JPS6320409B2

JPS6320409B2 -

Info

Publication number: JPS6320409B2
Application number: JP17386680A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Mizuno; Yoshinobu Shinoda; Masanori Kashino; Yasuo Myake
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-12-11
Filing date: 1980-12-11
Publication date: 1988-04-27
Also published as: JPS5799521A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はビサコジル含有固形組成物に関する。
ビサコジルは腸粘膜に直接作用し、腸の蠕動運動
を促進して排便をうながす薬剤であり、経口投与
あるいは直腸投与される。一般にフエノール系便秘治療剤は腸粘膜刺激が
強烈であり、排便効果が著大であると同時に、そ
の反面、腸粘膜の損傷も大きく、その使用には細
心の注意が必要である。しかるに、ビサコジルは
他のフエノール系便秘治療剤に比較すると、刺激
作用が蠕動促進に対して適度に緩和であり、安全
に投与することができる薬剤である。このため
に、当該薬剤は慢性便秘あるいは常習性便秘に対
するセルフメデイケーシヨンのための薬剤として
は好適なものである。ところで、この薬剤は４，4′−（２−ピリジル
メチレン）ビスフエノールジアセテートであり、
その化学構造式は下記のごとくである。すなわち、この薬剤はジ酢酸エステルであるか
ら、酸アルカリによる加水分解を受けやすい。例
えば水分を含む状況において酸アルカリ物質が共
存するときは、この薬剤は加水分解を受け、ジ酢
酸エステルからモノ酢酸エステルへ、さらには遊
離ビスフエノール体へと変化する。従つてこの薬
剤を含有する製剤においてはつとめて水分の侵入
を防止し、かつ加水分解を抑制する手段を加えな
ければならないのである。しかるに、この薬剤は実際の使用面においては
界面活性剤、特に本発明に係るジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウムのごとき界面活性剤と併用さ
れる機会が多い。ここに使用される界面活性剤は
脱水硬化した糞便に対してこれに水分の侵潤を導
き、軟化膨潤せしめて排便を容易にすることを目
的として配合される。すなわち、ビサコジルによ
る蠕動促進作用と本発明に係るジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウムによる軟便化作用とは相乗的
なものであり、それぞれ単独になされた場合に比
較すると、便秘治療効果は飛躍的に増大するので
ある。ところが、界面活性剤はもともと水分を吸
収する性質のものであるから、ビサコジルと界面
活性剤の組合せにおいては、ビサコジルは水分の
侵入しやすい状況下におかれていることになる。
特に本発明に係るジオクチルスルホコハク酸ナト
リウムのごときイオン性界面活性剤と共存する場
合には、いつそう加水分解を受けやすい状況にあ
る。事実、後記効果例において示すように、ビサ
コジルとジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと
を単純に配合した製剤においてはビサコジルの加
水分解が著しく進行することが観察されるのであ
る。結局、ビサコジルはジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムのごとき界面活性剤と併用されること
が便秘治療上緊要に望まれるものであるにもかか
わらず、この組合せ自体はビサコジルの安定性を
著しく損うものであり、事実上この組合せによる
製品化は困難となつているのである。かかる事情にかんがみ、本発明者は、ビサコジ
ルの安定性を損うことなく当該組合せを製剤上可
能とするための手段について検討し、その結果、
有機酸、特にクエン酸、酒石酸をジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウムに対して１〜10重量％添加
することによつて所期の目的が達成されることを
知り、本発明を完成した。すなわち、本発明者が種々検討した結果によれ
ば、まず第一に、ビサコジルは、ビサコジルを含
有する固形組成物のPHが3.5〜5.5であるときにも
つとも安定な状況におかれることが判明した。ま
た第二に固形組成物中にジオクチルスルホコハク
酸ナトリウムが配合されるときは、当該組成物の
PHは主としてジオクチルスルホコハク酸ナトリウ
ムによつて規定され、約６〜７のPHを示すので、
このPHを3.5〜5.5にまで下げ、しかもこのPHを緩
衝化するのに必要な有機酸の量を求めたところジ
オクチルスルホコハク酸ナトリウムに対して１〜
10重量％であることが判明した。これらの知見は
新規であり、これに関する先行技術も存しない。
本発明はかかる新規な知見にもとづいて完成され
たものである。ここで、本発明において、固形組
成物のPHとは、当該固形組成物を60メツシユ以下
の粉末状に破砕し、その10ｇを水100mlに懸濁せ
しめ、その懸濁液についてPHを測定したとき、そ
の測定されたPHを言うと定義することにする。ビサコジルと組合わされる界面活性剤について
は、各種のものが存するが、治療の実際面におい
て使用されるものは主としてジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウムであるので、本発明の固形組成
物はビサコジルとジオクチルスルホコハク酸ナト
リウムの組合せの場合に限定する。ビサコジルの
１日当りの経口投与量は通常２〜15mgであるの
で、ビサコジルの配合量は固形組成物の一単位当
り２〜５mgであるが、本発明はこれに限定されな
い。またジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの
１日当りの経口投与量は通常25〜250mgであるの
で、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの配合
量は、固形組成物の一単位当り25〜80mg程度であ
るが、本発明はこれに限定されない。本発明に係る有機酸は前記のごとく定義した固
形組成物のPHを3.5〜5.5に調整し、しかもそのPH
を緩衝化するために必要なものであるから、水溶
性の多塩基性酸であることが望ましい。従つてリ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸を挙げることができ
る。後記効果例においては酒石酸、クエン酸の場
合を示した。またこれら有機酸の必要量は、主と
してジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの配合
量によつて定まるものであり、ジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウムに対して１〜10重量％が望ま
しい。すなわち後記効果例に示すごとく１重量％
以下では効果がやや低下し、また配合量が多くな
ると吸湿性が高まる傾向があつて逆効果となるの
で、10重量％までが適量である。また本発明の固形組成物に固形組成物としての
形態を呈するために必要な賦形剤、例えば無水ケ
イ酸、結晶セルロース、メチルセルロース、コー
ンスターチ、ステアリン酸カルシウム等を適宜配
合せしめることは任意におこなうことができる。
これらの賦形剤は概して水に不溶性であるから、
前記のごとく定義した固形組成物のPHには主要な
影響を示さない。また本発明の固形組成物は経口投与されるもの
であるから、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤等の経口投
与用製剤である場合が主であるが、他に例えば顆
粒剤を充填したカプセル剤であつてもよい。これらの経口投与用製剤の製造はそれらの製剤
における通常の方法に従う。すなわち、顆粒剤は
組成成分を混合しエチルアルコールと水で練合後
造粒し乾燥し、整粒する。また錠剤は顆粒剤にス
テアリン酸カルシウムを加えて適当な径の錠剤に
打錠する。また糖衣錠剤は上記錠剤に糖衣して製
造する。また錠剤に防湿被膜をコーテイングする
こともできる。次に本発明の効果を以下の効果例をもつて示
す。効果例１試料試料１下記に示すごとくクエン酸の配合率がジオクチ
ルスルホコハク酸ナトリウムに対して六段階であ
る六種類の組成の錠剤を試料として用意した。錠
剤はステアリン酸カルシウム以外の成分を50％−
エタノール水で練合し、円筒造粒機で造粒後、60
℃で乾燥し、整粒し、直径７mmのパンチで１錠当
り110mgの錠剤に打錠して製造した。

