JPS6319513B2 - - Google Patents

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JPS6319513B2
JPS6319513B2 JP60144084A JP14408485A JPS6319513B2 JP S6319513 B2 JPS6319513 B2 JP S6319513B2 JP 60144084 A JP60144084 A JP 60144084A JP 14408485 A JP14408485 A JP 14408485A JP S6319513 B2 JPS6319513 B2 JP S6319513B2
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JP
Japan
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compound
local
costovertebral
organ
hours
Prior art date
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Expired
Application number
JP60144084A
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English (en)
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JPS6156173A (ja
Inventor
Bonnu Kuroodo
Perone Jatsuku
Teshu Andore
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS6156173A publication Critical patent/JPS6156173A/ja
Publication of JPS6319513B2 publication Critical patent/JPS6319513B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Electrodes Of Semiconductors (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、次式 の２−メチル−４−（3′−トリフルオルメチル−
4′−ニトロフエニル）−３−オキソ−５，６−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアジンにある。 式のオキサジアジンは、著しい抗アンドロゲ
ン活性（特に局所経路による）を付与されている
ために、座瘡、脂漏のようなアンドロゲン過多症
と関連した局部的疾患を予防するための化粧用組
成物に使用される。これにより、皮膚をすこやか
に保ち、清潔にすることができる。 式のオキサジアジンは、通常の化粧品形態で
使用することができ、溶液、乳液、クリーム、ロ
ーシヨンなどの形で提供される。 化粧用組成物の式のオキサジアジンの濃度は
任意の範囲であつてよいが、好ましくは多くとも
５％である。 式のオキサジアジンは、次式 の化合物を１，２−ジハロエタンで処理すること
によつて製造される。 前記の製造法において、１，２−ジハロエタン
は好ましくは１，２−ジクロルエタンであるが、
１，２−ジブロムエタンも使用することができ
る。 この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシ
ドのような極性溶媒中で起るが、ジメチルホルム
アミド又はヘキサメチルホスホルトリアミドのよ
うなその他の極性溶媒も使用することができる。 この反応は、好ましくは炭酸カリウムのような
塩基性の塩の存在下に起るが、炭酸ナトリウム又
はトリエチルアミンのような第三アミノ塩基も使
用することができる。 例 １： ２−メチル−４−（3′−トリフルオルメチル−
4′−ニトロフエニル）−３−オキソ−５，６−
ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン 15ｇのＮ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−N′−（３
−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニル）尿
素、75ｇの炭酸カリウム及び90c.c.のジメチルスル
ホキシドの混合物を20℃でかきまぜる。15ｇのジ
クロルエタンを加え、全体を20℃で16時間かきま
ぜる。それを氷冷水に注入し、デカンテーシヨン
し、油状物を塩化メチレンで溶解し、水洗し、脱
水し、減圧下に蒸留する。この生成物を８：２ベ
ンゼン：アセトン混合物を用いてクロマトグラフ
イーすることにより精製する。８ｇの所期生成物
を得る。MP＝104〜105℃。 分析：C11H10F3N3O4 計算：Ｃ％43.28 Ｈ％3.30 実測： 43.5 3.4 計算：Ｎ％13.77 Ｆ％18.67 実測： 13.8 18.5 例１の出発時で用いたＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−N′−（４−ニトロ−３−トリフルオルメチ
ルフエニル）尿素は次のように製造した。 15ｇのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と
100c.c.のクロロホルムとの混合物をかきまぜ、０
℃に冷却し、24c.c.のトリエチルアミンを５分間に
わたり加え、次いで20〜25℃で37.5ｇのイソシア
ン酸３−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニ
ルを加える。全体を20℃で16時間かきまぜる。そ
れを水に注入し、生じた結晶を真空過し、真空
乾燥する。 得られた粗生成物をイソプロピルエーテルに加
熱溶解する。全体を活性炭で処理し、減圧下に蒸
留し20ｇの所期生成物を得る。MP＝129〜130
℃。 薬理学的研究 Ａ 去勢ラツトに微量の 3H−テストステロンを
注射した後の前立腺の放射能取込みの禁止試験 体重が70±10ｇで、24時間前に去勢した３匹を
一群とするSprague−Dawley SPF種の雄のラツ
