JPS634560B2 - - Google Patents
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- JPS634560B2 JPS634560B2 JP55021107A JP2110780A JPS634560B2 JP S634560 B2 JPS634560 B2 JP S634560B2 JP 55021107 A JP55021107 A JP 55021107A JP 2110780 A JP2110780 A JP 2110780A JP S634560 B2 JPS634560 B2 JP S634560B2
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Description
本発明は治療上極めて有効な抗アルドステロン
性利尿剤である7α―アセチルチオ―17―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―
21―カルボン酸 γ―ラクトン（以下スピロノラ
クトンと略称する。）の工業的製造方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は17―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21
―カルボン酸 γ―ラクトンから、極めて簡単な
操作で、高純度のスピロノラクトンを高収率で製
造する方法を提供するものである。スピロノラク
トンは、通常17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α
―プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボン酸
γ―ラクトンを、大過剰のチオ酢酸と加熱反応さ
せることによつて製造される。その際、治療上不
活性な7β―アセチルチオ誘導体が約25％副生し、
治療上活性なスピロノラクトン、即ち7α―アセ
チルチオ誘導体は約70％の収率でしか得られな
い。 また特開昭46―4020号公報によれば、溶媒とし
てメタノールを使用すれば、7α―アセチルチオ
誘導体が約90％の収率で得られるとされている。
しかし本発明者等の実験によれば、この方法では
7α―アセチルチオ誘導体及び7β―アセチルチオ
誘導体のほかに、８〜10％の副生成物が生成し、
7α―アセチルチオ誘導体は90％以上の収率では
得られない。 さらに、メタノールを溶媒として用いることが
好ましくない理由は、治療上活性な7α―アセチ
ルチオ誘導体の安定性が、この溶媒中で非常に悪
いということである。例えば、7α―アセチルチ
オ誘導体をメタノールに溶解し、メタノール還流
温度に９時間加熱した後の7α―アセチルチオ誘
導体の回収率は35％に過ぎない。 本発明の目的は、7α―アセチルチオ誘導体お
よび7β―アセチルチオ誘導体以外の副生成物の
生成を抑制し、さらに7β―アセチルチオ誘導体
に対する7α―アセチルチオ誘導体の生成比率を
高めることにより高純度のスピロノラクトンを、
高い収率で製造する方法を提供することにある。 しかして、この目的は、17―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―
カルボン酸 γ―ラクトンにチオ酢酸を付加させ
てスピロノラクトンを製造するに際し、溶媒とし
てＮ―メチル―２―ピロリドンまたはＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドを使用すること、および反応
生成物を晶析分離することにより達成される。 以下に本発明を詳細に説明する。 治療上有用なスピロノラクトンは、17―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジ
エン―21―カルボン酸 γ―ラクトンとチオ酢酸
を溶媒中で反応させることによつて得られる。 本発明方法において使用される溶媒は、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドンまたはＮ，Ｎ―ジメチルア
セトアミドである。勿論両者を併用してもよい。
溶媒の使用量は、原料ステロイドの重量を基準と
して、ｇ当り１から10ml、好ましくは３から６ml
である。チオ酢酸の使用量は、原料ステロイドに
対し、1.1〜20倍モル、好ましくは1.5倍モルから
７倍モルである。反応温度は10〜120℃、好まし
くは30〜100℃、さらに好ましくは50〜85℃であ
る。また付加反応は、所望ならば触媒量のチオ酢
酸より強い酸を共存させて行なつてもよい。 反応溶媒としてＮ―メチル―２―ピロリドンま
たはＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用するこ
との利点は、治療上活性な7α―アシルチオ誘導
体が高収率で得られることに加えて、目的とする
７―アセチルチオ誘導体以外の副生物の生成をほ
とんど皆無にまで抑制することである。 ７―アセチルチオ誘導体は7α―アセチルチオ
誘導体と7β―アセチルチオ誘導体の混合物であ
るが、この混合物から治療上活性な7α―アセチ
ルチオ誘導体は再結晶等の簡単な精製法により容
易に分離精製される。治療上不活性な7β―アセ
チルチオ誘導体は、容易に高収率で7α―アセチ
ルチオ誘導体に転化し得るし、またアルカリによ
る処理で容易に高収率で４，６―ジエン―３―オ
キソステロイドに転化し得る。従つて、７―アセ
チルチオ誘導体以外に副生物の生成しないこと
は、7α―アセチルチオ誘導体の収得量を高め、
さらに7α―アセチルチオ誘導体の精製効率を高
める点で、その経済的効果は大きい。 さらに、本発明方法で使用する溶媒中では、長
時間反応させても、7α―アセチルチオ誘導体は
極めて安定である。 本発明方法では、反応混合物から晶析分離法に
よりスピロノラクトンを単離する。これにより反
応混合物から容易に高純度のスピロノラクトンを
取得することができる。通常は、反応混合物の適
量の水または水と極性溶媒とを添加したのち、冷
却し、次いで過して析出したスピロノラクトン
を分離する。後記する実施例からも明らかなよう
に、このようにして得られるスピロノラクトンは
通常95％以上の純度を有している。これは本発明
方法で用いる溶媒が付加反応の溶媒として優れて
いるだけでなく、精製溶媒としてもすぐれた効果
を有していることを示している。 本発明の好ましい態様の一つは、粗製の低純度
