JPS63188672A

JPS63188672A - ミコフェノール酸のモルホリノエチルエステルおよびその誘導体

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Publication number: JPS63188672A
Application number: JP62320066A
Authority: JP
Inventors: ピーター・エイチ・ネルソン; チー−リャン・レオ・クー; アンソニー・シー・アリソン; エルスィエ・エメ・エウギ; ウイリアム・エイ・リー
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1988-08-04
Also published as: NO171680B; ES2038190T3; NZ222922A; ATE68180T1; IE60750B1; HU210350A9; FI875502A0; LV5748B4; US4753935A; KR880009016A; PH23819A; DE3773660D1; EP0281713A1; NO1997007I1; DK166675B1; PT86343B; US4786637A; NO875240L; US4808592A; NL960019I1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、ミコフェノール酸のモルホリノエチルエス
テルおよびそのフェノール性水酸基のある種の簡単なエ
ステル誘導体、これらの化合物を含有して成る医薬組成
物、これらの化合物の製造方法、およびこれらの化合物
の免疫抑制剤および抗炎症剤としての利用に関する６例
えばこれらの化合物は、炎症過程が免疫学的に進行する
慢性関節リウセチの処置に有用である。またこれらの化
合物がプリン代謝に対して有効であることから、この発
明の組成物類を抗腫瘍剤、抗ウィルス剤および抗乾瘤剤
として使用し得ることが判明した。

［関連出願特許との関係］この特許出願は、米国出願番号第８０３０４１号［１９
８５年１１月２７日出・願（米国特許第４６８６２３４
号（１９８７年８月１１日登録））］および現在特許査
定中の米国出願番号第８２１６３３号（１９８６年１月
２３日出願）と関連している。

［背景技術］炎症性疾患、ことに慢性関節リウマチは、幾つかの構造
分類および生物活性で代表される多数の化合物で処置さ
れている０例えば、抗炎症剤（コーチコステロイド、ア
スピリン、アリール酢酸およびアリールプロピオン酸誘
導体およびオキシカム）、免疫抑制剤および免疫抑制療
法（メソトレキサート、シクロホスファミド、シクロス
ポリンおよび全リンパ節照射）および遅効性抗リウマチ
薬（金ｊ′Ｍ、ペニシラミンおよびその誘導体）等が挙
げられる。然し、これらの化合物のどの部類においても
理想的な典型と見なされるようなものは見当らない。

ミコフェノール酸はペニシリウム・ブレビコンバクツム
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａＣｌ
ｕｍ）の発酵ブロスから発見された弱い活性を有する抗
生物質である。ミコフェノール酸に関連した２、３の化
合物および慢性開部リウマチのような炎症性疾患の処置
におけるそれらの化合物の使用が、２つの関連先行出願
特許に開示されている。

米国出願番号第８０３０４１号［１９８５年１１月２７
日出願（米国特許第４６８６２３４号）］は、式（１）１式中、Ｒ１はＨまたは炭素原子１〜６個を有する低級
アルキル、Ｒ２はＨ１炭素原子１〜６個を有する低級アルキルまた
は−フェニル−４−ＣＯ２Ｒｓ　（ここで、Ｒ。

はトｌ、炭素原子１〜６個を有する低級アルキルまたは
製薬上許容し得るカチオンである）Ｒ４およびＲ１はそ
れぞれ独立してＨまたは炭素原子１〜６個を有する低級
アルキル、ＸｌおよびＹｌはそれぞれ独立して０またはＳ、ｑは１
〜６の整数である］で示される一般格造を有する化合物または製薬上許容し
得るその塩に関するものである。

米国出願番号第８２１６３３号（１９８６年１月２３日
出願、現在特許査定中）は、式（２）［式中、Ａは酸素
または硫黄、（ここで、Ａ、は酸素または硫黄、ｑは０〜６の整数、Ｒ２はアルキル、ハロゲン化アルキルまたは−Ｎ　Ｒａ
　Ｒ、（ここで、Ｒ４およびＲ１はそれぞれ独立してＨ
、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ま
たは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、クロロカルボニル、スルボニルアミノ、ニトロ、シア
ン、フェニル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アシルアミノ、ジアルキルアミノまたはジアルキル
アミノエ１〜キシカルボニルで単置換されたフェニル、
所望によりヒドロキシル、カルボキシル、ニトロまたは
アルキルでジ置換されたフェニル、または所望によりジ
アルキルアミノで置換されたベンジル、Ｒ１はＨ、アルキルまたは製薬上許容し得るカチオンで
ある）、ＱおよびＱ、はそれぞれ独立してＨまたは−ＣＯＩＲｓ
、Ｚ＋　はｋＨ−ｙ　トラゾリル、−ＣＨ２０Ｈｌ−ＣＨ
Ｏｌ−Ｃ’Ｎ　、−Ｃ（０）Ａ　ｔＲ＆および一〇（０
）ＮＲ７ＲＩ（ここで、Ａ２は酸素または硫黄、Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ま
たは所望により置′換されたフェニル、所望により置換
されたベンジルまたは製薬上許容し得るカチオン、Ｒ７およびＲＩｌはそれぞれ独立してＨ、ナルキルまた
はシクロアルキル、またはＲ９およびＲ，は−緒Ｌ：’
ｌ　ッで−（ＣＨｚ）ｚｏ　（ＣＨｚ）ｚ−１−（ＣＨ
，ｚ）４−または−（ＣＨ２）５−鎖を作る）で示される基から選ばれた基であって、ただしＡおよび
Ａ２が酸素である場合、ＲＩおよびＲ６はいずれもＨと
はなり得ない］で示される一最構造を有する化合物および製薬上許容し
得るその塩に関するものである。

式（１）および式（２）と構造的に何等かの形で類似し
ている化合物は、米国特許第３７０５８９４号、同第３
８５３９１９号、同第３８６８４５４号、同第３８８０
９９５号、　　特開　昭５７−２４３８０号、ジャーナ
ル・オブ・アンティバイオティ・ソクス（Ｊ、　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ、）、２９巻（３）、３〜７頁（１９７６年
）に記載されている。これらの開示された化合物は、抗
腫瘍、免疫抑制、抗ウィルス１、抗関節炎および／また
は抗乾病活性を有すると記載されている。

［発明の要旨］本発明は、ミコフェノール酸のモルホリノエチルエステ
ルおよびミコフェノール酸のある種の誘導体、即ち、下
式（Ａ）［式中、Ｚは水素または一〇（０）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す）であるコで示される
化合物または製薬上許容し得るその塩に関するものであ
る。

またとの発明は、式（Ａ）の化合物の治療的有効量を少
なくとも１個の製薬上許容し得る賦形薬と混和して含有
して成る医薬組成物を提供する。

またこの発明は、式（Ａ）の化合物の製造方法に関する
。

さらにこの発明は、処置を必要とする吐乳動物に式（Ａ
）の化合物の治療的有効量を投与することによる、吐乳
動物における自己免疫疾患、乾痕疾患、炎症性疾患（特
に慢性関節リウマチ等）の処置方法、および腫瘍および
ウィルスの処置方法に関するものである。

式（Ａ）の化合物は、すぐれた薬物動力学的な性質５例
えば送達環境（例えば胃）における溶解度、ピーク時血
中濃度、最高血中濃度を有し、また例えば抗炎症活性等
の活性がミコフェノール酸と比較して改善されている点
で優っている。

［発明の態様］（定義および一般的事項）以下に記載する定義は、この発明の説明に使用する多数
の用語についてその意味と範囲を明確にし、規定するた
めのものである。

ミコフェノール酸の構造の表示方式は下記の通りである
。

この発明の化合物は、上記の表示方式を用いて、Ｅ−６
−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシ
ー７−メチルー３−オキソ−５−インベンゾフラニル）
−４−メチル−４−ヘキセン酸モルホリノエチルニスデ
ル類およびその誘導体という風に命名される。この発明
の化合物は、Ｅ（またはエントゲーゲン）位異性体とし
て作成される。２．３の代表的な化合物の命名を示せば
、Ｚが一〇　（０）Ｒで、そのＲがメチルである式（Ａ＞
の化合物は、ｒモルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−
ジヒドロ−４−アセトキシ−６−メドキシー７−メチル
ー３−オキソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル
−４−ヘキセノアート」と命名され、Ｚが−ｄ（０）Ｒ
で、そのＲがフェニルである式（Ａ）の化合物は、ｒモ
ルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ベ
ンゾイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ
ソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキ
セノアート」と命名される。

