JPS63222152A - 抗痙攣剤 - Google Patents
抗痙攣剤Info
- Publication number
- JPS63222152A JPS63222152A JP63036456A JP3645688A JPS63222152A JP S63222152 A JPS63222152 A JP S63222152A JP 63036456 A JP63036456 A JP 63036456A JP 3645688 A JP3645688 A JP 3645688A JP S63222152 A JPS63222152 A JP S63222152A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- dimethylphenyl
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ルス上の利用分野
本発明は、新規な抗痙章性物質、抗痙申製剤、およびて
んかん７Ｊｔ、者の治療に有効な治療剤に関するもので
ある。
んかん７Ｊｔ、者の治療に有効な治療剤に関するもので
ある。
従来技術と問題点
アメリカ国内の市場に出回っている数種類の抗痙申剤は
、てんかん患者の５０−７５％に対してのみ、ａ意な発
作の解消をもたらすにすぎない。
、てんかん患者の５０−７５％に対してのみ、ａ意な発
作の解消をもたらすにすぎない。
しかも、治療効果と共に、時に鎮静、運動失調、精神病
、自殺に至る様な抑うつ症、胃腸障害、歯肉の過形成、
リンパ腺症、巨大赤芽球性貧血症、肝毒性、腎臓病症、
粗毛症および胎生奇形等の重篤な副作用を伴うことがあ
る。その重篤度が軽度な鎮静から死（再生不良性貧血症
に起因する）に至るこれら数々の副作用は、市場化され
ている抗痙慴剤の大多数が、極めて低い治癒率しか示さ
ないということから、特に厄介な問題である。例えば、
最も広範に用いられている抗蓮事剤であるフエニトイン
は、血漿中の濃度か１０ｍｃｇ／Ｊに達したときにのみ
、ヒトでの発作を制御することができる。眼振等の毒性
作用は約２０ｍｃｇ／村でみられ、運動失調作用は３０
ｍｃｇ／ ｒｚ（ｌで明らかとなり、約４０ｍｃｇ／
ｘ（ｌになると嗜眠効果が認められる。“ザ・ファーマ
コロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス（
Ｔ ｈｅ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｇｉｃａｌ Ｂ
ａｓｉｓｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）” （ギ
ルマン、グツドマンおよびギルマン（Ｇ ｉｌｍａｎＳ
Ｇ ｏｏｄｍａｎおよびＧ ｉｌｍａｎ）著、第６版、
マクミラン（ＭａｃＭｉｌｌａｎ）出版、ニューヨーク
、ニューヨーク（Ｉ９８０））４５５頁参照。この様な
事実に照らし、大多数のてんかん科の学者は、より選択
的で低毒性の抗痙章剤が必要であることを指摘している
。
、自殺に至る様な抑うつ症、胃腸障害、歯肉の過形成、
リンパ腺症、巨大赤芽球性貧血症、肝毒性、腎臓病症、
粗毛症および胎生奇形等の重篤な副作用を伴うことがあ
る。その重篤度が軽度な鎮静から死（再生不良性貧血症
に起因する）に至るこれら数々の副作用は、市場化され
ている抗痙慴剤の大多数が、極めて低い治癒率しか示さ
ないということから、特に厄介な問題である。例えば、
最も広範に用いられている抗蓮事剤であるフエニトイン
は、血漿中の濃度か１０ｍｃｇ／Ｊに達したときにのみ
、ヒトでの発作を制御することができる。眼振等の毒性
作用は約２０ｍｃｇ／村でみられ、運動失調作用は３０
ｍｃｇ／ ｒｚ（ｌで明らかとなり、約４０ｍｃｇ／
ｘ（ｌになると嗜眠効果が認められる。“ザ・ファーマ
コロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス（
Ｔ ｈｅ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｇｉｃａｌ Ｂ
ａｓｉｓｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）” （ギ
ルマン、グツドマンおよびギルマン（Ｇ ｉｌｍａｎＳ
Ｇ ｏｏｄｍａｎおよびＧ ｉｌｍａｎ）著、第６版、
マクミラン（ＭａｃＭｉｌｌａｎ）出版、ニューヨーク
、ニューヨーク（Ｉ９８０））４５５頁参照。この様な
事実に照らし、大多数のてんかん科の学者は、より選択
的で低毒性の抗痙章剤が必要であることを指摘している
。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、驚くべきことに、下記の式（Ｉ）で示さ
れる化合物において、ベンゾイル環の４位に通常でない
一連の置換基（例えば、モノ−またはジー置換アミノ基
）を有する化合物が卓越した抗痙学活性を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。
れる化合物において、ベンゾイル環の４位に通常でない
一連の置換基（例えば、モノ−またはジー置換アミノ基
）を有する化合物が卓越した抗痙学活性を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、捕乳類の痙章を治療または予防する方
法であって、式（Ｉ）： 「 〔式中、Ｒ′はヒドロキシ、ＣｌＣ４アルコキシ、−８
（０）Ｐ−（Ｃ，−０４アルキル）（ここに、ｐは０−
２）、トリフルオロメチル、Ｃ、−Ｃ，アルキル、アミ
ノメチル、シアノ、１級アミド、■−イミダゾリル、ま
たは−ＮＲ３Ｒ’（ここにＲ３は水素またはＣ，−０３
アルキル、Ｒ４はＣｌ Ｃａアルキルである）、Ｒ２
はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
メチル、またはクロロを表す〕で示される化合物または
その塩を投与することからなる方法を提供するものであ
る。
法であって、式（Ｉ）： 「 〔式中、Ｒ′はヒドロキシ、ＣｌＣ４アルコキシ、−８
（０）Ｐ−（Ｃ，−０４アルキル）（ここに、ｐは０−
２）、トリフルオロメチル、Ｃ、−Ｃ，アルキル、アミ
ノメチル、シアノ、１級アミド、■−イミダゾリル、ま
たは−ＮＲ３Ｒ’（ここにＲ３は水素またはＣ，−０３
アルキル、Ｒ４はＣｌ Ｃａアルキルである）、Ｒ２
はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