の17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ンを原料として使用することである。付加反応
は、この場合もまた、高純度原料を用いた時と同
様に進行し、反応生成物はほとんど理論収量で生
成し、異性体の相対比率も良好である。付随する
不純物の大部分は反応媒質として使用した溶媒中
に残留する。 もし出発原料が大量に不純物を混入していて生
成物の純度が所定の規格に合格しない場合には、
得られた生成物を簡単な溶媒処理によつて精製で
きる。 以下に実施例及び参考例によつて本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな
い限り、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例 １ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.111ｇ（3.263mmole、純度99.78％）、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドン3.33mlおよびｐ―トルエン
スルホン酸一水和物47mgを窒素雰囲気下に60℃に
加熱する。これにチオ酢酸0.67mlを加え8.5時間
撹拌する。次に、得られた反応混合液に、60℃に
加熱した水3.3mlをゆつくり添加する。添加が完
了した後、混合液を、撹拌を継続しながら1.5時
間を要して25℃まで徐冷する。この間にアセチル
チオ誘導体は混合液から結晶として析出する。次
に過し、水６mlで結晶を２回洗浄する。得られ
た結晶を、70℃で一定重量になるまで減圧乾燥す
る。乾燥した結晶重量は1.259ｇであつた。この
結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含有率
は96.5％であつた。融点195.0℃〜198.9℃ 実施例 ２ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.005ｇ（2.951mmole）、Ｎ―メチル―２―ピ
ロリドン３mlおよびｐ―トルエンスルホン酸一水
和物46mgを窒素雰囲気下に80℃に加熱する。これ
にチオ酢酸0.6mlを加え、２時間撹拌する。次に
Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlを80℃で添加す
る。引続いて水６mlを25分間にわたり滴下する。
滴下終了後、１時間かけて30℃まで徐冷する。こ
の間にアセチルチオ誘導体は、混合液から結晶と
して析出する。次に30℃でメタノール6.6mlと水
６mlの混合液を25分間にわたり滴下する。滴下終
了後、30℃でさらに１時間撹拌する。次に過
し、メタノールと水の等容量混合液５mlによる結
晶洗浄を２回行う。得られた結晶を70℃で減圧乾
燥する。乾燥した結晶重量は1.043ｇであつた。
この結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含
有率は97.6％であつた。融点204.7〜206.7℃ 実施例 ３ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.004ｇ（純度99.86％ 2.944mmole）、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドン３ml、ｐ―トルエンスルホ
ン酸一水和物45mgを窒素雰囲気下に80℃に加熱す
る。これにチオ酢酸0.6mlを加え２時間撹拌する。
次に80℃で酢酸１mlを加えた後、水３mlを10分間
で滴下する。滴下終了後、１時間20分を要し30℃
まで徐冷する。この間にアセチルチオ誘導体は混
合液から析出する。次に30℃で、メタノール3.3
mlと水３mlの混合液を６分間で滴下する。滴下終
了後、30℃でさらに１時間撹拌する。次に過
し、メタノールと水の等容量混合液５mlによる結
晶洗浄を２回行う。得られた結晶を70℃で減圧乾
燥する。乾燥した結晶重量は0.931ｇであつた。
この結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含
有率は99.8％であつた。融点203.8〜205.6℃ 実施例 ４ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.003ｇ、Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlお
よびｐ―トルエンスルホン酸一水和物43mlを窒素
雰囲気下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸0.6
mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、原料
および生成物の経時変化を追跡する。結果を下記
表１に示す。
性利尿剤である7α―アセチルチオ―17―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―
21―カルボン酸 γ―ラクトン（以下スピロノラ
クトンと略称する。）の工業的製造方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は17―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21
―カルボン酸 γ―ラクトンから、極めて簡単な
操作で、高純度のスピロノラクトンを高収率で製
造する方法を提供するものである。スピロノラク
トンは、通常17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α
―プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボン酸
γ―ラクトンを、大過剰のチオ酢酸と加熱反応さ
せることによつて製造される。その際、治療上不
活性な7β―アセチルチオ誘導体が約25％副生し、
治療上活性なスピロノラクトン、即ち7α―アセ
チルチオ誘導体は約70％の収率でしか得られな
い。 また特開昭46―4020号公報によれば、溶媒とし
てメタノールを使用すれば、7α―アセチルチオ
誘導体が約90％の収率で得られるとされている。
しかし本発明者等の実験によれば、この方法では
7α―アセチルチオ誘導体及び7β―アセチルチオ
誘導体のほかに、８〜10％の副生成物が生成し、
7α―アセチルチオ誘導体は90％以上の収率では
