JPS63216497A - ペプチドの酵素的製造方法 - Google Patents
ペプチドの酵素的製造方法Info
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- JPS63216497A JPS63216497A JP5010687A JP5010687A JPS63216497A JP S63216497 A JPS63216497 A JP S63216497A JP 5010687 A JP5010687 A JP 5010687A JP 5010687 A JP5010687 A JP 5010687A JP S63216497 A JPS63216497 A JP S63216497A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は青カビから得られたカルボキシペプチダーゼＰ
を用いるペプチドの酵素的製造方法に関する。
を用いるペプチドの酵素的製造方法に関する。
ペプチド分解酵素の逆反応を用いる、ペプチドの酵素合
成が可能であることは良く知られている。
成が可能であることは良く知られている。
セリン及びチオールプロテアーゼの場合には、基質であ
るペグチドエステルの加水分解の間に触媒段階の１つで
アシル酵素中間体が形成され、これが、次に続く反応で
水により加水分解されることが知られている。例えば７
アストレツズ等は下記反応式に示すような反応メカニズ
ムをキモトリプシン（Ｃ’Ｉ’ ）が触媒する反応につ
いて報告している。
るペグチドエステルの加水分解の間に触媒段階の１つで
アシル酵素中間体が形成され、これが、次に続く反応で
水により加水分解されることが知られている。例えば７
アストレツズ等は下記反応式に示すような反応メカニズ
ムをキモトリプシン（Ｃ’Ｉ’ ）が触媒する反応につ
いて報告している。
Ａｃ−Ｐｈｅ−ＯＥｔ＋ＣＴ
すなわち、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン−エチ
ルエステルとキモトリプシン（ＣＴＪとの酵素基質複合
体がまず形成され、続いてアシル＃素中量体（Ａｃ−Ｐ
ｈｅ−ＣＴ ）が形成される。
ルエステルとキモトリプシン（ＣＴＪとの酵素基質複合
体がまず形成され、続いてアシル＃素中量体（Ａｃ−Ｐ
ｈｅ−ＣＴ ）が形成される。
これが水によって通常Ｕ Ａｃ−Ｐｈｅ−ＯＨに加水分
解されるのであるが、この場合に求核試薬（Ｒ−ＮＨ，
）が存在すると、アシル酵素中間体はアミツリシスも受
け、結果としてＮ−アシルジペプチド−アミドを生成す
る。
解されるのであるが、この場合に求核試薬（Ｒ−ＮＨ，
）が存在すると、アシル酵素中間体はアミツリシスも受
け、結果としてＮ−アシルジペプチド−アミドを生成す
る。
この際、有機溶媒を加えて反応液の水濃度を減らし、ま
た基質濃度及び酵素＠度を上げることによってジペプチ
ドの生成収率を向上させることが可能である。
た基質濃度及び酵素＠度を上げることによってジペプチ
ドの生成収率を向上させることが可能である。
しかしながら、この際エンドペプチダーゼを酵素として
用いた場合には、生成したペプチド及び基質としたペプ
チドの内部での予期せぬ分解反応により、副生成物が多
量にでき、反応液からの生成物の精製操作が非常に困難
となる場合が多い。
用いた場合には、生成したペプチド及び基質としたペプ
チドの内部での予期せぬ分解反応により、副生成物が多
量にでき、反応液からの生成物の精製操作が非常に困難
となる場合が多い。
本発明の３的は合成収率及び精製操作に優れ念、ペプチ
ドの新規なｔ＃素的製造方法を提供することにある。
ドの新規なｔ＃素的製造方法を提供することにある。
本発明を概説すれば、本発明はペフ゛テドの酵素的製造
方法に関する発明であって、必要に応じてアミノ基その
他を保護したアミノ酸基しくはペプチド、又はそれらの
カルボキシル基における反応往訪導体と、必要に応じて
カルボキシル基を保護したアミノ酸とを反応させ、必要
に応じ保護基を脱離して、ペプチド又はその誘導体を製
造する方法において、触媒としてカルボキシルペプチダ
ーゼＰを用いることを特徴とする。
方法に関する発明であって、必要に応じてアミノ基その
他を保護したアミノ酸基しくはペプチド、又はそれらの
カルボキシル基における反応往訪導体と、必要に応じて
カルボキシル基を保護したアミノ酸とを反応させ、必要
に応じ保護基を脱離して、ペプチド又はその誘導体を製
造する方法において、触媒としてカルボキシルペプチダ
ーゼＰを用いることを特徴とする。
前記のごとくペプチド合成におけるアシル酵素中間体を
形成するためには、使用する酵素がエステラーゼ活性を
持つことが必須の条件である。青カビから得られるカル
ボキシペプチダーゼＰ（損出等、特公昭４９−１３９８
７号）はこれまでエステラーゼ活性を持たないものと言
われてきた。
形成するためには、使用する酵素がエステラーゼ活性を
持つことが必須の条件である。青カビから得られるカル
ボキシペプチダーゼＰ（損出等、特公昭４９−１３９８