トに５mgの被検化合物を腹腔内注射により与え
る。16時間後に動物に10μCi／100ｇの1α− 3H−
テストステロンのアルコール溶液（26Ci／ミリモ
ル）を筋肉内注射により与える。動物は、トリチ
ウム化ホルモンの注射の１時間後に殺す。腹部前
立線を切除し、塩化ナトリウム等張溶液で洗い秤
量し、次いで１mlのSoluene Ｒ（Packard、強有
機塩基のトルエン溶液）に可溶ならしめる。 15mlのシンチレーシヨン液を添加した後に試料
の放射能を測定する。 得られた結果は、テストステロンの取込み量の
禁止率％で表わされる。 禁止率で表わされた結果は次の通りであつた。 例１の化合物 68％禁止 Ｂ 局所的抗アンドロゲン活性：前立腺の器官模
式的培養に対する試験 24時間前に去勢したラツトをエーテルで麻酔さ
せる。前立腺を無菌的に切除し、０〜４℃の
Tyrode溶液で洗う。前立腺組織は、間質を切り、
胞状形成体を分離することによつて約２×３×３
mmの大きさの試験片にする。 次いでこの試験片を若干修正したLasnitzki法
（J.Endocr.1964、30、325）に従つて、100IU／
mlのペニシリンＧ及び0.1mg／mlのストレプトマ
イシンを含有する２mlの変性合成媒質199
（Institute Pasteur）中で培養条件下に置く。 このようにして得られた移植体は、一方ではホ
ルモンを含まない媒質（対照）中で、他方ではア
ンドロゲン性ホルモン（アンドロスタノロン）の
存在下に、そして最後にアンドロスタノロンと被
検化合物の共存下に培養する。 前立腺移植体を培養条件に置くと同時に媒質に
1μCiの 3H−チミジン（26Ci／ミリモル）を水溶
液として0.1mlの容量で加える。 72時間培養後に移植体を洗い、1.5ミリモルの
CaCl2を含む0.25Mサツカロース溶液中でPotter
型ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。 アルカリホスフアターゼの活性を、Bessey他
の方法（J.Biol.Chem.164、321）に従つて、移植
体の均等質を遠心分離して生じた上澄液について
PH10.5で決定する。 デオキシリボ核酸（DNA）による 3H−チミ
ジンの取込み量を測定するために、遠心分離され
た付着物を１mlの1N水酸化ナトリウムにより37
℃で１時間溶解し、次いで４mlの５％トリクロル
酢酸で３回洗浄する。遠心分離された付着物を
0.5mlのSolvene Ｒ（Packard）で溶解してからそ
の放射能を測定する。 結果は、組織１mg当りのDNAにより取込まれ
た 3H−チミジンのdpm数で表わされる。 アンドロスタノロンにより生じた効果（アルカ
リホスフアターゼの活性及びDNAによる 3H−
チミジンの取込み量の増加）の拮抗作用が被検化
合物の局所的抗アンドロゲン活性を立証する。 下記の結果が得られた。
【表】 例１の化合物はトリチウム化ホルモンの取込み
を74％禁止させる。 Ｃ ハムスターの肋骨脊椎皮脂器官に対する局部
投与による抗アンドロゲン活性 シリアンハムスター（Mesocricetus auratus）
は脊柱の両側の脊の皮膚に２個の皮脂形成体を有
し、その発育はアンドロゲンに依存する。 この器官を抗アンドロゲンを含有するローシヨ
ンを毎日適用して局所処理すると、皮下経路によ
るテストステロンプロピオネートの同時投与によ
つて生じる雌の肋骨脊椎器管の重量増加が抑制さ
れる。 未処理の対側器官の観察により化合物の「二次
的」、即ち非局所的抗アンドロゲン効果の評価が
可能となる。 方 法 体重が110〜130ｇの５匹を一群とする雌のハム
スターのバツチを14日間毎日処理する。 一方のバツチにはごま油と５％ベンジルアルコ
ールとに溶解したテストステロンプロピオネート
を0.2ml／１匹／日（125μｇ／日のテストステロ
ンプロピオネートに相当する）の割合で皮下経路
により与える。 他方のバツチには、上記と同じ処理以外に、25
重量％の例１の化合物、30重量％のプロピレンカ
ーボネート、37重量％のエタノール及び８重量％
のユタノールを含有する溶液0.02mlによつて右の
肋骨脊椎器官の局所的処理を行なう（即ち、５
mg／日の例１の化合物に相当する）。 測 定 最後の処理をして24時間後に動物を殺し、肋骨
脊椎器官を切除し、秤量する。 結 果
【表】 右の肋骨脊椎器官に対する例１の化合物の局所
的適用は、左の肋骨脊椎器官の重量増加にそれほ
ど変化を与えない。他方、右の肋骨脊椎器官に対
する局所的適用はこの器官の重量増加を52％抑制
させる。 結 論 例１の化合物は、「二次的」抗アンドロゲン効
果を示すことなく、テストステロンプロピオネー
トに対して局所的に拮抗作用を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ２−メチル−４−（3′−トリフルオルメチル
    −4′−ニトロフエニル）−３−オキソ−５，６−
    ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン。
JP60144084A 1975-10-15 1985-07-02 新規なオキサジアジン Granted JPS6156173A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR75-31566 1975-10-15
FR7531566A FR2327788A1 (fr) 1975-10-15 1975-10-15 Medicaments nouveaux derives de la 4-phenyl 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine 3-one, produits nouveaux derives de la 4-phenyl 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine 3-one et leur procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6156173A JPS6156173A (ja) 1986-03-20
JPS6319513B2 true JPS6319513B2 (ja) 1988-04-22