得られない。 さらに、メタノールを溶媒として用いることが
好ましくない理由は、治療上活性な7α―アセチ
ルチオ誘導体の安定性が、この溶媒中で非常に悪
いということである。例えば、7α―アセチルチ
オ誘導体をメタノールに溶解し、メタノール還流
温度に９時間加熱した後の7α―アセチルチオ誘
導体の回収率は35％に過ぎない。 本発明の目的は、7α―アセチルチオ誘導体お
よび7β―アセチルチオ誘導体以外の副生成物の
生成を抑制し、さらに7β―アセチルチオ誘導体
に対する7α―アセチルチオ誘導体の生成比率を
高めることにより高純度のスピロノラクトンを、
高い収率で製造する方法を提供することにある。 しかして、この目的は、17―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―
カルボン酸 γ―ラクトンにチオ酢酸を付加させ
てスピロノラクトンを製造するに際し、溶媒とし
てＮ―メチル―２―ピロリドンまたはＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドを使用すること、および反応
生成物を晶析分離することにより達成される。 以下に本発明を詳細に説明する。 治療上有用なスピロノラクトンは、17―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジ
エン―21―カルボン酸 γ―ラクトンとチオ酢酸
を溶媒中で反応させることによつて得られる。 本発明方法において使用される溶媒は、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドンまたはＮ，Ｎ―ジメチルア
セトアミドである。勿論両者を併用してもよい。
溶媒の使用量は、原料ステロイドの重量を基準と
して、ｇ当り１から10ml、好ましくは３から６ml
である。チオ酢酸の使用量は、原料ステロイドに
対し、1.1〜20倍モル、好ましくは1.5倍モルから
７倍モルである。反応温度は10〜120℃、好まし
くは30〜100℃、さらに好ましくは50〜85℃であ
る。また付加反応は、所望ならば触媒量のチオ酢
酸より強い酸を共存させて行なつてもよい。 反応溶媒としてＮ―メチル―２―ピロリドンま
たはＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用するこ
との利点は、治療上活性な7α―アシルチオ誘導
体が高収率で得られることに加えて、目的とする
７―アセチルチオ誘導体以外の副生物の生成をほ
とんど皆無にまで抑制することである。 ７―アセチルチオ誘導体は7α―アセチルチオ
誘導体と7β―アセチルチオ誘導体の混合物であ
るが、この混合物から治療上活性な7α―アセチ
ルチオ誘導体は再結晶等の簡単な精製法により容
易に分離精製される。治療上不活性な7β―アセ
チルチオ誘導体は、容易に高収率で7α―アセチ
ルチオ誘導体に転化し得るし、またアルカリによ
る処理で容易に高収率で４，６―ジエン―３―オ
キソステロイドに転化し得る。従つて、７―アセ
チルチオ誘導体以外に副生物の生成しないこと
は、7α―アセチルチオ誘導体の収得量を高め、
さらに7α―アセチルチオ誘導体の精製効率を高
める点で、その経済的効果は大きい。 さらに、本発明方法で使用する溶媒中では、長
時間反応させても、7α―アセチルチオ誘導体は
極めて安定である。 本発明方法では、反応混合物から晶析分離法に
よりスピロノラクトンを単離する。これにより反
応混合物から容易に高純度のスピロノラクトンを
取得することができる。通常は、反応混合物の適
量の水または水と極性溶媒とを添加したのち、冷
却し、次いで過して析出したスピロノラクトン
を分離する。後記する実施例からも明らかなよう
に、このようにして得られるスピロノラクトンは
通常95％以上の純度を有している。これは本発明
方法で用いる溶媒が付加反応の溶媒として優れて
いるだけでなく、精製溶媒としてもすぐれた効果
を有していることを示している。 本発明の好ましい態様の一つは、粗製の低純度
の17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ンを原料として使用することである。付加反応
は、この場合もまた、高純度原料を用いた時と同
様に進行し、反応生成物はほとんど理論収量で生
成し、異性体の相対比率も良好である。付随する
不純物の大部分は反応媒質として使用した溶媒中
に残留する。 もし出発原料が大量に不純物を混入していて生
成物の純度が所定の規格に合格しない場合には、
得られた生成物を簡単な溶媒処理によつて精製で
きる。 以下に実施例及び参考例によつて本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな
い限り、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例 １ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.111ｇ（3.263mmole、純度99.78％）、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドン3.33mlおよびｐ―トルエン
スルホン酸一水和物47mgを窒素雰囲気下に60℃に
加熱する。これにチオ酢酸0.67mlを加え8.5時間
撹拌する。次に、得られた反応混合液に、60℃に
加熱した水3.3mlをゆつくり添加する。添加が完
了した後、混合液を、撹拌を継続しながら1.5時
間を要して25℃まで徐冷する。この間にアセチル
チオ誘導体は混合液から結晶として析出する。次
に過し、水６mlで結晶を２回洗浄する。得られ
た結晶を、70℃で一定重量になるまで減圧乾燥す
る。乾燥した結晶重量は1.259ｇであつた。この
結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含有率
は96.5％であつた。融点195.0℃〜198.9℃ 実施例 ２ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.005ｇ（2.951mmole）、Ｎ―メチル―２―ピ
ロリドン３mlおよびｐ―トルエンスルホン酸一水
和物46mgを窒素雰囲気下に80℃に加熱する。これ
にチオ酢酸0.6mlを加え、２時間撹拌する。次に
Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlを80℃で添加す
る。引続いて水６mlを25分間にわたり滴下する。