ここに使用した　　　　「アルキル」の語は、炭素およ
び水素だけを含んでいる完全に飽和な一価の残基であっ
て、環式、分枝鎖式または直鎖式の残基であってもよい
、この語の具体例としてははメチル、エチル、第３級ブ
チル、ペンチル、ヘプチル、ビバリル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルのような残基が挙げられる。

「低級アルキル」の語は炭素原子数１〜６個の一価の残
基を含む、この語の具体例としてはメチル、エチル、正
プロピル、イソプロピル、正ブチル、第３級ブチル、イ
ソブチル（まなは２−メチルプロピル）、イソアミル、
ペンチルおよびイソペンチルのような残基が挙げられる
。

「アリール」の語は、単一の環（例えばフェニル）また
は縮合した２つの環（例えばナフチル）を有す名置換ま
たは未置換の不飽和−価の芳香族炭素環式残基を含む。

「アシル」の語は、有機酸に基づく残基、例えば−Ｃ（
０）Ｒ，においてＲ１がアルキルまたはアリールである
残基を表す。

本明細書で使用する「ハロゲン」の語はフルオロ、ブロ
モ、クロロおよびヨードを表す。

本明細書に記載した化合物および中間体の単離および精
製は所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムク
ロマトグラフィー、ＮＭクロマトグラフィーまたは厚層
クロマトグラフィーのような任意の好適な分離または精
製方法、またはそれらの方法の組合わせによって実施で
きる。好適な分離および単離方法の特殊例に関しては実
施例で説明する。然し、これらと等価的な分離および単
離方法を用いることができるのは言うまでもない。

「製薬上許容し得る塩」とは無機酸または有機酸から誘
導される任意の塩を言う、「製薬上許容し得るアニオン
」の語は、そのような塩のアニオンを表す、これらの塩
およびアニオンは、生物学的にもその竜の面でも不都合
な点がないものを選ぶ、これらの塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸（［酸塩および重硫酸塩が得られる）、硝酸、
りん酸等のような無機酸、および酢酸、１０ピオン酸。

グリコール酸、ピルビン酸、しゆう酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、安磨、香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン飄、ｐ−トルエンスルホン酸、
サリチル酸等のような有機酸から調製する。

［処置Ｊまなは「処置する）方法の語は、哺乳動物の疾
患の任意の処置を意味し、（ｉ）その疾病を予防し、即ち疾病の臨床徴候を発現さ
せず、（１１）その疾病を阻止し、即ち臨床徴候の発現を鎮静
し、そして／または（ｉ、）その疾病から解放し、即ち臨床徴候を改善する
ことを含む。

特に明示しない限り、本明細書に記載した反応は、環境
圧力のもとに約り０℃〜約１００℃の温度、さらに好ま
しくは約り０℃〜約５０℃の温度、最も好ましくはほぼ
室温で行われる。

［式（Ａ）の化合物の製造方法］式（Ａ）の化合物は、原則的には商業的に入手可能なミ
コフェノール酸から出発し、Ｚの置換基によって数種の
合成経路により製造することができる。２が一〇（０）
Ｈの場合、酸のエステル化の前もしくはその後の何れか
にミコフェノール酸のフェノール性酸素をアシル化する
ことができる。

Ｚが水素である場合、出発物質は原則としてミコフェノ
ール酸である。

（ミコフェノール酸のモルホリノエチルエステル化）多数の標準的な、エステル化方法を用いることができる
［例えば、シンセティック・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋ａ
ｉｓｔｒｙ）、Ｒ，Ｂ、ワグナ−およびＨ，Ｄ、ズック
（ウィリー、ニューヨーク）、１９５６年、４７９〜５
さ２頁参照］、現在好ましい合成経路は、下記に記載す
るミコフェノール酸およびその誘導体の式（Ａ）で示さ
７するモルホリノエチルエステルへの変換方法である。

第一の経路は、酸ハロゲン化物に変換し、ついでこれを
モルホリノエタノールと縮合させて目的生成物を得る方
法である。第二の経路は、カルボジイミド反応を利用し
て直接目的生成物へ変換する方法である。

これらと比較してやや劣るが、第三の経路として例示す
れば、ミコフェノール酸エステル（モルホリノエチルエ
ステル以外の）から出発し、エスチル交換反応によって
所望の目的生成物へと変換させる方法である。

（酸ハロゲン化物縮合経路）第一の合成経路として、反応条件下で不活性な溶媒（即
ち、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルムまたは好ま
しくは塩化メチレンのような不活性溶媒）にミコフェノ
ール酸またはそのアシル化誘導体を溶解または懸濁し、
過剰のハロゲン化剤（例えば塩化チオニル、約１０モル
当量）をこれに添加し、所望によりさらに少量のジメチ
ルホルムアミドを添加する０反応混合物を約１〜８時間
、好ましくは約４時間撹拌すると対応する酸ハロゲン化
物が得られる。

酸ハロゲン化物を上記の不活性溶媒に溶解し、これをモ
ルホリノエタノール［４−（２−ヒドロキシエチル）モ
ルホリンとも命名できる］の冷却溶液（例えば約４℃）
に約１０分〜２時間、好ましくは約９０分間かかって徐
々に滴下し、縮合反応により反応させる０式（Ａ＞の目
的生成物を通常の方法で華飛し、精製する。

（カルボジイミド経路）第２合成経路では、反応条件下で不活性な溶媒［乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンまたは四
塩化炭素等、好ましくはＴ　ＨＦ　］にミコフェノール
酸またはそのアシル化誘導体を溶解し、ＤＣＣ（ジシク
ロへキシルカルボジイミド）またはジーρ−トリルカル
ボジイミドのようなカルボジイミドの存在下にこれをモ
ルホリノエタノールと反応させる。該アルコールと出発
物質の酸とのモル比は約１＝１である。環境圧力下に約
４〜８蒔間、好ましくは６時間反応を行う、温度範囲は
約り０℃〜還流温度であって、好ましくは１１ぼ室温で
行う０式（Ａ）の目的生成物を通常の方法で単離し、精
製する。

（フェノール性酸素のアシル化）ミコフェノール酸またはそのモルホリノエチルニスデル
を上記の不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまた
は好ましくはとリジン）に溶峠し、無機塩基（炭！！（
２≠トリウムまたは重炭酸ガリウム等）または第３級有
機塩基（トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジン
等、好ましくはピリジン）の約１〜６モル当量、好まし
くは約３モル当量の存在下に好適なハロゲン化アシルま
たはアロイルハロゲン化物またはそれらの酸無水物（例
えば無水酢酸、塩化プロピオニル、塩化ベンジルまたは
ピバロイルクロリド）の約１〜６モル当量、好ましくは
約３モル当量と反応させることによって式（Ａ）の化合
物［Ｚは一〇　（０）Ｒ］を製造する。またある種の塩
基（例えばピリジン）を不活性有機溶媒として使用でき
る０反応は約０°〜約２５℃：好ましくは約５℃の温度
で、約１〜１０時間、好ましくは約３時間で行われる０
反応が実質−に完了したら、通常の方法によりアシル化
生成物を単離する。

（フェノール性酸素のア′シ゛ル基の除去）化学的また
は微生物学的な加水分解、またはアミン分解めような多
くの原車的な方法を用いて、式（Ａ）の化合物［２は一
〇　（０）Ｒ］から式（Ａ）の化合物ｔＺは水素］を製
造する。化学的加水分解の場合は、式（Ａ）の化合物［
Ｚは−Ｃ（０’）Ｒ］を有機または無機塩基、好ましく
は炭酸または重炭酸アルカリ金属塩または水酸化アルカ
リ金属、好まり、＜は水酸化リチウムの限定された量、
好ましくは１モル当量で処理する０反応は、メタノール
、エタノールまたはテトラヒドロフランのように水と相
溶性の有機溶媒と水との混合液中で行う。

