JPS6320811B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α−ハロゲノ−β−アラニンまたは
その鉱酸塩の新規製造法に関するものである。さ
らに詳しくは、α，β−ジハロゲノプロピオニト
リルとアンモニアとを反応させてα−ハロゲノ−
β−アミノプロピオニトリルを生成させたのち、
該生成物を反応系より単離することなく、引きつ
づき反応系に鉱酸を加えるか、または反応混合物
を鉱酸中に加え、鉱酸酸性下に加水分離させてα
−ハロゲノ−β−アラニンまたはその鉱酸塩を製
造する方法を提供するものである。

本発明の方法によつて製造されるα−ハロゲノ
−β−アラニンまたはその鉱酸塩は、α−アミノ
酸または医薬品等の中間体として有用な化合物で
ある。例えば、α−クロロ−β−アラニンを水溶
液中PH５〜６に保つて加熱処理すると下記の反応
式に示すようにα−アミノ酸の一種であるセリン
が製造できる。

従来、α−ハロゲノ−β−アラニンまたはその
鉱酸塩の製造法として、α−クロロ−β−アラニ
ン塩酸塩に関して(イ)アンモニア水とα−クロロア
クリロニトリルとを反応せしめた後、反応混合物
を塩化ベンゾイルで処理してα−クロロ−β−ベ
ンゾイルアミノプロピオニトリルを得、これを塩
酸中で加水分離して製造する方法（特公昭39−
30152）、(ロ)α−クロロ−β−（２−カルボメトキ
シベンゾイルアミノ）プロピオニトリルを塩酸中
で加水分解して製造する方法（K.D.
Gundermann、Chem.Ber.、91巻、160頁
（1958））が公知である。しかしながら、これらの
公知方法はいずれもアミノ基をアシル基で保護し
て加水分解反応を行なうので、その加水分解時に
副生する安息香酸またはフタル酸と目的物である
α−クロロ−β−アラニン塩酸塩とを分離するこ
とが必要であること、中間体のα−クロロ−β−
ベンゾイルアミノプロピオニトリルまたはα−ク
ロロ−β−（２−カルボメトキシベンゾイルアミ
ノ）プロピオニトリルを製造するのに収率等の点
で問題があること等、工業的には必ずしも満足し
得る製法ではない。

本発明者らは、α，β−ジハロゲノプロピオニ
トリルを原料とし、これとアンモニアとの反応を
検討の結果、水または／および有機溶媒中でα−
ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリルを生成
し、さらに該反応生成物を反応系より単離するこ
となく、引きつづき鉱酸中で加水分解することに
より、高収率でα−ハロゲノ−β−アラニンまた
はその鉱酸塩が得られることを見い出し本発明を
完成するに至つた。

すなわち、本発明の方法は、まずα，β−ジハ
ロゲノプロピオニトリルとアンモニアとを水また
は／および有機溶媒中にて反応させてα−ハロゲ
ノ−β−アミノプロピオニトリルを生成させる。
ついで、この生成物を反応系から単離することな
く、引きつづき前記の反応終了後、必要に応じて
過剰のアンモニアを除去した反応混合物を鉱酸中
で加水分解させてα−ハロゲノ−β−アラニンま
たはその鉱酸塩を製造するものである。

このような本発明の方法によるα−ハロゲノ−
β−アラニンまたはその鉱酸塩の製造法は、従
来、全く知られていない新規製造法であつて、前
記公知製造法に比較して、工程が著しく短縮で
き、且つ副生物との分離の必要がない等の利点を
有し、さらに高収率でα−ハロゲノ−β−アラニ
ンまたはその鉱酸塩が得られ、工業的に極めて有
利な製造法である。

本発明の方法では、まずα，β−ジハロゲノプ
ロピオニトリルとアンモニアとを反応させる。

使用される原料のα，β−ジハロゲノプロピオ
ニトリルとしては塩素、臭素、沃素または弗素誘
導体かいずれでもよいが、通常α，β−ジクロロ
プロピオニトリルまたはα，β−ジブロムプロピ
オニトリルが多用される。これらの原料はいずれ
もアクリロニトリルの塩素化または臭素化によつ
て容易に製造できる。特に工業的にはα，β−ジ
クロロプロピオニトリルが好ましい。

またアンモニアとしては、通常、アンモニア水
が使用されるが、アンモニアガスまたはアンモニ
ア水を有機溶剤に溶解して使用することもでき
る。使用される有機溶媒としては、アンモニアを
溶解する能力のある有機溶媒であり、一般には、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ルまたは第３級ブタノール、メチルセロソルブま
たはセロソルブ等の低級アルコールでありこれら
は単独または２種以上を混合して使用する。また
さらにこれらの有機溶剤は水との混合物で使用す
ることもできる。

