JPS631959B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上極めて有効な抗アルドステロン
性利尿剤である7α−アセチルチオ−17−ヒドロ
キシ−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−
21−カルボン酸 γ−ラクトン（以下スピロノラ
クトンと略称することがある。）の工業的製造方
法に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は治療上不活性な7β
−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オキソ−
17α−プレグン−４−エン−21−カルボン酸 γ
−ラクトン（以下7β−アセチルチオ誘導体と略
称することがある。）を高収率で治療上極めて活
性な7α−アセチルチオ誘導体であるスピロノラ
クトンに転化させる方法に関する。

7α−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボン
酸 γ−ラクトンは、通常17−ヒドロキシ−３−
オキシ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−
カルボン酸 γ−ラクトンを大過剰のチオ酢酸と
加熱反応させることによつて製造されることが公
知である。（ジヤーナル・オブ・オルガニツク・
ケミストリー（J.Org.Chem）第27巻3325ページ
（1962年）アメリカ国参照）しかし、この様な方
法によると治療上不活性な7β−アセチルチオ誘
導体が約25％副生する。

従つて17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プ
レグサ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−
ラクトンから高い収率でスピロノラクトンを得る
ためには、7β−アセチルチオ誘導体を何らかの
手段を講じてスピロノラクトンに導かなければな
らない。

なお通常の場合は、付加反応後、晶析等の精製
手段を用いて高純度のスピロノラクトンを単離す
るため、液側には7β−アセチルチオ誘導体と
共に、スピロノラクトンが相当量混入する。

7β−アセチルチオ誘導体をスピロノラクトン
に誘導する手段の一つとして、7β−アセチルチ
オ誘導体をカ性ソーダあるいはナトリウムメトキ
シドの様な塩基を用いて処理し、出発原料である
17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン
に誘導し、その後チオ酢酸の付加反応を行いスピ
ロノラクトンに導く方法が可能である。（以下こ
の方法を脱離−付加法と呼ぶ） しかし、本発明者等が実施したところによると
この脱離−付加法にはいくつかの欠点がある。

第一に、17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
プレグナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ
−ラクトンの収率が90％を越えることなく、かな
りの副生物が生ずる。従つてこの方法により得た
粗製の17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレ
グナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラ
クトンは、チオ酢酸付加反応の原料とするには、
高純度のスピロノラクトンを取得しようとする場
合には、純度が低く、通常、精製が必要であり、
結局実質的な歩留はさらに低くなる。

第二に、通常粗製の7β−アセチルチオ誘導体
に、随伴する相当量のスピロノラクトンも、この
方法の塩基による処理で17−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カ
ルボン酸 γ−ラクトンに戻つてしまい不利であ
る。

第三に、7β−アセチルチオ誘導体もスピロノ
ラクトンも、出発原料である17−ヒドロキシ−３
−オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21
−カルボン酸 γ−ラクトンに戻るため、スピロ
ノラクトンを得るためには、改めてチオ酢酸の付
加反応から行なわなければならない。またこの
際、再び治療上不活性な7β−アセチルチオ誘導
体が副生するため一貫のスピロノラクトンの収率
はかなり低くなる。

第四に、以上から明白な様に所要工程数が多
く、操作が繁雑で工業的製造方法としては非常に
不利である。

本発明者等は、以上の脱離−付加法に優る7β
−アセチルチオ誘導体を高収率でかつ簡便な操作
でスピロノラクトンに導く方法に関して鋭意検討
した結果ついに本発明方法に到達した。

即ち、本発明者等は、特定溶媒中で7β−アセ
チルチオ誘導体にチオ酢酸接触させるという極め
て簡便な操作でかつ高収率で、7β−アセチルチ
オ誘導体をスピロノラクトンに転化できることを
発見した。

以下に本発明方法を詳細に説明する。

本発明方法によれば、出発原料ステロイドは
7β−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボン酸
γ−ラクトンを含む。出発原料ステロイドはこ
の7β−アセチルチオ誘導体に加えて、17−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−
ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトンやスピロ
ノラクトン等のステロイドを含んでいてもよい。

通常は、先にも述べたように7β−アセチルチ
オ誘導体は副生物であつて、精製された形となる
ことは少ないので、後者の場合の方が、一般的で
ある。

本発明方法によれば、出発原料ステロイドに含
まれる17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレ
グナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラ
クトンは有効にスピロノラクトンに導かれるし、
またスピロノラクトンは、本発明接触条件下で極
めて安定であるのでこれらを含有していることは
何ら差しつかえがない。

本発明方法にとつて、溶媒の選択は非常に重要
である。即ち、溶媒の選択を誤ると、7β−アセ
チルチオ誘導体をスピロノラクトンに転化させる
反応系において、転化反応の途中において副生物
を生じ収率の低下を招くし、また、たとえ転化し
てもスピロノラクトンの安定性が不良で結局収率
の大幅な低下を招く。

本発明者等は、種々の溶媒について鋭意検討し
た結果Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ・Ｎ
−ジメチルアセトアミドが極めて本発明の目的に
合致する溶媒であることを見出した。

勿論両者を併用しても本発明の目的に合致す
る。

本発明方法で用いる溶媒は、Ｎ−メチル−２−
ピロリドンおよびＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド
以外に、実質的影響を与えない範囲で少量の他の
溶媒を含んでいてもよい。

これらの溶媒中では、7β−アセチルチオ誘導
体のスピロノラクトンへの転化率が高く、副生物
も少なくまた目的とするスピロノラクトンが極め
て安定である。

溶媒の使用量は、出発原料ステロイドの重量を
基準としてｇ当り１から10ml、好ましくは３〜６
mlである。

チオ酢酸の使用量は、出発原料ステロイド中の
7β−アセチルチオ誘導体に対して、通常1.1〜20
倍モル、好ましくは1.5〜７倍モルである。もし
出発原料ステロイド中に、スピロノラクトンある
いは17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラク
トンを含有する場合は、これらの総和に対し、
1.5〜７倍モルのチオ酢酸を追加することが好ま
しい。