微生物学的な加水分解の場合は、式（Ａ）の化合ｆＪＪ
［Ｚは−・Ｃ（０）Ｒ］を有機溶媒と水との混合液中で
、酵母、好ましくはパン酵母で処理する。アミン分解に
よって式（Ａ）の化合物［Ｚは−ｃ（０）Ｒ］を変換す
る場合は、クロマトグラフィーによってモニターしなが
ら、反応が完結するか、またはほぼ完結に近付くまで、
式（Ａ）の化合物［Ｚは−Ｃ（０）Ｒ］を有機溶媒また
は水性有機溶媒中でプロピルアミンまたはジエチルアミ
ンのような第１級または第２級アミンと反応させる。

（式（Ａ）の化合物の塩）式（Ａ）の化合物は対応する酸付加塩に変換できる。こ
の変換は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等のような好適
な酸の、少なくとも化学量論的な址で処理することによ
り達成される。原則的に、遊離塩基をエタノール、メタ
ノールまたは酢酸エチルのような極性有機溶媒に溶解し
、酸の水、エタノール、メタノール訣なはインプロパツ
ール溶液をこれに加える。温度は０°〜５０℃に維持す
る。生成した塩は自然に沈殿させるか、あるいはもっと
極性の低い溶媒溶液から析出させてもよい。

硫酸のような二塩基酸は、この発明の化合物と２つの塩
の形を作る。塩基１モルと酸１モルが存在する塩は重硫
酸塩（または硫酸水素塩）と呼ばれる。塩基２モルと６
１モルが存在するもう一つの塩は硫酸塩と呼ばれる。

式（Ａ）の化合物の酸付加塩は、アンモニアまたは重炭
酸ナトリウムのような好適な塩の過剰で処理することに
よって分解して、対応する遊離塩基となる。原則的に、
水性溶媒の存在下、０°〜５０℃の温度で処理する。遊
離塩基は抽出のような通常の方法によって単離する。

（好ましい化合物）最も好ましい化合物はＺが水素である式（Ａ）の化合物
、即ち、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１゜３−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３−
オキソ−５−インベンゾフラニル〉−４−メチル−４−
ヘキセノアートおよび製薬上許容し得るその塩（好まし
くは塩酸塩、［酸塩および重硫酸塩）である。

また下記に挙げた式（Ａ）［Ｚは−Ｃ（０）Ｒ］の化合
物および製薬上許容し得るそれらの塩（好ましくは塩酸
塩、硫酸塩および重硫酸塩）も好ましい、□ モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
アセトキシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−
５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノ
アート、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
プロピオニルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−
オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−
ヘキセノアート、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ピバロイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアート、およびモルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアート。

（好ましい方法）この発明の化合物は、下記に示す最終段階を経由して製
造することができる。

Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メ
トキシ七−メチルー３−オキソ−５−イソベンゾフラニ
ル）−４−メチル−４−ヘキセノイルーハロゲニドをモ
ルホリノエタノールと縮合することによって式（Ａ）の
化合物（Ｚは水素）を得るか、Ｅ−６−（１，３−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３
−オキソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４
−ヘキセン酸をカルボジイミドの存在下にモルホリノエ
タノールと縮合することによって式（Ａ＞の化合物（Ｚ
は水素）を得るか、Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−アシルオキシ−６＝
メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフ
ラニル）−４−メチル−４−ヘキセノイルーハロゲニド
をモルホリノエタノールと縮合することによって式（Ａ
＞の化合物［Ｚは一〇　（０）Ｒ］を得るが、Ｅ−６−
（１，３−ジヒドロ−４−アシルオキシ−６−メトキシ
−７〜メチル−３−オキソ−５−インベンゾフラニル）
−４−メチル−４−ヘキセン酸をカルボジイミドの存在
下にモルホリノエタノールと縮合することによって式（
Ａ）の化合物［Ｚは一〇　（０）Ｒ］を得るが、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−
５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノ
アートをハロゲン化アシルまたはその酸無水物と縮合す
ることによって式（Ａ）［Ｚは−Ｃ（ｏ）Ｒ］の化合物
を得るが、製薬上許容し得る酸を式（Ａ）の化合物と接触させるこ
とによって対応する式（Ａ＞の酸付加塩を得るか、式（Ａ）の製薬上許容し得る塩を別の製薬上許容し得る
酸で置換するか、そして式（Ａ）の酸付加塩を塩基と接触させることによって式
（Ａ）の対応する遊離塩基化合物を得ることである。

この発明の化合物は（ａ）　　下式［式中、Ｚは水素または一〇（０）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリール）、ｘはハロゲンである］で示される化合物をモルホリノエタノールと反応させる
ことによって、式（Ａ）の化合物を作成するか、または（Ｉ３）下式［式中、Ｚは前記と同意義である］で示される化合物をモルホリノエタノールおよびカルボ
ジイミドと反応させることによって、式（Ａ＞の化合物
を作成するか、または（ｃ）　　塩基の存在下に、式（Ａ）の化合物（ここで
Ｚは水素であるコをハロゲン化アシルまたはアシル無水
物と反応させることによって、式（Ａ）のｆヒ合物シこ
こで、Ｚは−Ｃ（０）Ｒである］を作成するか、または（ｄ）　　式（Ａ）の化合物［ここで、Ｚは一〇　（０
）Ｒである］を塩基またはアミンと反応させることにに
よって、式（Ａ）の化合物［ここで、Ｚは水素である］
を作成するか、または（ｅ）　　式（Ａ＞の化合物を、式（Ａ）の化合物の製
薬上許容し得る酸付加塩に変換するか、または（ｆ）　
　製薬上許容し得る式（Ａ）の化合物の酸付加塩を、対
応する遊離の式（Ａ）の化合物に変換かるか、または（ｇ＞　　製薬上許容し得る式（Ａ）の化合物の一つの
酸付加塩を、式（Ａ）の化合物の製薬上許容し得る他の
酸付加塩に変換するか、または（１１）　　エステル・
エステル交換によって、式（Ａ＞の化合！ｔ！５　［こ
こで、Ｚは−Ｃ（０）Ｒである］を他の式（Ａ）の化合
物［ここで、Ｚは一〇（０）Ｒである］に変換すること
から成る式（Ａ）［式中、Ｚは水素または一〇（０）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す］の化合物の製造方法
によって製造することができる。

（有用性および投与）（全般的な有用性）この発明の化合物は、製薬上許容し得るその塩およびそ
れらを含有している組成物をも含め、家畜（ウシ、ブタ
、ヒツジ、ヤギ、ウマ）あるいはペット（ネコ、イヌ）
等の哺乳動物、または好ましくはヒトにおける免疫抑制
剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗ウィルス剤および抗乾痕剤
として有用である８例えば式（Ａ）の化合物は炎症過程
が免疫学的に進行する慢・性開部リウマチの処置に有用
である。これらの化合物は予防的（例えば同種移植片に
よる拒絶反応の防御）および治療的の何れの場合にも使
用できる。

（試験）抗炎症活性の強度を測定する最初の動物スクリーニング
試験は、ピアソンの方法によるアジュバント関節炎検定
であるしプロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイエティ
ー・フォア・エキスペリメンタル・バイオロジー・アン
ド・メデイシン（Ｐｒｏｃ。

Ｓａｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏ＋、、Ｍｅｄ、）、９１巻
、９５〜１０１頁（１９５６年）］、また例えば、慢性
関節リウマチの患者から取った滑液移植を利用するイン
・ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験は、化合物が抗炎症
活性を有するかどうかを測定するのに有用である［デイ
ヤーら、ジャーナル・オブ・エキスペリメンタル・メジ
シン（Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、）、１４５巻、１３９
９〜１４０４頁（１９７７年）］。

自自己免疫性は、グリーグらが最初に記載した方法［ジ
ャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・エキスペ
リメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐａｒｍａ
ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）、１７３巻、８５頁
（１９７０年）］３修飾した実験的アレルギー性脳を髄
炎を利用して測定する。