アンモニアの濃度は、アンモニア水を使用する
場合には５〜30重量％、またアンモニアガス（ま
たはアンモニア水）を低級アルコールに溶解して
使用する場合には２〜25重量％の範囲で選ぶこと
ができる。

前記の原料であるα，β−ジハロゲノプロピオ
ニトリルおよびアンモニアの使用量はα，β−ジ
ハロゲノプロピオニトリル１モルに対してアンモ
ニア２モル比以上、好ましくは2.2モル比以上で
ある。

本発明の方法においてα−ハロゲノ−β−アミ
ノプロピオニトリルを生成させる反応は反応原
料、溶媒の添加方法、順序等にとくに制限はない
が、通常、アンモニア水中、あるいはアンモニア
ガスまたはアンモニア水を低級アルコールに溶解
した液中にα，β−ジハロゲノプロピオニトリル
を徐々に滴下する方法が好適であり、この際、窒
素雰囲気または窒素気流下に反応を行なうことに
よつて生成したα−ハロゲノ−β−アミノプロピ
オニトリルの分解等の副反応を著しく抑制するこ
とができる。α，β−ジハロゲノプロピオニトリ
ルとアンモニアとの反応において、反応温度およ
び反応時間は−40〜30℃、0.5〜20時間、好まし
くは−20〜20℃、１〜15時間である。

α，β−ジハロゲノプロピオニトリルとアンモ
ニアとの反応の終点は、例えば、ガスクロマトグ
ラフイー、高速液体クロマトグラフイーまたは薄
層クロマトグラフイー等の手段を用いて速やかに
且つ、簡単に定めることができる。

ついで、本発明の方法は、上記のようにα，β
−ジハロゲノプロピオニトリルとアンモニアとの
反応によつて生成する。α−ハロゲノ−β−アミ
ノプロピオニトリルを反応系より単離することな
く、引きつづき反応混合物中に鉱酸を加えるか、
または反応混合物を鉱酸中に加えることによつて
反応系を鉱酸酸性とし、これを加熱して加水分解
させる。

α−ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリルの
加水分解に使用する鉱酸としては塩酸、硫酸、硝
酸または燐酸等が挙げられるが、工業的には塩酸
または硫酸が好適である。加水分解時の反応系の
鉱酸濃度は３〜80重量％の範囲で適当に選ぶこと
ができるが、好ましくは塩酸の場合には８〜30重
量％、また硫酸の場合には、15〜60重量％であ
る。したがつて、α，β−ジハロゲノプロピオニ
トリルとアンモニアとの反応後、鉱酸を加えて鉱
酸酸性とする際、反応系に残存する水および過剰
のアンモニア分を考慮して反応系の鉱酸濃度が上
記濃度範囲になるようにする。反応系に残存する
過剰のアンモニアは窒素ガスを吹き込む等の操作
であらかじめ除去しておいてもよく、このような
処理を行なうと鉱酸濃度の調整が容易である。

また、使用する鉱酸の量は、鉱酸濃度によつて
異なるが、通常は生成したα−ハロゲノ−β−ア
ミノプロピオニトリル１重量部に対して２重量部
以上、好ましくは３重量部以上になるようにする
のが反応操作上有利である。

α，β−ジハロゲノプロピオニトリルとアンモ
ニアとの反応によつてα−ハロゲノ−β−アミノ
プロピオニトリルを生成させた後の反応混合物
は、反応混合物を鉱酸中に加えるかまたは反応混
合物中に鉱酸を加えるか、いずれかの方法で反応
混合物を鉱酸酸性とし、これをかきまぜながら昇
温し、50〜150℃で0.5〜10時間、好ましくは80〜
120℃で１〜６時間保持して加水分解を行なう。

この加水分解の際にメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノールまたは第３級ブタノー
ル、メチルセロソルブまたはセロソルブ等の有機
溶剤を併用することは何ら差支えなく、したがつ
て、α，β−ジハロゲノプロピオニトリルとアン
モニアとの反応を低級アルコール溶媒中で行なう
場合には、その後引きつづいて行なう加水分解の
際、アルコールは蒸留によつて留去しても、また
は反応系内にとどめてもいずれでもよい。

加水分解反応の終点は薄層クロマトグラフイー
または高速液体クロマトグラフイー等の手段を用
いて速やかに且つ容易に定めることができる。

本発明の方法によつて得られる目的物は、加水
分解後の処理方法によつてα−ハロゲノ−β−ア
ラニン鉱酸塩または遊離α−ハロゲノ−β−アラ
ニンのいずれの形態でも取り出すことができる。
例えば、α，β−ジクロロプロピオニトリルとア
ンモニア水とからα−クロロ−β−アミノプロピ
オニトリルを生成せしめ、引きつづき塩酸中で加
水分解したのち、反応液を減圧下に濃縮乾固す
る。ついで残留物を低級アルコールで抽出し、抽
出液にエーテルを添加すればα−クロロ−β−ア
ラニン塩酸塩が得られる。また硫酸中で加水分解
を行なつたのち、水酸化カルシウムまたは水酸化
バリウムで中和し生成した硫酸カルシウムまたは
硫酸バリウムを別除去した水溶液を減圧下に濃
縮乾固するか、あるいは濃縮後メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノー
ル等の低級アルコールを添加すれば、遊離α−ク
ロロ−β−アラニンが得られる。