７号）はこれまでエステラーゼ活性を持たないものと言
われてきた。
例えば功刀、福田等はカルボキシペプチダーゼＰの５−
（２−フリル）アクリロイル−Ｌ−Ｐｈｅ−０−Ｍｅ、
５− （２−７リル）アクリロイル−Ｌ −Ｐｈｅ
−０−ｇｔ及び５−（２−フリル）アクリロイル−Ｌ
−Ｐｈｅ −ＮＨ２に対する反応を調べ、本酵素がエ
ステラーゼ活性を持たないことを報告した［ジャーナル
オブ バイオケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
） （東京）第９８巻、第５１７〜５２５頁（１９８
５）］。このような実験結果からカルボキシペプチダー
ゼｐＨペプチド合成反応を触媒しないものと考えられて
きた。
（２−フリル）アクリロイル−Ｌ−Ｐｈｅ−０−Ｍｅ、
５− （２−７リル）アクリロイル−Ｌ −Ｐｈｅ
−０−ｇｔ及び５−（２−フリル）アクリロイル−Ｌ
−Ｐｈｅ −ＮＨ２に対する反応を調べ、本酵素がエ
ステラーゼ活性を持たないことを報告した［ジャーナル
オブ バイオケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
） （東京）第９８巻、第５１７〜５２５頁（１９８
５）］。このような実験結果からカルボキシペプチダー
ゼｐＨペプチド合成反応を触媒しないものと考えられて
きた。
しかるに、本発明者等はカルボキシペプチダーゼＰの各
種エステル基質に対する作用を詳細に調べたところ、他
の徨起源からのカルボキシペプチダーゼとは非常に異な
り、ｐＨ６付近の酸性領域に最適ｐＨを持つエステラー
ゼ活性を示すことを見出した。本発明はこの新知見を基
にするものであり、エステラーゼ活性によるカルボキシ
ペプチダーゼＰの基質とのアシル酵素中間体形成能を利
用したペプチドの酵素的製造方法に関するものである。
種エステル基質に対する作用を詳細に調べたところ、他
の徨起源からのカルボキシペプチダーゼとは非常に異な
り、ｐＨ６付近の酸性領域に最適ｐＨを持つエステラー
ゼ活性を示すことを見出した。本発明はこの新知見を基
にするものであり、エステラーゼ活性によるカルボキシ
ペプチダーゼＰの基質とのアシル酵素中間体形成能を利
用したペプチドの酵素的製造方法に関するものである。
表−１はカルボキシペプチダーゼＰの各種エステル基質
に対する反応を示すものである。
に対する反応を示すものである。
表−１
カルボキシペプチダーゼＰのエステラーゼ活性カルボキ
シペプチダーゼｐＨ塩基性アミノ酸のエステルに比較的
良く作用する。
シペプチダーゼｐＨ塩基性アミノ酸のエステルに比較的
良く作用する。
表−１に示すように、カルボキシペプチダーゼＰのエス
テラーゼ活性の比活性は比較的低く、該酵素をペプチド
合成に用いた場合、副生成物が少ないという特長を有す
る。
テラーゼ活性の比活性は比較的低く、該酵素をペプチド
合成に用いた場合、副生成物が少ないという特長を有す
る。
本発明方法においては、各原料中のペプチド化反応に関
与しない基を必要に応じて保護する。
与しない基を必要に応じて保護する。
原料又は反応条件により保護を必要としないものもある
。アミン基以外に保護する基の例としては、水酸基、チ
オール基、カルボキシル基が挙げられる。
。アミン基以外に保護する基の例としては、水酸基、チ
オール基、カルボキシル基が挙げられる。
本発明の方法ｕ ｐＨ”ｈ Ｏ〜７．０で、好ましくは
６０〜＆５で行われる。反応温度は２０〜５０℃好まし
くは２５〜８０℃の範囲で行われる。
６０〜＆５で行われる。反応温度は２０〜５０℃好まし
くは２５〜８０℃の範囲で行われる。
また、反応液中の水分含量を減じて、加水分解反応を抑
制又は基質成分の溶解度を上げる等の反応条件を改善す
る目的で、必要に応じて反応中に、約８０％まで有機溶
媒又は界面活性剤を添加することができる。例えば、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドが使用可能であり、特にジメチルホルム
アミドが最適であった。
制又は基質成分の溶解度を上げる等の反応条件を改善す
る目的で、必要に応じて反応中に、約８０％まで有機溶
媒又は界面活性剤を添加することができる。例えば、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドが使用可能であり、特にジメチルホルム
アミドが最適であった。
反応時間は数十分から数時間実施するが、通常は２〜３
時間である。
時間である。
以下実施例で本発明をより具体的に説明するが、本発明
はこれら実施例に限足されるものでない。
はこれら実施例に限足されるものでない。
実施列１
Ｎ−カルボベンゾキシテロシルフェニルアラニンアミド
の製造 ｌＤｍＭＮ−カルボベンゾキシチロシンエチルエステル
と２００ｍＭフェニルアラニンアミドと２０％ジメチル
ホルムアミドを含むｐＨ６の水５ｇ１ｏｏ μｔにカル
ボキシペプチダーゼＰ（ＬｌｗＩｇを加えることによシ
反応を開始させ、２５℃で２時間反応を行わせる。反応