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ID=9161232

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51122355A Expired JPS6058727B2 (ja) 1975-10-15 1976-10-14 抗アンドロゲン性薬剤組成物
JP60144084A Granted JPS6156173A (ja) 1975-10-15 1985-07-02 新規なオキサジアジン

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51122355A Expired JPS6058727B2 (ja) 1975-10-15 1976-10-14 抗アンドロゲン性薬剤組成物

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US (1) US4108993A (ja)
JP (2) JPS6058727B2 (ja)
BE (1) BE847290A (ja)
CA (1) CA1086730A (ja)
CH (1) CH617685A5 (ja)
DE (1) DE2646700A1 (ja)
DK (1) DK150543C (ja)
FR (1) FR2327788A1 (ja)
GB (2) GB1563831A (ja)
IE (1) IE44037B1 (ja)
LU (1) LU76005A1 (ja)
NL (1) NL186768C (ja)

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DK150543B (da) 1987-03-23
DK462176A (da) 1977-04-16
IE44037B1 (en) 1981-07-29
JPS5251380A (en) 1977-04-25
JPS6156173A (ja) 1986-03-20
DE2646700A1 (de) 1977-04-21
FR2327788A1 (fr) 1977-05-13
NL186768C (nl) 1991-02-18
IE44037L (en) 1977-04-15
GB1563831A (en) 1980-04-02
CA1086730A (fr) 1980-09-30
BE847290A (fr) 1977-04-14
DE2646700C2 (ja) 1987-11-19
CH617685A5 (ja) 1980-06-13
DK150543C (da) 1987-09-28
JPS6058727B2 (ja) 1985-12-21
NL186768B (nl) 1990-09-17
FR2327788B1 (ja) 1979-10-12
US4108993A (en) 1978-08-22
LU76005A1 (ja) 1977-05-25
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