以下、本発明を実施例によつて説明する。

実施例 １ 濃アンモニア水（アンモニア濃度28重量％）
60.8ｇを０℃に保ち、穏やかな窒素気流下に撹拌
しながら、α，β−ジクロロプロピオニトリル
24.8ｇをおよそ２時間要して滴下する。その後、
さらに３時間０〜５℃で反応させたのち、この反
応混合物に窒素を吹き込んで過剰のアンモニアを
除去する。ついで、反応液に10℃以下で20％塩酸
184ｇを滴下装入し２時間加熱還流する。反応液
は減圧下に濃縮乾固したのち、残留物を熱イソプ
ロパノール250mlで抽出する。得られた抽出液は
濃縮後エーテルを添加すると白色の結晶が析出す
る。析出した結晶を別しエーテルで洗浄後40℃
で乾燥して26.6ｇ（収率83.1％対α，β−ジクロ
ロプロピオニトリル）のα−クロロ−β−アラニ
ン塩酸塩を得る。融点133〜134.5℃ 元素分析値（％）：C₃H₆ClNO₂・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 22.52 4.41 8.75 44.31 実測値 22.42 4.43 8.80 44.05 実施例 ２ アンモニア濃度5.36重量％のイソプロパノール
溶液300ｇを一５℃に保ち、穏やかな窒素気流下、
撹拌下にα，β−ジクロロプロピオニトリル24.8
ｇをおよそ２時間要して滴下する。その後−５〜
０℃で２時間反応させたのち窒素を吹き込んで未
反応のアンモニアを除去する。ついで反応液に20
％塩酸184ｇを10℃以下で滴下装入し、徐々に昇
温し、液温が106℃になるまでイソプロパノール
を留去したのち、同温度で２時間反応する。反応
液は実施例１と同様に処理することによつて27.8
ｇ（収率87％対α，β−ジクロロプロピオニトリ
ル）のα−クロロ−β−アラニン塩酸塩を得る。
融点133.5〜134.5℃ 実施例 ３ メタノール250ｇ中に濃アンモニア水（アンモ
ニア濃度28重量％）60.8ｇを加え−５℃で撹拌し
ながら、α，β−ジクロロプロピオニトリル24.8
ｇをおよそ２時間要して滴下する。その後−５〜
０℃で３時間反応させたのち窒素を吹き込んで未
反応のアンモニアを除去する。ついで反応液に10
℃以下で25％塩酸146ｇを滴下装入し、実施例２
と同様に反応させる。加水分解終了後液は実施例
１と同様に処理することによつて26.6ｇ（収率83
％対α，β−ジクロロプロピオニトリル）のα−
クロロ−β−アラニン塩酸塩を得る。融点 133
〜134.5％ 実施例 ４ 濃アンモニア水（アンモニア濃度28重量％）
60.8ｇを０℃に保ち、穏やかな窒素気流下に撹拌
しながらα，β−ジクロロプロピオニトリル24.8
ｇをおよそ２時間要して滴下する。その後さらに
０〜５℃で３時間反応させたのち、この反応混合
物に窒素を吹き込んで未反応のアンモニアを除去
する。ついで反応液に10℃以下で60％硫酸200ｇ
を滴下装入し、徐々に昇温し、100〜105℃で５時
間加水分解する。加水分解終了液は20℃以下で水
酸化カルシウムを少しづつ添加してPH＝6.5まで
中和する。生成した硫酸カルシウムの沈澱を
別、水洗する。洗液は合して減圧下に液量がお
よそ100mlになるまで濃縮し、ついでこの濃縮液
にエタノールを添加してα−クロロ−β−アラニ
ンを析出させる。別し、エタノール洗浄後、減
圧乾燥することによつて白色の遊離α−クロロ−
β−アラニン18.5ｇ（収率75％対α，β−ジクロ
ロプロピオニトリル）を得る。

融点；166〜167.5℃（分解） 元素分析値（％）；C₃H₆ClNO₂として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 29.16 4.90 11.34 28.70 実測値 28.85 4.78 11.12 28.97

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ α，β−ジハロゲノプロピオニトリルとアン
   モニアを水または／および有機溶媒中で反応させ
   て、α−ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリル
   を生成させた後、この化合物を反応系より単離す
   ることなく、引きつづき鉱酸中で加水分解させて
   α−ハロゲノ−β−アラニンまたはその鉱酸塩を
   製造する方法。