免疫抑制活性はイン・ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）およびイ
ン・ビトロの両方の方法によって測定する。イン・ビボ
活性はシャーンの溶血斑検定法［シャーンら、「ジ・ア
ガール・ブラック・テクニック・フォア・レコグナイジ
ング・アンティボディー・１０デユーシング・セルズ（
Ｔｈｅ　ａｇａｒ　ｐｌａｑｕｅ　ｔｅｃｈ−ｎｉｑｕ
ｅ　ｆｏｒ　ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ　ａｎｔｊｂｏｄ
ｙ　ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｃｅｌｌｓ）」、セル・バウン
ド・アンチボディー・ズ（Ｃｅｌｌ−ｂｏｕｎｄ　Ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ）、（Ｂ・アモスおよび１−レカプロ
フスキーｇＡ）、ウィスター・インスチテユート・プレ
ス、フィラデルフィア）１９６３年、１０９頁］を用い
て測定する。イン・ビトロの活性はグリーブズらの方法
［「アクチベイション・オブ・ヒユーマン・Ｔ・アンド
・Ｂ・リンホサイツ・パイ・ポリクロナール・マイトジ
ェン（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｒ　ｈｕｍａｎ　Ｔ　
ａｎｄ　Ｂ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｂｙｐｏｌｙｃ
ｌｏｎａｌ　ｍｉｔｏｇｅｎ）」、ネーチャー　（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、２４８巻、６９８へ７０１頁（１９７４年
）］を適用して測定する。

抗ウィルス活性はスミ−らが記載している方法［「アン
チ・ヘルペスウィルス・アクチビティー・オブ・ジ・エ
イサイクリック・ニューフレオサイド・９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−グアニン（Ａ
ｎｔｉ−Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏ
ｆ　ｔｈｅ　Ａｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　
９−（１，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−Ｐｒｏｐｏｘ
ｙｍｅｔｈｙｌ）−Ｇｕａｎｉｎｅ）４　、アンチマイ
クロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラビ−（
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、２３巻（５）、６７６〜
６８２頁（１９８３年）］またはブランチローズが記載
している方法［「アンチバイラル°アンド・サイトドキ
シ・ｙり・エフエクツ°オブ°ミコフエノーリ・ンク・
アシ・７Ｆ　（Ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ　ａｎｄ　ｃｙｔ
ｏｔｏｘｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｙｃｏｐｈｅ
ｎｏｌｉｃａｃｉｄ）」］、ジャーナル、オブ・ジェネ
ラル・ヴイロロジー（Ｊｏｕｔｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｒ
ｅａｌ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、　４巻、６２９頁（１９
６９年）〕で測定する。

乾病疾患に対する全身的な活性試験は、スパッツらの記
載の方法［「ミコフェノ−リック・アシッド・イン・ソ
ライアシス＜Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄｉｎ
　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）Ｊ、ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・デルシマトロジー（Ｂｒｉ七ｉｓｈ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、９８巻、４
２９頁（１９７８年）コによって実施できる。

抗腫瘍活性はカーターらの記載の方法［「ミコフェノ−
リック・アシッド・アン・アンチカンサー・コンパウン
ド・ウィズ・アンニーシュアル・プロパティーズ（Ｍｙ
ｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ：　ａｎ　ａｎｔｉ−
ｃａｎｃｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗｉｔｈ　ｕｎｕｓ
ｕａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）Ｊ　］、ネーチャー　
（Ｎａｔｕｒｅ）　、　２２３巻、８４８頁（１９６９
年）］によって実施できる。

（全般的投与）式（Ａ＞の活性化合物の投与は、類似の用途に供される
薬剤が許容されている任意の投与経路で純品の形または
好適な医薬組成物の形で実施することができる。したが
って投与は、例えば錠剤、座剤、火剤、カプセル剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、軟膏剤、ゲル剤等のような固体、半固体
、凍結乾燥粉末または液体投与形態で、例えば経口、鼻
腔内、非経口または局所的に、好ましくは正確な用量を
１回に投与し得る好適な単位用量形態で実施することが
できる。この組成物は通常の製薬用担体または賦形薬お
よび式（Ａ）の活性化合物から成り、さらにその他の医
療用薬物、製薬用薬剤、担体および助剤等を含有しても
よい。

−ｆｆｉに製薬上許容し得る組成物は、投与しようとす
る態様に応じて、この発明の医薬活性化合物を約１〜９
９（重量）％含有し、好適な製薬用賦形薬を約９９〜１
（重量）％含有している。この組成物は、好ましくは医
薬として活性化合物を約５〜７５（重量）％含有し、残
りは好適な製薬用試形薬を含有している。

先に詳細に説明した疾患に対する好ましい投与態様は、
疾患の程度に応じて調節可能な通常の１日用量計画を用
いて経口投与することができる。

そのような経口投与用として医薬上許容し得る無毒性組
成物は、例えば医薬級の７４ンニツト、乳糖、でんぷん
、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム
、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、シュク
ロース、炭酸マグネシウム等のような通常使用可能な任
意の賦形薬を加えて調製する。そのような組成物は、液
剤、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤および徐放製剤等の
形態をとる。

組成物は火剤または錠剤の形態を好ましくとり得るが、
そのような組成物は、活性成分と一緒に乳糖、シュクロ
ース、りん酸二カルシウム等の希釈剤、でんぷんおよび
その誘導体のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
等のような潤滑剤、およびでんぷん、アラビアコム、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれ
らの誘導体のような結合剤等を含有する。

式（Ａ）の活性化合物は、例えばポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）［例えばＰＥＧ１００Ｏ（９６％）および
ＰＥＧ４０００（４％）］を担体として処方し、その約
０．５％〜約５０％を活性成分として使用して座薬に製
剤化することができる。

液体として投与し得る医薬組成物は、例えば水、食塩水
、ブドウ糖水溶液、グリセリン、エタノール等のような
担体に活性化合物を前記のように溶解または懸濁しく約
０．５％〜約２０％）、所望により医薬助剤を添加する
ことによって溶液または懸濁液を調製する。

また投与する医薬組成物は、所望により湿潤剤または乳
化剤、ｐＨ）Ｊｔｆｉ液等、例えば酢酸ナトリ゛ウム、
モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノール
アミン等のような少量の無毒性補助物質を含有してもよ
い。

そのような投与形態の実際の製造方法は周知のものであ
り、当業者には自明のことである［例えば、レミトンズ
・ファーマシウチカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、１６版、（マーク・パブリッシング・カンパ
ニー）（Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ）、イーストン、ペンシルバニア（１９８０年）、
参照］、いかなる場合でも、投与すべき組成物は、この
発明の教示に従って投与するとき、処置すべき特定疾患
を緩解し得る活性化合物の医薬的有効量を含有する。

一般にこの発明の化合物は治療的有効量、即ち処置すべ
き個々の患者およびその症状によって異なる処置に充分
有効な用量を投与する。原則として１日の治療的有効量
は、式（Ａ）の活性化合物０．０２〜１００ｍｇ／ｋ　
ｇ　（体重）７日に相当する。０．４〜３０ｍｇ／ｋｇ
　（体重）７日、特に好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日
の投与量による処置、こよ・ってほとんどの症状が反応
する。したがって本Ｑｒ７　）ｋ　ｑのヒトに投与する
場合、投与量の範Ｌｕ１ｌ　ｉ：　ｉ’７１　、４　ｍ
　ｇ　〜７　ｇ　／日、好ましくは約２８．０ｒｎ　ｇ
／８〜２．１　ｇ／日、特に好ましくは約７００ｍｇ１
日である。

［実施例］この発明の理解をさらに深め、実施に用量てるため、以
下に実施例をあげてこの発明を説明する。

実施例ははに発明を説明するためのものであって発明の
範囲を限定する目的をもつものではない。

［実施（ＩＡ１］モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−
５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセツ
アー１・の製造（１Ａ）式（Ａ　）［Ｚは水素］−酸塩化物Ｆ、−６−
（１，３−ジヒドロ−４−しドロキシ−６−メドキシー
７−メチルー３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−
４−メチル−４−ヘキセン酸（ミコフェノール酸）（３
２，０ｇ＞をジクロ＋７メタン（２５０ｍｌ）に溶解し
、これに塩化チオニル（２５，０ｍ１）およびジメチル
ホルムアミド（０，３＋ｎｌ）を添加ｊ７た０反応混合
物を室温で３時間撹拌した後、真空下に揮発成分を留去
し、Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イソベンゾ
フラニル）−４−メチル−４−ヘキセン酸塩化物を油状
物質として得た。