上述の接触転化反応において、チオ酢酸より酸
性度が強い酸を触媒量共存させることは転化速度
を高くする上で効果がある。中でもｐ−トルエン
スルホン酸が好適である。

反応温度は、10〜120℃、好ましくは30〜100
℃、さらに好ましくは50〜85℃である。

上述の本発明方法によれば、反応終了時の反応
系内の7β−アセチルチオ誘導体とスピロノラク
トンの比率は約４対96程度にまで達する。この際
7β−アセチルチオ誘導体からはスピロノラクト
ン以外の副生物の生成は皆無に近く、かつスピロ
ノラクトンは極めて安定である。

以上に実施例および参考例によつて本発明をさ
らに詳細に説明するが本発明はその要旨を越えな
い限り、以下の実施例に限定されるものではな
い。

実施例 １ 7β−アセチルチオ誘導体0.493ｇとスピロノラ
クトン1.441ｇを含有するステロイド混合物1.987
ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン６mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸一水和物90mgを窒素雰囲気下
に80℃に加熱した。これにチオ酢酸1.2mlを加え、
２時間撹拌した。この反応液を、室温に冷却した
後高速液体クロマトグラフイーへ分析した。

7β−アセチルチオ誘導体は0.075ｇに減少し、
スピロノラクトンが1.813ｇに増加した。この他
に17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン0.029ｇが得られた。

なお、この実験において、溶媒をＮ−メチル−
２−ピロリドンからＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドに代えてもほぼ同様な結果が得られた。

実施例 ２ 7β−アセチルチオ誘導体0.1700ｇとスピロノラ
クトン0.8340ｇからなるステロイド混合物と、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン３mlおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物46mgを窒素雰囲気下に80℃
に加熱した。ここにチオ酢酸0.5mlを加え２時間
撹拌した。この時点で反応液を一部サンプリング
し高速液体クロマトグラフイーで分析したとこ
ろ、7β−アセチルチオ誘導体とスピロノラクト
ンの比率は、４対96であつた。

次に80℃で撹拌下、得られた反応混合液に酢酸
１mlを添加した後、水3.5mlを徐々に滴下した。
その後徐冷し30℃迄冷却した。

この間にスピロノラクトンが結晶として、混合
液から析出した。ここに、30℃でメタノール３ml
と水3.5mlの混合液をさらに添加し１時間撹拌し
た。

次に、得られたスラリー液を過し、結晶をメ
タノールと水の１対１容量混合液10mlで洗滌し
た。結晶も乾燥したところ、純度99.9％のスピロ
ノラクトン0.7781ｇを得た。液と洗滌液の混合
液を高速液体クロマトグラフイーを用いて分析し
たところβ−アセチルチオ誘導体0.0324ｇ、スピ
ロノラクトン0.1444ｇを含有していることがわか
つた。

参考例 １ スピロノラクトン496mgに窒素雰囲気下、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン1.5mlを添加した混合液
を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後この混合
液を、冷却ののち、高速液体クロマトグラフイー
で分析した結果、スピロノラクトンの回収率は
98.3％であつた。この他に17−ヒドロキシ−３−
オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−
カルボン酸 γ−ラクトンが仕込のスピロノラク
トンに対して0.8％の割合で生成した。

参考例 ２ スピロノラクトン497mgに窒素雰囲気下、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン1.5mlとチオ酢酸0.3mlと
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物22mgとを添加し
た混合液を、60℃で９時間加熱撹拌した。その
後、この混合液を冷却ののち高速液体クロマトグ
ラフイーで分析した結果、スピロノラクトンの回
収率は95.7％であつた。この他に7β−アセチルチ
オ誘導体と17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
プレグナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ
−ラクトンが仕込のスピロノラクトンに対して
各々4.8モル％と0.3モル％の割合で生成した。

参考例 ３ スピロノラクトン1.827ｇ（4.39ｍmole）、7β−
アセチルチオ誘導体1.3507ｇ（3.24ｍmole）及び
17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン
0.0949ｇ（0.28ｍmole）をメタノール312mlに溶
解し、1N−NaOH19mlを加え、40℃で３時間撹
拌する。反応後、塩酸水溶液を加えて中和する。
メタノールを留去したのち、ベンゼンで抽出し、
ベンゼン溶液を濃縮すると、2.7190ｇの結晶が得
られる。液体クロマトグラフイーで分折すると、
17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン
が2.4091ｇ（7.06ｍmole、回収率89.3モル％）含
まれていることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 7β−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−
   オキソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボ
   ン酸 γ−ラクトンを含むステロイドを、Ｎ−メ
   チル−２−ピロリドンまたはＮ・Ｎ−ジメチルア
   セトアミドを含む溶媒中で、チオ酢酸と接触させ
   ることを特徴とする7α−アセチルチオ−17−ヒ
   ドロキシ−３−オキソ−17α−プレグン−４−エ
   ン−21−カルボン酸 γ−ラクトンの製造法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アセチル
   チオステロイドの製造法において、溶媒中に、酸
   性度がチオ酢酸より強い酸を触媒量共存させるこ
   とを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アセチル
   チオステロイドの製造法において、チオ酢酸と接
   触すべきステロイドが、7β−アセチルチオ−17
   −ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグン−４
   −エン−21−カルボン酸 γ−ラクトンと、17−
   ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・
   ６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトンを含
   む組成物であることを特徴とする方法。