生成物Ｎ−カルホヘンゾキシチロシルフェニルアラニン
アミドは反応液中に沈殿する。生成物をジメチルホルム
アミドに溶解し高速液体クロマトグラフィーで分析した
。その結果、Ｎ−カルボベンゾキシチロシンエチルエス
テルからの収皐約６０チであった。
の製造 ｌＤｍＭＮ−カルボベンゾキシチロシンエチルエステル
と２００ｍＭフェニルアラニンアミドと２０％ジメチル
ホルムアミドを含むｐＨ６の水５ｇ１ｏｏ μｔにカル
ボキシペプチダーゼＰ（ＬｌｗＩｇを加えることによシ
反応を開始させ、２５℃で２時間反応を行わせる。反応
生成物Ｎ−カルホヘンゾキシチロシルフェニルアラニン
アミドは反応液中に沈殿する。生成物をジメチルホルム
アミドに溶解し高速液体クロマトグラフィーで分析した
。その結果、Ｎ−カルボベンゾキシチロシンエチルエス
テルからの収皐約６０チであった。
実施ガ２
ｍ−カルボベンゾキシリシルフェニルアラニンアミドの
製造 １０ ｍＭ Ｎａ−カルボベンゾキシリシンメチルエス
テルと２００ｍＭ フェニルアラニンアミドを含むｐ
Ｈ６の水溶液１００μｔにカルボキシペプチダーゼｐｏ
、ｔｑｔ加えることにより反応を開始させ、２５℃で２
時間反応を行わせる。
製造 １０ ｍＭ Ｎａ−カルボベンゾキシリシンメチルエス
テルと２００ｍＭ フェニルアラニンアミドを含むｐ
Ｈ６の水溶液１００μｔにカルボキシペプチダーゼｐｏ
、ｔｑｔ加えることにより反応を開始させ、２５℃で２
時間反応を行わせる。
生成物は高速液体クロマトグラフィーで分析し九。その
結果Ｎａ−カルボベンゾキシリシンメチルエステルから
の収率約６０％で目的のＮａ−カルポベンゾキシリシル
フェニルア２ニンアミド金得た。
結果Ｎａ−カルボベンゾキシリシンメチルエステルから
の収率約６０％で目的のＮａ−カルポベンゾキシリシル
フェニルア２ニンアミド金得た。
以上詳細に説明したとおり、本発明はカルボキシペプチ
ダーゼＰによるペプチドの酵素的裂遺方法を確立した。
ダーゼＰによるペプチドの酵素的裂遺方法を確立した。
本発明により、生理活性を有する各檀ペプチドを酵素反
応で製造することが可能である〇
応で製造することが可能である〇
Claims (1)
- １、必要に応じてアミノ基その他を保護したアミノ酸若
しくはペプチド、又はそれらのカルボキシル基における
反応性誘導体と、必要に応じてカルボキシル基を保護し
たアミノ酸とを反応させ、必要に応じ保護基を脱離して
、ペプチド又はその誘導体を製造する方法において、触
媒としてカルボキシペプチダーゼＰを用いることを特徴
とするペプチドの酵素的製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5010687A JPS63216497A (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | ペプチドの酵素的製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5010687A JPS63216497A (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | ペプチドの酵素的製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63216497A true JPS63216497A (ja) | 1988-09-08 |
Family
ID=12849831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5010687A Pending JPS63216497A (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | ペプチドの酵素的製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63216497A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707826A (en) * | 1993-07-20 | 1998-01-13 | Bionebraska, Incorporated | Enzymatic method for modification of recombinant polypeptides |
-
1987
- 1987-03-06 JP JP5010687A patent/JPS63216497A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707826A (en) * | 1993-07-20 | 1998-01-13 | Bionebraska, Incorporated | Enzymatic method for modification of recombinant polypeptides |
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