（ＩＲ１溶液法、５ｃｍ−’に最も近いＣｍ−’　　：
３４４０．２９５０．２８６０．１７９５．１７４０．
１６２０．１４６５．１４４５．１４０５．１３６０．
１３２０．１２６５．１２３０．１１６０．１１３０．
１０６０．１０２５．９６０．９１５．８８５．８４５
．８２５゜７８０．７５５．７２０．６７０）　。

モルホリノエタノール（３０，５ｍ１）のジクロロメタ
ン（２５０ｍ　ｌ　）溶液を水浴上で４℃に冷却した。

ミコフェノール酸塩化物の油状物質をジクロロメタン（
５０，０ｍ１）に溶解し、これを冷却溶液に添加した。

９０分間撹拌後（４°Ｃ）、反応混合物を水洗し、つい
で重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後、蒸発してモルホリノエチル−Ｅ−６
Ｌｎ、３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシー
７−メチル＝３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−
４−メチル−４−ヘキセノアートを得た。ｍｐ、９３〜
９４℃。

（ＩＢ）式（Ａ　）　［Ｚは水素コーカルポジイミドＥ
−６−１１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６〜メト
キシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニ
ル）−４−メチル−４−ヘキセン酸（ミコフェノール酸
＞１．０ｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し
、これにジシクロへキシルカルボジイミド０．６８ｇお
よびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．３７
ｇを添加した。この混合物３６時間室温で放置し、つい
で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに掛け、ジクロロメタン：メタノール（５０：１）で
溶出し、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３−
オキソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−
ヘキセノアートを得た。ｍｐ、９３〜９４℃。

（ＩＣ）式（Ａ　）　［Ｚは水素］−−Ｃ（○）Ｒの除
去ａ、２−モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒ
ドロ−４−アセトキシ−６−メドキシー７−メチルー３
−オキソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４
−ヘキセノアート（４，７５ｇ）をテトラヒドロフラン
（２５０ｍｌ）に０℃で溶解し、水酸化リチウム・１水
和物＜０．４２ｇ）の水溶液（１００ｍ　ｌ　＞を０℃
で添加した０反応混合物を３時間０℃に保ち、ついで酢
酸（０，６ｇ）をこれに加えた。ついで混合物を水（１
０００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥後、蒸発し、残留物をシリカゲル（２００ｇ
）クロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン：メタノ
ール（２０：１）で溶出し、モルホリノエチル−Ｅ−６
−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシ
ー７−メチルー３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）
−４−メチル−４−ヘキセノアートを得た。

ｍｐ、９３〜９４℃。

ｂ、２−モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒド
ロ−４−アセトキシ゛−６−メドキシー７−メチルー３
−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４
＝ヘキセノアート（４，７５ｇ）をインプロパツール（
１００ｍｌ）に溶解し、この溶液にジエチルアミン（１
０ｍｌ）を添加した。この混合液を室温に２４時間保ち
、ついで真空下に蒸発して低容量とした。残留物をジク
ロロメタンに溶解し、これを水洗し、乾燥し、蒸発した
。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル
２００ｇ）に掛け、ジクロロメタン：メタノール（２０
：　１　）て′７容出して、モルホリノエチル− ジヒドロー４ーヒドロキシ−６−メドキシー７ーメチル
ー３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル
−４−ヘキセツアー１・を得た．＋ｎｐ．９３〜９４℃
。

［実施例２］モルホリノエチル−Ｅ−６−（１．３−ジヒドロ−４−
アセトキシ−６−メドキシー７ーメチルー３−オキソ−
５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノ
アートの製造（２Ａ）式（Ａ　）　［　Ｚは一Ｃ　（０　）Ｃ　Ｈ　
３］モルホリノエチルーＥ−６−（　１　、３−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６ーメ１−キシ−７−メチル−３
−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４
−ヘキセノアート（１０．０ｇ）をピリジン（５０．０
ｍｌ）に溶解し、これに無水酸Ｐｉ　（１　０．０ｍ　
ｌ　）を加えた．混合物を室温で９０分間撹拌し、つい
でこれを水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、蒸発して、モルホリノエチル−Ｅ−６−（ｌ、
３−ジヒドロ−４−アセトキシ−６−メドキシー７−メ
チルー３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メ
チル−４−ヘキセノアートを得た。ｍｐ、７０〜７３℃
。

（２Ｂ）式（Ａ）［Ｚが−Ｃ（０）ＣＨ３以外である］
の場合前記のＡ部分の方法に従って同様の方法により無水酢酸
の替わりに、下記の物質：塩化プロピオニル２−メチル１０ピオニルクロリド、ピバロイルクロリド、および臭化ベンゾイルを使用して、それぞれ対応する下記の化合物二モルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−プロピオ
ニルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−
５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノ
アート、モルホリノエチル−Ｅ−６−［１，３−ジヒドロ−４−
（２−メチル−プロピオニルオキシ）−６−メドキシー
７−メチルー３−オキソ−５−インベンゾフラニル］＝
４−メチル−４−ヘキセツアー１・、モルホリノエチル
−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ピバロイルオキシ
−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベ
ンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート、お
よびモルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４＝
ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアートを得た。

［実施例３］モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−
５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノ
アート塩酸塩の製造（３Ａ）式（Ａ　）　［Ｚは水素］の塩酸塩モルホリノ
エチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イソベ
ンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート（３
８，０ｇ）をイン１０パノール（２００ｍｌ）に溶解し
、この溶液に塩酸（１０，０ｇ）のイソプロパツール（
１５０ｍｌ）溶液を加えた。濾過によって塩酸塩を採取
し、真空下に乾燥した。ｍｐ、１５４〜１５５℃。

（３Ｂ）式（Ａ　）　［Ｚは−Ｃ（０）ＣＨ、以外］の
塩酸塩上記のＡ部分の方法において、モルホリノエチル−Ｅ−
６−（１，Ｂ−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキ
シー７−メチルー３−オキソ−５−インベンゾフラニル
）−４−メチル−４−ヘキセノアートの替わりに、下記
の物質（例えば、実施例２Ｂの方法により製造）：モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
プロピオニルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−
オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−
ヘキセノアート、モルホリノエチル−Ｅ−６−［１，３−ジヒドロ−４−
（２−メチル−プロピオニルオキシ）−６−メドキシー
７−メチルー３−オキソ−５−インベンゾフラニル］−
４−メチル−４−ヘキセノアート、モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ピバロイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアート、およびモルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアートから、それぞれ対応する下記の塩酸塩：モルホリノエチ
ル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−プロピオニルオ
キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イ
ンベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート
塩酸塩（ｍｐ、１４０〜１４４℃）、モルホリノエチル
−Ｅ−６−［１，３−ジヒドロ−４−（２−メチル−プ
ロピオニルオキシ）−６−メドキシー７−メチルー３−
オキソ−５−イソベンゾフラニル］−４−メチル−４−
ヘキセノアート塩酸塩、モルホリノエチル−Ｅ−６−（
１，３−ジヒドロ−４−ピバロイルオキシ−６−メトキ
シ−７−メチル−３−オキソ−５−インベンゾフラニル
）−４−メチル−４−ヘキセノアート塩酸塩（ｍｐ、１
３５〜１３９℃）、およびモルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ
キソ−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘ
キセノアート塩酸塩を製造した。

［実施例４］モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−
ヒドロ１キシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ
−５−インベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセ
ツアーｌ−重硫酸塩の製造（４Ａ）式（Ａ　）　［Ｚは水素］の重硫酸塩モルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メ１〜キシ−７−メチル−３−オキソ−５−イ
ンベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート
（４，６ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この
溶液に硫Ｍ（１，２５ｇ）のイソ１０パ／−ル（５０ｍ
ｌ）溶液を添加した。＠疏ＩＩ！２塩を濾過採取し、酢
酸エチルで洗浄し、真空下に５０℃で乾煙した。ｒｎｐ
、１４３〜１４５℃。

