると１浦品質のカルニチンθりが１得
られる。

〔実施例〕

以下、具体的に実施例で示す。

姿考例 （Ｏ−カルニチノニトリル３５．８ｙ（２００７７２ｍ
ｏｌ）を含有する水浴液約６０ゴに濃塩酸６４ｍｅを加
え、１００″Ｃ，８時間反応を行った。反応後、威圧濃
縮操作を行って塩酸ガス及び大半の水を除去した。この
ａｉｌに譲アンモニウム水を刃口えてｐＨを７．０付近
に調整した麦、再度。鏝略し乾固させた。この乾固物に
エタノール１４０屑ｔｔ加え、沈澱物である塩化アンモ
ニウムを１濾過除去した後、エタノール溶液をＪＩＪｆ
乾固させる。微バッチ同様の調製を行い、乾固物を分析
したところ、（Ｏ−カルニチン３１．３ダ（１９６７７
２ｍｏｌ）　〜３０．６Ｐ　（１９０ｍｍｏｌ　）、ク
ロトノベタイン０．５７９　（４ｍ　ｍｏｌ　）　〜１
．４８９　（１０ｙｎｍｏｌ）、塩化アンモニウム１．
０２７（１９ｍｍ０１）〜１．．８４ｆ　Ｃ２５ｍ　ｍ
ｏｌ　　）及び少量の水を含有していた。

実施例１ クロトノベタイン０．２８６Ｉ　Ｃ２，Ｏｍ　ｍｏｌ　
　）、（Ｏ−カルニチン１６．１ｙ（１００ｍｒｎｏｌ
　）及び塩化アンモニウム０．５３５ｙ（１０７７２ｍ
ｏｌ　）を含む溶液約２０１＋／に５θ％電亜疏駿アン
モニウム水浴液１．２１クロトノベタインに対し約３倍
モルア）を加え、譲アンモニア水でＩ）Ｈを７．０に再
Ａ盤した後、８０”Ｃ，３時間反応を行った。室温まで
冷却した後、約１０肩ｌの水で罰釈し、ＩＲＡ−４００
Ｊ脂（３５肩ｌ容慮）を充填したカラムに約１２０分か
けてｄし、通過液中の（初−力ルニチン含有画分ｔＪ８
０　ｘｉを減圧ＪｉＪし、乾固した。イソプロパツール
４０＃ｌ／を用いて乾固物を一旦溶解し、アセトンを４
０肩ｌ加えて、冷蔵庫内で一昼夜放置した。一番晶を７
濾過屹燥、更に部分４縮して同様の操作で二番晶まで回
収を行った。

−１二番晶の総回収屋１５．１ｙ（収率９４％）であり
、比旋光度は〔α）”−８０，８°（ｃ＝２．０、Ｈ２
Ｏ）であり、不純りのクロトノベタイン及び付加体（Ｖ
′）の含意は、ＨＰＬＣ分析で、カルニチンに対して０
．１ｗｔ％以下であり、化学純度は過塩素酸滴定法で〉
９８％であった。

実施例２ クロトノベタイン０．４８０９　（８，Ｏｍ　ｍｏｌ　
）、（リーカルニチン１６．１　ｆ　（１００ｍ　ｍｏ
ｌ）及び塩化アンモニウム０．６４２ｙ（１２ｍｍｏｌ
　）を含むｍＷ約２０肩ｔに５０％這亜硫酸アンモニウ
ム水溶ｇ　２．５９（クロトノベタインに対し約５倍モ
ル遣）を加え、」アンモニア水でｐＨを７．０に再ｉＡ
ｌ壷した後、８０’Ｃ，３時間反応を行った。室温まで
冷却した後、約１０ｙｔｌの水でＴｈｅ　４くし、ダイ
ヤイオン５Ａ−１０ＡＪ脂（５２ｘｔ容量）を充填した
カラムに約１２０分かけて通した。通過液中の１？）−
力ルニチン含有画分約１２０ｍ１を減圧ｙ３　、Ｉｍし
、乾固した。イソプロパツール４０肩ｌを用いて４ｉ物
を一旦溶解させ、アセトン４０ａｙｌ加えて冷蔵ｊ内で
一昼夜放置した。一番晶を濾過乾操、更に部分譲；Ｎδ
して同様の操作で二番晶まで回収を行った。

−１二番晶の総回収量１４．８ｙ（回収率９２％）であ
り、比旋光度は〔α〕習−３０，９°　（Ｃ＝２．０、
Ｈ２Ｏ）であり、不純物のクロトノベタイン及び付Ｕ口
体（Ｙ）の含量はＨＰＬＣ分析でカルニチンに対して０
．１ｗｔ％以下であり、化学純度は過塩素酸滴定法で〉
９８％であった。

実施列３ クロトノベタイン０．４３０７（３，Ｏｍ　ｍｏｌ　）
、（Ｏ−カルニチン１６．１ｙ（１００ｍｍｏｌ　）及
び塩化アンモニウム０．６４２ｇ（１２ｍｍｏｌ　）を
含む俗液約２０ｘｔに、５０％厘亜硫酸アンモニウム水
石＆２．５９（クロトノベタインに対し約５倍モル盪）
を加え、瀬アンモニア水でＩ）Ｈｋ７．０に河、Ａ慕し
た後、８０”Ｃ，３時間反応を行った。室温まで冷却し
た後、約１０Ｍ／の水で錨釈し、エル４５ｍ＋ｉ＃（５
０ｔｔｔｌ容孟）を充填したカラムに約１２０分かけて
通した。通過液中の（０−カルニチン含・ぼ画分約１２
０ａ＋／ｅ減圧濃縮し、乾固した。

イソプロパツール４０肩ｔを用いて乾固物を一旦溶解さ
せ、アセトンを４０ｍ／、１７１１えて冷；或輩内で一
昼夜放置した。一番晶を濾過乾燥、更に部分濃縮して同
様の操作で二番晶まで回収を行った。

−１二番晶の聡回収量１４．６ｙ（回収率９０％）であ
り、比旋光度は〔α）Ｄ−８０，７°（Ｃ＝２．０、Ｈ
２Ｏ）であり、不純物のクロトノベタイン及び付那体（
Ｖ′）の含量はＨＰＬＣ分析でカルニチンに対してＱ、
１ｗｔ％以下でゐり、化学純度は過塩素置４定法で〉９
８％であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）クロトノベタインを不純物として含有するカルニ
   チン水溶液に重亜硫酸アンモニウム水溶液を作用せしめ
   た後、陰イオン交換樹脂に反応液を通し、クロトノベタ
   インの付加物を選択的に吸着させ、カルニチンを含む通
   過液を集めて濃縮することにより高純度のカルニチンを
   採取することを特徴とするカルニチンの精製法。
2. （２）重亜硫酸アンモニウムを作用させるときのｐＨが
   ５．５から７．５の範囲である特許請求の範囲第１項記
   載の精製法。
3. （３）重亜硫酸アンモニウムを作用させるときの温度が
   ４０℃以上、１００℃以下である特許請求の範囲第１項
   記載の精製法。
4. （４）重亜硫酸アンモニウムの添加量がクロトノベタイ
   ンの含有量の２倍モル以上である特許請求の範囲第１項
   記載の精製法。