滴下終了後、１時間かけて30℃まで徐冷する。こ
の間にアセチルチオ誘導体は、混合液から結晶と
して析出する。次に30℃でメタノール6.6mlと水
６mlの混合液を25分間にわたり滴下する。滴下終
了後、30℃でさらに１時間撹拌する。次に過
し、メタノールと水の等容量混合液５mlによる結
晶洗浄を２回行う。得られた結晶を70℃で減圧乾
燥する。乾燥した結晶重量は1.043ｇであつた。
この結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含
有率は97.6％であつた。融点204.7〜206.7℃ 実施例 ３ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.004ｇ（純度99.86％ 2.944mmole）、Ｎ―メ
チル―２―ピロリドン３ml、ｐ―トルエンスルホ
ン酸一水和物45mgを窒素雰囲気下に80℃に加熱す
る。これにチオ酢酸0.6mlを加え２時間撹拌する。
次に80℃で酢酸１mlを加えた後、水３mlを10分間
で滴下する。滴下終了後、１時間20分を要し30℃
まで徐冷する。この間にアセチルチオ誘導体は混
合液から析出する。次に30℃で、メタノール3.3
mlと水３mlの混合液を６分間で滴下する。滴下終
了後、30℃でさらに１時間撹拌する。次に過
し、メタノールと水の等容量混合液５mlによる結
晶洗浄を２回行う。得られた結晶を70℃で減圧乾
燥する。乾燥した結晶重量は0.931ｇであつた。
この結晶を分析した結果、スピロノラクトンの含
有率は99.8％であつた。融点203.8〜205.6℃ 実施例 ４ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.003ｇ、Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlお
よびｐ―トルエンスルホン酸一水和物43mlを窒素
雰囲気下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸0.6
mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、原料
および生成物の経時変化を追跡する。結果を下記
表１に示す。
【表】
【表】
以下においても、これらの記号は同様な意味を
表わすものとする。 明らかに7β―アセチルチオ誘導体が7α―アセ
チルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ５ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.005ｇ、Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlを
窒素雰囲気下に60℃に加熱する。ここに、チオ酢
酸0.6mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、
実施例４と同様に、原料および生成物の経時変化
を追跡する。結果を下記表２に示す。
表わすものとする。 明らかに7β―アセチルチオ誘導体が7α―アセ
チルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ５ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.005ｇ、Ｎ―メチル―２―ピロリドン３mlを
窒素雰囲気下に60℃に加熱する。ここに、チオ酢
酸0.6mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、
実施例４と同様に、原料および生成物の経時変化
を追跡する。結果を下記表２に示す。
【表】
明らかに7β―アセチルチオ誘導体が7α―アセ
チルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ６ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.016ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド３ml
およびｐ―トルエンスルホン酸一水和物45mgを、
窒素雰囲気下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸
0.6mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、
原料および生成物の経時変化を追跡する。結果を
下記表３に示す。
チルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ６ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン1.016ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド３ml
およびｐ―トルエンスルホン酸一水和物45mgを、
窒素雰囲気下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸
0.6mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い、
原料および生成物の経時変化を追跡する。結果を
下記表３に示す。
【表】
明らかに、7β―アセチルチオ誘導体が、7α―
アセチルチオ誘導体に転化することが判る。 参考例 １ スピロノラクトン496mgに、窒素雰囲気下Ｎ―
メチル―２―ピロリドン1.5mlを添加した混合液
を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後、この混
合液を、冷却したのち、高速液体クロマトグラフ
イーで分析した結果、スピロノラクトンの回収率
は98.3％であつた。この他に17―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―4.6―ジエン―21―カ
ルボン酸 γ―ラクトンが仕込のスピロノラクト
ンに対して0.8％の割合で生成した。 参考例 ２ スピロノラクトン497mgに、窒素雰囲気下Ｎ―
メチルピロリドン1.5mlとチオ酢酸0.3mlとｐ―ト
ルエンスルホン酸一水和物22mgとを添加した混合
液を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後、この