（／１　ｒ（）式（Ａ　）　［Ｚは−Ｃ（０）ＣＨ、以
外］の重硫酸塩前記のＡ部分の方法に従って同様の方法によりモルホリ
ノエチル−Ｆ、−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イ
ンベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセツアーｌ
−の替わりに実施例２Ｂで作成した物質を使用して、そ
れぞれ対応する重硫酸塩を得た。

Ｉ実施例５］この実施例は、式（Ａ）の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒト［１
キシ−６−メドキジー７−メチルー３−オキソ−５−イ
ソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート
塩酸塩を含有した代表的な経口投与用の（ｇ）Ｘ組成物
の調製方法を説明したものである。

成分　　　　　　　１カプセル当り含有量（ｍ　ｇ　）活性化合物　　　　　　　　　　　　２００乳Ｎ（噴霧
乾燥品）１４８ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ヒ記の成分
を混和し、硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例２〜・４で作成した式（Ａ）のその他の化合物も
、活性成分としてこの実施例の経口後４用製剤の調製に
使用できる。

【実施例６］この実施例は、式（Ａ）の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イン
ベンゾフラニル）−４−メチル−４・−ヘキセノアート
塩酸塩を含有したもう一つの代表的な経Ｌ１投す、用の
医薬組成物の調製方法を説明したものである。

成分　　　　　　　　１錠当つめ含有量（ｍｇ＞活性化合物　　　　　　　　　　　　４００トウモロコ
１シでんぷん　　　　　　　　５０乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　らＬ記の成分をよく混和し、これを打錠して
割繰入り錠剤に作る。

実施例２〜４て゛作成した式（Ａ）のその他の化合物も
、活性成分としてこの実施例の経口投与用製剤の調製に
使用できる。

【実施例７］この実施例は、式（Ａ）の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドｔｉ−４−ヒドロ
キシ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イ
ンベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセツアーｌ
・塩酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を、
１見明したものである。

Ｆ記の組成を有する経口用懸渇液剤を調製する。

成分活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０　ｇフマー
ル酸　　　　　　　　　　　　０．５　　ｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　２．０　ｇメチルパラベン　
　　　　　　　　０．１　　ｇグラニュー糖　　　　　
　　　　　２５．５　　ｇゾルビット（７０％溶液）　
　　　　１２．８５ｇヴイーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）　Ｋ
　Ｌ商標（ヴアンダービルト・カンパニー、Ｖａｎｄｅ
ｒｂｉ　Ｉｔ　Ｃｏ、　）　］１．０　ｇフレーバー　　　　　　　　　　　０．０３５ｍ１着色
ｆ’Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５ｍｇ蒸留
水　　　適量を加えて全ｆｆｉｌｏｏｍｌとする実施例
２〜４で作成した式（Ａ＞のその他の化合物も、活性成
分としてこの実施例の経口投与用製剤の調製に使用でき
る。

［実施例８］この実施例は、式（Ａ）の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イン
ベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート塩
酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を説明し
たものである。

ｐ　Ｈ４に調節して下記の組成を有する注射用製剤を作
成する。

成分活性化合物　　　　　　　　　　　　０．２　ｇ酢酸ナ
トリウムＭＩ液（０，４Ｍ＞　　　２．０　　ｍ１ＨＣ
Ｉ　（ＩＮ）　　連星を加えてｐＨ４に調節する滅菌蒸
留水、　適量を加えて全ｆｉ２０ｍｌとする実施例２〜
４で作成した式（Ａ）のその他の化合物も、活性成分と
してこの実施例の注射用製剤の調製に使用できる。

［実施例９コこの実施例は、式（Ａ）の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イン
ベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート塩
酸塩を含有した代表的な局所適用医薬組成物の調製方法
を説明したものである。

成分　　　　　　　　　　ｇ活性化合物　　　　　　　　　　　　０．２〜１０スパ
ン６０　　　　　　　　　　２ツイーン　６０　　　　　　　　　２鉱物油　　　　　　　　　　　　　　５ペトロラタム　
　　　　　　　　１０メチルパラベン　　　　　　　　　０．１５プロピルパ
ラベン　　　　　　　　　０．０５８１−ＩＡ（ブチル
化ヒドロキシアニソール）０、Ｏｌ水　　　　　３Ｉ量を加えて全１ｋ　１００　ｍ　ｌと
する水を除く上記のすべての成分を調合し、撹拌しなが
ら６０℃に加熱する。ついで激しく撹拌を加えながら６
０°Ｃで十分量の水を加え、成分を乳化し、ついで水を
加えて全、１２ｔｌｏｏｇとする。

実施例２〜４で作成した式（Ａ）のその他の化合物も、
活性成分としてこの実施例の局所用製剤の調製に使用で
きる。

［実施例１０］この実施例は、式（Ａ＞の活性化合物、例えばモルホリ
ノエチル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メ１〜キシー７−メチルー３−オキソ−５−イ
ンベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート
塩酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を説明
したものである。

下記の組成を有する全量２．５ｇの座薬を調製する。

活性化合物　　　　　　　　　　　５００ｍｇ００ｍｇ
ライテップゾールｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｈ−１５゜［°
植物飽和脂肪酸のトリグリセリド、リッチニス・ネルソ
ン・インコーボレーティッド（Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｓｏ
ｎ、　ｌ１１（：、）、ニューヨーク］　　　　残量実
施例２〜４でＩｔ成した式（Ａ）のその他の化合物も、
活性成分としてこの実施例の座薬製剤の調製に使用でき
る。

［実施例１１］ラットにおけるアジュバント関節炎を用いた抗炎症活性
の測定（実験方法）この方法はピアソンによって最初に記載された方法［プ
ロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイエ（１９５６年）
、前掲〕を修飾したものである。

０８目に、加熱死菌マイコバクテリウム・ブチリカム（
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）の
パラフィン油浮遊液（１０ｍｇ／ｍｌ　）０．１ｍｌを
、体重１６０〜１８０ｇの雌性シモンセン・アルピノ・
ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ　ａｌｂｉｎｏ　ｒａｔ）の
尾の付けねからにのところへ皮内注射によって投与する
。実験開始第１日日に、被験物質の水性基剤溶液を経口
投与しく１回０．５ｍｌ、１日２回投与）、以ｆ＆１７
日間投与する。１８日日日四肢および尾の腫脹の程度を
、四肢の腫脹の尺度は各四肢毎にＯ−４、尾の腫脹の尺
度は０−３とし、それらを合計した最大値が１９となる
ような尺度方式を用いて測定する。

ついで動物を層殺し、各動物の後肢を切断して計量する
。対照動物に対する試験動物の後肢の重量増加を比較す
ることによって抑制％を計算する。

下表は式（Ａ）の化合物［Ｚは水素］の成績を示したも
のである。

投与量　　ラット　投与　　後肢の　　抑制（＋ｎｇ／
ｋｇ／日）　　数　　回数　平均重量　（％）（ｍｇ±
ＳＤ）基剤　　　１２　　　１６　３３７０±６９０−１０　
　　１１”　　　１６　　２４３０±５９９＾　５１２
０　　　１２　　　１６　　２１０８±４９２＾　６８
３０　　　１２　　　１６　　１７２８±３７１Ａ８８
＾＝陽性対照に対するＰ値は＜　０．０１８＝１匹は１
４日日日死亡［実施例１２］実験的アレルギー性用を髄炎を用いた自己免疫活性の測
定（実験方法）この方法はグリーグらが最初に記載した方法を修飾した
ものである［ジャーナル・オブ・ファー年）、前掲］６
体重１２５〜１３５ｇの雌性ルイス・ラット（ＬＥＷ／
Ｃｒｅ）（チャールズ・リバー）を実験に使用した。

実験第１日月に、同種を髄組織１５ｍｇ（湿式型ｆｆ１
）、フロイント不完全アジュバント［ディフコ（Ｄｉｒ
ｃｏ）］　０．０６　ｍ　ｌ　、滅菌０．９％食塩水０
．０４ｍ、および加熱死菌・乾燥マイコバクテリウム・
ブチリカム（ディフコ）０．２ｍｇからなる懸濁液０．
１ｍｌを右後肢背部先端に皮下注射することによって実
験的アレルギー性用を髄炎を起こす、被験物質は水性基
剤に２Ｎ濃度で溶解し、実験１日日から１６日間、１日
１回経口授与（１ｍｌ／投与）する、１２〜１７日目に
、日日物について臨床的な評価が得られる。後肢に無気
力な麻痺が１日またはそれ以上存在した場合、動物を陽
性とみなす。