【表】試料２試料１においてクエン酸の代わりに酒石酸を配
合する点を除いて試料１におけると同様に六種類
の組成の錠剤を試料として用意した。錠剤は試料
１におけると同様にして製造した。２方法試料を両面アルミニウムのストリツプ包装にお
さめ、45℃で90日間保存した。経時的に試料をと
り出し、下記に示す定量法によりビサコジル含量
を測定し、保存直前のビサコジル含量を100％と
して残存率を求めた。定量法試料20錠を粉砕し、その350mgを精秤（精秤量
をWuとする）し、メタノール30mlに加え、振と
うし、遠心分離し、上澄液15.0mlを水浴上減圧留
去する。ここに内部標準物質溶液10.0mlを加え、
振とうし、紙過して液を試料溶液とする。別にビサコジル60mgを精秤（精秤量をWsとす
る）し、メタノール100mlに加え、その10mlを水
浴上減圧留去する。ここに内部標準物質溶液10.0
mlを加え、振とうし、標準溶液とする。試料溶液および標準溶液各5μについて液体
クロマトグラフイーをとり、内部標準とのピーク
比PuおよびPsを求める。含量（％）＝Ws（mg）／Wu（mg）×Pu／ps×583 ３結果試料１および試料２について得られた結果を図
１および図２に示す。図１よりビサコジルとジオ
クチルスルホコハク酸ナトリウムの組合せにおい
て、クエン酸をジオクチルスルホコハク酸ナトリ
ウムに対して１重量％以上配合することにより当
該組合せの安定性が著しく向上することが判明す
る。図２より同様の効果が酒石酸においても見ら
れることが判明する。以下の実施例をもつて本発明をさらに詳細に説
明する。実施例１ビサコジル50ｇ、ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウム300ｇ、クエン酸4.5ｇ、無水ケイ酸450
ｇ、結晶セルロース300ｇ、乳糖595.5ｇ、コーン
スターチ500ｇを50％−エタノール水で練合し、
円筒造粒し、60℃で熱風乾燥後、整粒してから２
号サイズの硬カプセルに220mgづつ充填する。実施例２ビサコジル30ｇ、ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウム250ｇ、酒石酸7.5ｇ、無水ケイ酸400ｇ、
結晶セルロース300ｇ、乳糖762.5ｇ、コーンスタ
ーチ450ｇを50％−エタノール水で練合し、円筒
造粒し、60℃で熱風乾燥後、整粒してから２号サ
イズの硬カプセルに220mgづつ充填する。実施例３ビサコジル30ｇ、ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウム250ｇ、クエン酸7.5ｇ、無水ケイ酸400
ｇ、結晶セルロース542.5ｇ、コーンスターチ30
ｇ、カルボキシメチルセルロース120ｇ、メチル
セルロース100ｇを50％−エタノール水で練合後、
造粒し、60℃で熱風乾燥する。乾燥後整粒し、ス
テアリン酸カルシウムを加えて混合し、直径７mm
のパンチで１錠150mgに打錠する。実施例４実施例３において、クエン酸の代りに酒石酸を
使用する点を除いて実施例３記載と同様におこな
う。実施例５ビサコジル50ｇ、ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウム300ｇ、クエン酸4.5ｇ、無水ケイ酸450
ｇ、結晶セルロース555.5ｇ、コーンスターチ30
ｇ、カルボキシメチルセルロース110ｇ、メチル
セルロース80ｇを50％エタノール水で練合後、造
粒し、60℃で熱風乾燥する。乾燥後、整粒し、ス
テアリン酸カルシウムを加えて混合し、直径7.5
mmのパンチで１錠160mgに打錠する。得られる錠
剤に常法により糖衣を施し、糖衣錠とする。実施例６実施例５においてクエン酸の代りに酒石酸を使
用し、かつ糖衣を施す代りに腸溶皮膜を施す点を
除いて実施例５記載と同様におこない腸溶錠とす
る。