混合液を冷却したのち高速液体クロマトグラフイ
ーで分析した結果、スピロノラクトンの回収率は
95.7％であつた。この他に7β―異性体と17―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―
ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクトンが仕込の
スピロノラクトンに対して各々して4.8％と0.3モ
ル％の割合で生成した。 参考例 ３ 7α―アセチルチオ―17―ヒドロキシ―３―オ
キソ―17α―プレグン―４―エン―21―カルボン
酸 γ―ラクトン1.827ｇ（4.39mmole）、7β―ア
セチルチオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α
―プレグン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラ
クトン1.3507ｇ（3.24mmole）及び17―ヒドロキ
シ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエ
ン―21―カルボン酸 γ―ラクトン0.0949ｇ
（0.28mmole）をメタノール312mlに溶解し、1N
―NaOH 19mlを加え、40℃で３時間撹拌する。
反応後、塩酸水溶液を加えて中和する。メタノー
ルを留去したのち、ベンゼンで抽出し、ベンゼン
溶液を濃縮すると、2.7190ｇの結晶が得られる。
液体クロマトグラフイーで分析すると、17―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―
ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクトンが2.4091
ｇ（7.06mmole、回収率89.3モル％）含まれてい
ることが判る。 参考例 ４ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン5.00ｇ（14.7mmole）にメタノール15mlを加
え、次いでチオ酢酸3.00ｇを加えて2.0時間反応
する。反応温度と生成物組成の関係は下記表４の
如くであり、約10％の構造不明の副生成物の生成
はさけられないことがわかる。
アセチルチオ誘導体に転化することが判る。 参考例 １ スピロノラクトン496mgに、窒素雰囲気下Ｎ―
メチル―２―ピロリドン1.5mlを添加した混合液
を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後、この混
合液を、冷却したのち、高速液体クロマトグラフ
イーで分析した結果、スピロノラクトンの回収率
は98.3％であつた。この他に17―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―4.6―ジエン―21―カ
ルボン酸 γ―ラクトンが仕込のスピロノラクト
ンに対して0.8％の割合で生成した。 参考例 ２ スピロノラクトン497mgに、窒素雰囲気下Ｎ―
メチルピロリドン1.5mlとチオ酢酸0.3mlとｐ―ト
ルエンスルホン酸一水和物22mgとを添加した混合
液を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後、この
混合液を冷却したのち高速液体クロマトグラフイ
ーで分析した結果、スピロノラクトンの回収率は
95.7％であつた。この他に7β―異性体と17―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―
ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクトンが仕込の
スピロノラクトンに対して各々して4.8％と0.3モ
ル％の割合で生成した。 参考例 ３ 7α―アセチルチオ―17―ヒドロキシ―３―オ
キソ―17α―プレグン―４―エン―21―カルボン
酸 γ―ラクトン1.827ｇ（4.39mmole）、7β―ア
セチルチオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α
―プレグン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラ
クトン1.3507ｇ（3.24mmole）及び17―ヒドロキ
シ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエ
ン―21―カルボン酸 γ―ラクトン0.0949ｇ
（0.28mmole）をメタノール312mlに溶解し、1N
―NaOH 19mlを加え、40℃で３時間撹拌する。
反応後、塩酸水溶液を加えて中和する。メタノー
ルを留去したのち、ベンゼンで抽出し、ベンゼン
溶液を濃縮すると、2.7190ｇの結晶が得られる。
液体クロマトグラフイーで分析すると、17―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，６―
ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクトンが2.4091
ｇ（7.06mmole、回収率89.3モル％）含まれてい
ることが判る。 参考例 ４ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ
―４，６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクト
ン5.00ｇ（14.7mmole）にメタノール15mlを加
え、次いでチオ酢酸3.00ｇを加えて2.0時間反応
する。反応温度と生成物組成の関係は下記表４の
如くであり、約10％の構造不明の副生成物の生成
はさけられないことがわかる。
【表】
参考例 ５
スピロノラクトン998mgに窒素雰囲気下メタノ
ール２mlを添加した混合液をメタノール還流温度
で９時間加熱撹拌した。その後、この混合液を冷
却したのち、高速液体クロマトグラフイーで分析
した結果、スピロノラクトンの回収率は35.1％で
あつた。この他に17―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボン
酸 γ―ラクトン仕込のスピロノラクトンに対し
て33.9モル％の割合で生成した。7β―異性体は検
出されなかつた。 参考例 ６ スピロノラクトン984mgに、メタノール２mlと
チオ酢酸6.4mlとを添加した混合液をメタノール
還流温度で９時間加熱撹拌した。次に、この混合