この検定において、式（Ａ）の化合物［Ｚは水素］は対
照と比較して、後肢の麻痺を７０％抑制することが判明
した。

［実施例１３］溶血環形成細胞検定を用いた免疫抑制活性測定この方法
は、シャーンらが最初に記載した［ジ・アガール・ブラ
ック・テクニック・フォア・レコグナイジング・アンテ
ィボディー・プロデユーｉｉ）ウィスター・インスチテ
ユート・プレス、フィラデルフィア（１９６３年＞、１
０９頁、前掲］を修飾したものである。

１群５〜６匹のＣ５７８Ｂ１／６成熟雄性マウスをヒツ
ジの赤血球（ＳＲＢＣ）ＩＸＩＯ’で感作し、同時に被
験物質の水性基剤溶液を経口投与して処置する。対照群
の動物は同容量の基剤だけを投与する。５ＲＢＣを接種
した４日後に、脛臓をゆるいテン・プロニック（Ｔｅｎ
　Ｂｒｏｅｃｋ）・ホモジナイザーに分散させる。凝集
した細胞（ＷＢＣ）の数を測定し、肺臓細胞浮遊液を５
ＲＢＣ、モルモット補体、および寒天溶液に０．５％の
濃度で混合する。上記の混合液のアリコート（０，１ｍ
１）を取り、これをベトリ皿の別々の４分画に滴下しカ
バー板で被覆する。３７℃で２時間インキュベートした
後、ブラック形成細胞（ＰＦＣ）周囲の溶血域を解剖顕
微鏡で計数する。ＷＢＣ／牌臓、ＰＦＣ／牌臓およびＰ
ＦＣ／１０’　ＷＢＣ（ＰＰＭ）の各合計を各マウスの
婢臓毎に算出する。ついで各処置群ごとの幾何学平均値
を、基剤だけで処置した対照群と比較する。

式（Ａ）の化合物［Ｚは水素］をこの検定法で試験した
ところ、下記の結果を得たく化合物はすべて経口投与し
た。すべての動物は、第０８目に５ＲＢＣＩＸＩＯ■を
腹腔内に投与した。処置は第０日〜第４日に行った）。

０１　　　　！’ｔｌ　　　　ＰＦＣ／　　　抑ｍｌ　
　ＰＰＭ”　　抑制　１１１Ｂｃ／（ＩＩＩ）　　　（
ｍｇ／ｋｇ／日）ＩＩＳ　　　　　　　　　　　ｚｌｌ
ｌ（ＸＩＯ’） ■ ８　　　　・・−１０７４３７・・−７３１，０・・−
・・　１４７化合− ６１０８５６６６２０６４９，７１１１３３６２０６２
１６６”４２　４３７．９”４０　１４１６　　　　４
０　　　　２０６６６ｂ８１　１４５．６’８０　１３
７６　　　　６０　　　　１３４１６”８８　　９０．
３ゝ８８　１３０°１幾何学平均・対照と比較して統計的に有意、ｐ≦０．０３ｂ対照と
比較して統計的に有意、ｐ≦０．０１［実施例１４］Ｔ−およびＢ−細胞有糸分裂促進因子に対するヒト末梢
血リンパ球の反応を利用した免疫抑制活性の測定この方法はグリーブズらが最初に記載した方法［［アク
ティベーション・オブ・ヒユーマン・Ｔ６９８〜７０１
頁（１９７４年）、前掲］を修飾したものである。

密度勾配法によりフィコール・バック［ファルマシア（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ）］で遠心することによって、ヘパ
リン化した全血からヒト・モノクローナル細胞（ＰＢＬ
）を分離する。洗浄後、微量滴定板で５％ウシ胎児血清
、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したＲＰ
ＭＩ　　１６４０とともに１ウェル当り２Ｘ　１０’の
細胞を培養する。Ｔ−およびＢ−リンパ球に対する効果
をそれぞれ検討するため、ＰＨＡ　［シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）］　１０　ｉｔ　ｇ　／ｍ＋、ＰＷＭ［シグマ１２
０ｕｇ／ｍｌおよびセファロースに結合したスタフィロ
コッカス（Ｓｔａ−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）ブｏｆ４
＞ｋ　　（ＳＰＡ）　　［シグマ］　２ｍｇ／ｍｌ　ま
たは１４μｓ／ｍｌ（プＯｆイ＞Ａ濃度）で、異なった
有糸分裂促進因子を使用する。被験物質は１０４〜１０
８Ｍの濃度で０時に培養に添加する。培養は４通り行い
、００２７％を含む湿潤環境において３７℃で７２時間
インキュベートする。最後の６時間には３Ｈ−チミジン
を１ウェル当り０．５μＣＬ添加する。自動回収装置で
細胞をグラスファイバー・フィルターに採取し、漂準的
なシンナレーション法によって放射活性を計測する。有
糸分裂促進を５０％抑制する濃度（ＩＣ３゜）をグラフ
から決定する。

式（Ａ）の化合物［Ｚは下表に示す］をこの方法によっ
て試験し、下記に示す結果を得た。

障＠２Ｚ　　　　　　ｆ＆分１　　１０＃Ｍ　　　１ｇＭ　　
Ｏ，１ＸＭ０．ＯＩＪＭ　　　ＩＣ５゜ＩＩＩ子　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　メＭ
ＨＰ）ＩＡ　　　９９　　９９　９Ｂ　　　１４　　０
．０３１ＰＷＭ　　　９９　　９９　８６　　　４　　
０．０４３ＳＰＡ　　　９９　　９９　９７　　１９　
　０．０２８ＣＯＣ）１３Ｐ）ＩＡ　　　９９　　９９
　９４　　３１　　０．０１９ＰＷＭ　　　９９　　９
９　８０　　　２　　０．０４７ＳＰＡ　　　９９　　
９９　９５　　−２７　　０．０３６Ｃ０Ｃ（Ｃ）ｈ）
ｉＰＨＡ　　　９９　　　７１　　１５　　　　８　　０
．４３ＰＷＭ　　　９８　　３０　　２０　　　１３　
　２．４ＳＰＡ　　　９９　　　５５　　　１　　　−
９　　０．８５［実施例１５］５０％ブラック減少検定法を用いる抗ウィルス活性の測
定この方法はスミ−らが、「アンチ・ヘルペスウィルス・
アクチビティー・オブ・ジ・エイサイクリック・ニュー
フレオサイド・９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）−グアニン」、［アンチマイクロバイア
ル・エイジウンツ・アンド・ケモセラピー、２３巻（５
）、６７６〜６８２（１９８３年）、前掲］に記載して
いるものである。

６大のコスタ−（Ｃｏｓｔａｒ）・ミクロプレート［ベ
ルコ・グラス・インコーボレーティッド（Ｂｅｌｌｃ。

Ｇｌａｓｓ　Ｉｎｃ、）　、ヴアインランド（Ｖｉｎｅ
ｌａｎｄ）、Ｎ。

Ｊ、］のヴエロ細胞の集密的細胞単層に、Ｈ３Ｖまたは
シュードレビース（狂犬病）・ウィルス１００〜２００
ＰＦＵを感染させる。１．２５％間の吸着期をおいた後
、ウィルスを吸引し、メチルセルロース０．６％、ウシ
胎児血清２％、ＮａＣＨＯ３０，２５％、ＨＥＰＥＳバ
ッファー１０ｍＭ、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍｌを含
有しているＥＭＥＭおよび被験化合物を適用する。被験
化合物の１希釈度当り３個づつのウェルと被験化合物を
添加していない対照ウェル６個を、ＣＯ２５％を通気し
ながら３７℃で４日間インキュベートした後、メチルセ
ルロース層を除去し、細胞を１・０分間メタノールで固
定し、１０％ギムザ染料［フィッシャー・サイエンティ
フィック・カンパニー（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ　Ｃｏ、　）、フェア・ローン（Ｆａｉｒ　Ｌａ
ｗｎ）、Ｎ、Ｊ、］で２０分間染色する。プレートを吸
引乾燥後、ブラックをベルコ・ブラック・ビューア−で
×１３の倍率で計数する。ブラック数を５０％減少させ
る薬物濃度［５０％抑制濃度（ＩＤ、。）］を、例えば
セミログ・プロビット解析プログラムを使用するコンピ
ューターで算出する［フィニー、Ｄ、Ｊ、、プロビット
・アナリシス（Ｐｒｏｂｉｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）、第
３版、３３３頁（ケンブリッジ・ユニバージティー・プ
レス（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒ
ｅｓｓ）、Ｏンドン（１９７１年）、参照コ。