【図面の簡単な説明】

図１はビサコジルとジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムとを含有する錠剤を45℃に保存した場
合におけるビサコジル残存率の経時的変化を示す
グラフであり、クエン酸がジオクチルスルホコハ
ク酸ナトリウムに対して０％（●印の線）、0.5％
（▲印の線）、１％（△印の線）、３％（×印の
線）、６％（〇印の線）、15％（□印の線）それぞ
れ配合されているときのものを示す。図２はビサ
コジルとジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと
を含有する錠剤を45℃に保存した場合におけるビ
サコジル残存率の経時的変化を示すグラフであ
り、酒石酸がジオクチルスルホコハク酸ナトリウ
ムに対して０％（●印の線）、0.5％（▲印の線）、
１％（△印の線）、３％（×印の線）、６％（〇印
の線）、15％（□印の線）それぞれ配合されてい
るときのものを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１ビサコジルおよびジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムを含有する固形組成物において、ジオ
クチルスルホコハク酸ナトリウムに対して１〜10
重量％の有機酸が配合されることを特徴とするビ
サコジル含有固形組成物。２有機酸がクエン酸、酒石酸である特許請求の
範囲第１項記載のビサコジル含有固形組成物。３固形組成物が顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、腸溶
錠剤、または顆粒剤を充填した硬カプセル剤であ
る特許請求の範囲第１項および第２項記載のビサ
コジル含有固形組成物。