液を冷却したのち、高速液体クロマトグラフイー
で分析した結果、スピロノラクトンの回収率は
68.9％であつた。この他に17―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―
カルボン酸 γ―ラクトンが、仕込のスピロノラ
クトンに対して4.1モル％の割合で生成した。7β
―異性体は検出されなかつた。
ール２mlを添加した混合液をメタノール還流温度
で９時間加熱撹拌した。その後、この混合液を冷
却したのち、高速液体クロマトグラフイーで分析
した結果、スピロノラクトンの回収率は35.1％で
あつた。この他に17―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボン
酸 γ―ラクトン仕込のスピロノラクトンに対し
て33.9モル％の割合で生成した。7β―異性体は検
出されなかつた。 参考例 ６ スピロノラクトン984mgに、メタノール２mlと
チオ酢酸6.4mlとを添加した混合液をメタノール
還流温度で９時間加熱撹拌した。次に、この混合
液を冷却したのち、高速液体クロマトグラフイー
で分析した結果、スピロノラクトンの回収率は
68.9％であつた。この他に17―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―
カルボン酸 γ―ラクトンが、仕込のスピロノラ
クトンに対して4.1モル％の割合で生成した。7β
―異性体は検出されなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグ
ナ―４，６―ジエン―21―カルボン酸γ―ラクト
ンにチオ酢酸を付加させて、7α―アセチルチオ
―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグン
―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラクトンを製
造するに際し、溶媒としてＮ―メチル―２―ピロ
リドンまたはＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使
用すること、および反応生成物を晶析分離するこ
とを特徴とする上記物質の製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の7α―アセチル
チオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラクトン
の製造方法において、触媒量のチオ酢酸より強い
酸の存在下に、チオ酢酸を付加させることを特徴
とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の7α―アセチル
チオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラクトン
の製造方法において、出発原料として粗製の17―
ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―４，
６―ジエン―21―カルボン酸 γ―ラクトンを使
用することを特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の7α―アセチル
チオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラクトン
の製造方法に於て、付加反応混合物に水または水
と極性溶媒とを添加して反応生成物を晶析分離す
ることを特徴とする方法。 ５ 特許請求の範囲第４項記載の7α―アセチル
チオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グン―４―エン―21―カルボン酸 γ―ラクトン
の製造方法に於て、極性溶媒がＮ―メチル―２―
ピロリドン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸からなる群から選ばれた少なくと
も一種のものであることを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2110780A JPS56118100A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Preparation of 7alpha-acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn- 4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2110780A JPS56118100A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Preparation of 7alpha-acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn- 4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56118100A JPS56118100A (en) | 1981-09-16 |
| JPS634560B2 true JPS634560B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=12045646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2110780A Granted JPS56118100A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Preparation of 7alpha-acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn- 4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56118100A (ja) |
-
1980
- 1980-02-22 JP JP2110780A patent/JPS56118100A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56118100A (en) | 1981-09-16 |
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