式（Ａ）の化合物［Ｚは水素］は下表に示した結果を得
た。

ウィルス型　　株　　　ウィルス評点ＩＣ８゜Ｈ３Ｖ−
Ｉ　　　　Ｐ　　　　　Ｏ，５２Ｈ３Ｖ−２Ｇ　　　　
　Ｏ，３２Ｈ３Ｖ−２ラブレイス　　０．５　　　２［実施例１６
］生物学的利用能−血漿白濃度４匹の雄カニクイザルに、式（Ａ）の化合物を固体投与
形態（体１ｉ　１　ｋ　ｇ当り約２０ｍｇ）で１週間づ
つの投与間隔をおいて投与する。対照群にはミコフェノ
ール酸を投与する。化合物は硬ゼラチンカプセルに秤り
込み、経口投与する。投与後、０．２５．０．５．１．
３．５．７および２４時間の血漿サンプルを採取し、Ｈ
ＰＬＣでミコフェノール酸濃度を分析する。

この発明の化合物［モルホリノエチル−Ｅ−６−（１，
３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メドキシー７−メ
チルー３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メ
チル−４−ヘキセノアート塩酸塩およびモルホリノエチ
ル−Ｅ−６−（１，３−ジヒドロ−４−アセトキシ−６
−メドキシー７−メチルー３−オキソ−５−イソベンゾ
フラニル）−４−メチル−４−ヘキセノアート塩酸塩］
を上記の方法によりミコフェノール酸と比較した０式（
Ａ）の化合物［Ｚは上記］は、下表に示したようにミコ
フェノール酸よりも吸収が速く、一層高い血漿白濃度を
示した。

Ｚ　　動物　　Ｃｓａｗ　　Ｔｅａｍ　　ＡＵＣｏ−ｚ
ａｈｒＩＤ番号　（ｎｇ／ｍ＋）　　（ｈｒ）　　　（
ｘｇ／ｍｌ　ｈｒ）ミコフェノール酸Ａ　　　　１．１８　　２４．０　　　１６．８Ｂ　　
　　４．２４　　２４．０　　　４１．９Ｃ１２，１３
，０１１６，２Ｄ　　　　　　９；９６　　０．５　　　　１２９・３
平均値　　６．８７　１２．９　　　７６・０±Ｓ、　
Ｄ、　　　　±５．０４　±１２．９　　　　±５５・
２ＩＩ　　　　、　　Ａ　　　　　６６．２　　　０．
５　　　　１３６．９Ｂ　　　　　１８．１　　　　３
．０　　　　１７０．７Ｃ２０，００，５１６６，９Ｄ　　　　　２９．５　　　　１．０　　　　２４３．
１平均値　　３３．５　　１．２５　　１７９．４±Ｓ
、Ｄ、　　　　±２２．４　　　　±１．１９　　　　
　±４５．１ＣＯＣＨ。

Ａ　　　　　　９．７５　　　０．５０　　　　１０７
．３Ｂ　　　　　　７，７４　　　７．０　　　　１０
６．７Ｃ９，８６１，０８０，ＩＤ　　　　　Ｉ２．５　　　　１．０　　　　　１６２
．１平均値　　９，９６　　２．３８　　１１４．０±
Ｓ、Ｄ、　　　　±１．９５　　±３．０９　　　　±
３４．４［実施例１７］毒性式（Ａ）の化合物［Ｚは水素〕の急性経口毒性をラット
およびマウスで検討した。

ラットでは、被験化合物を、０（基剤だけの対照）、１
２５．２５０．５００または１０００ｍｇ／ｋｇ（体重
）づつ１回だけ経口投与し、２週間観察した。被験化合
物の１０００ｍｇ／ｋｇ投与ですべての動物が死亡し、
５００ｍｇ／ｋｇではすべての雌、および雄の３７６が
死亡した。主な臨床的徴候は、粗毛、不活発および尿に
由来した汚染であった。ラットにおける被験化合物の経
口急性毒性の中央値は、雄において約５００ｍｇ／ｋｇ
、雌では２５０〜５００ｍｇ／ｋｇの間であると推定さ
れた。

マウスでは、被験化合物の、０（基剤だけの対照）、５
００．１０００．２０００および４０００ｍｇ／ｋｇ（
体重）づつ１回だけ経口投与して起こった死亡は、高投
与量における１匹の雌だけであった。観察された主な臨
床的徴候は粗毛であった。マウスにおける被験化合物の
経口急性毒性の中央値は４０００ｍｇ、／ｋｇよりも大
きいものと推定された。

この発明について特定のＲ様を説明したが、当業者であ
ればこの発明の趣旨および範囲から離れることなく種々
変更を行うことが可能であり、等漬物に置き換えること
が可能である。また多くの修飾を加えて、特殊な状況、
材料、物質の構成、方法、方法の各段階をこの発明の対
象、趣旨および範囲に適合させることができる。そのよ
うな修飾はすべてこの発明の請求する権利範囲に含まれ
るものである。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す）である］で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩。
（２）Ｚが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
（３）特許請求の範囲第２項記載の化合物の塩酸塩。
（４）特許請求の範囲第２項記載の化合物の硫酸塩また
は重硫酸塩。
（５）特許請求の範囲第２項記載の化合物の重硫酸塩。
（６）Ｒが低級アルキルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（７）Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿３である特許請求の範囲第
６項記載の化合物。
（８）特許請求の範囲第７項記載の化合物の塩酸塩。
（９）Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許請求
の範囲第６項記載の化合物。
（１０）Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である特許
請求の範囲第６項記載の化合物。
（１１）Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｃ＿６Ｈ＿５である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
（１２）製薬上許容し得る無毒性賦形薬および式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、Ｚは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す）である］で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩の治療的有効量を
含有して成る、医薬組成物。
（１３）哺乳動物において、自己免疫疾患、炎症性疾患
、乾癬疾患、腫瘍、ウィルスおよび慢性関節リウマチに
罹患している動物に、式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、Ｚは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す）である］で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩の治療的有効量を
投与することから成るこれらの疾患の処置方法。
（１４）（ａ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚは前記と同意義、Ｘはハロゲンである］で示
される化合物をモルホリノエタノールと反応させること
によって、式（Ａ）の化合物を作成するか、または（ｂ）下式［式中、Ｚは前記と同意義である］で示される化合物をモルホリノエタノールおよびカルボ
ジイミドと反応させることによって、式（Ａ）の化合物
を作成するか、または（ｃ）塩基の存在下に、式（Ａ）の化合物（ここでＺは
水素である］をハロゲン化アシルまたはアシル無水物と
反応させることによつて、式（Ａ）の化合物［ここで、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒである］を作成するか、または（ｄ）式（Ａ）の化合物［ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒで
ある］を塩基またはアミンと反応させることにによつて
、式（Ａ）の化合物［ここで、Ｚは水素である］を作成
するか、または（ｅ）式（Ａ）の化合物を、式（Ａ）の化合物の製薬上
許容し得る酸付加塩に変換するか、または（ｆ）式（Ａ
）の化合物の製薬上許容し得る酸付加塩を、対応する遊
離の式（Ａ）の化合物に変換するか、または（ｇ）式（Ａ）の化合物の製薬上許容し得る一つの酸付
加塩を、式（Ａ）の化合物の製薬上許容し得る他の酸付
加塩に変換するか、または（ｈ）エステル・エステル交換によって、式（Ａ）の化
合物［ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒである］を他の式（Ａ
）の化合物［ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒである］に変換
することから成る式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、Ｚは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは低
級アルキルまたはアリールを表す）である］で示される
化合物の製造方法。