メチル、またはクロロを表す〕で示される化合物または
その塩を投与することからなる方法を提供するものであ
る。
さらにまた本発明は、活性成分である式（Ｈのベンズア
ミドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含有
する医薬製剤を提供するものであ式（Ｉ）におイテ、Ｒ
′が−８（０）ｌ）−（ＣＩ−０４アルキル）（ここに
、ｐは０−２）、トリフルオロメチル、シアノ、１級ア
ミド、１−イミダゾリルまたは−ＮＲ’Ｒ’（ここにＲ
３は水素またはＣｌ ＣｓアルキルであってＲ４はＣ
ｌ−Ｃ５アルキルである）であって、Ｒ７がメチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、また
はクロロであるｐ−置換ベンズアミドまたはその塩は新
規であり、本発明はこれらの化合物をも提供するもので
ある。
ミドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含有
する医薬製剤を提供するものであ式（Ｉ）におイテ、Ｒ
′が−８（０）ｌ）−（ＣＩ−０４アルキル）（ここに
、ｐは０−２）、トリフルオロメチル、シアノ、１級ア
ミド、１−イミダゾリルまたは−ＮＲ’Ｒ’（ここにＲ
３は水素またはＣｌ ＣｓアルキルであってＲ４はＣ
ｌ−Ｃ５アルキルである）であって、Ｒ７がメチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、また
はクロロであるｐ−置換ベンズアミドまたはその塩は新
規であり、本発明はこれらの化合物をも提供するもので
ある。
本明細書中、ｒｃ、 Ｃ４アルキル」という語句は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル
等の炭素原子１〜４個の直鎖状および分枝鎖状脂肪族残
基を意味し、「Ｃｌ−０３アルキル」という語句をも包
含する。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル
等の炭素原子１〜４個の直鎖状および分枝鎖状脂肪族残
基を意味し、「Ｃｌ−０３アルキル」という語句をも包
含する。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が−ＮＲ”Ｒ’であっ
てＲ１がメチルである化合物である。本明細書に記載の
一連の方法、製剤および化合物は、Ｒ１が−ＮＲ’Ｒ’
（ここに、Ｒ３およびＲ４は互いに独立してメチルまた
はエチルである）であって、Ｒ１がメチルである化合物
に関する。
てＲ１がメチルである化合物である。本明細書に記載の
一連の方法、製剤および化合物は、Ｒ１が−ＮＲ’Ｒ’
（ここに、Ｒ３およびＲ４は互いに独立してメチルまた
はエチルである）であって、Ｒ１がメチルである化合物
に関する。
特に好ましい化合物は、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド、Ｎ−２，
６−（ジメチルフェニル）−４−（メトキシ）ベンズア
ミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）＝４−（ヒド
ロキシ）ベンズアミドおよびＮ−（２゜６−ジメチルフ
ェニル）−４−（メトキシ）ベンズアミドおよびその薬
学的に許容し得る塩である。
（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド、Ｎ−２，
６−（ジメチルフェニル）−４−（メトキシ）ベンズア
ミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）＝４−（ヒド
ロキシ）ベンズアミドおよびＮ−（２゜６−ジメチルフ
ェニル）−４−（メトキシ）ベンズアミドおよびその薬
学的に許容し得る塩である。
発明の薬学的に許容し得る塩は、Ｒ１が−ＮＲ’Ｒ４で
ある化合物の酸付加塩を形成するのに充分な酸性度の酸
を使用し、当分野で既知の標準的手法により、調製する
ことができる。その様な塩には、塩酸、硝酸、りん酸、
硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜りん酸等の無機酸か
ら導かれる塩、および脂肪族モノ−およびジカルボン酸
、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシ−アルカン−
酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並びに脂肪族および芳
香族スルホン酸等の有機酸から導かれる塩が含まれる。
ある化合物の酸付加塩を形成するのに充分な酸性度の酸
を使用し、当分野で既知の標準的手法により、調製する
ことができる。その様な塩には、塩酸、硝酸、りん酸、
硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜りん酸等の無機酸か
ら導かれる塩、および脂肪族モノ−およびジカルボン酸
、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシ−アルカン−
酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並びに脂肪族および芳
香族スルホン酸等の有機酸から導かれる塩が含まれる。
このような薬学的に許容し得る酸付加塩には、硫酸塩、
メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩等が含まれる。本発明において
好ましい塩は無機酸から得られる塩であり、塩酸塩が特
に好ましい。
メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩等が含まれる。本発明において
好ましい塩は無機酸から得られる塩であり、塩酸塩が特
に好ましい。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、以下の反応式で
示される当分野周知の標準的アシル化法によって製造す
ることができる： （式中、Ｘは脱離基である）。
示される当分野周知の標準的アシル化法によって製造す
ることができる： （式中、Ｘは脱離基である）。
多数の一般的アシル化法を使用することができるが、酸
ハライド（（ＩＩ）、Ｘはブロモまたはクロロ）とアニ
リン（Ｉ［Ｉ）とをテトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミドの様な非反応性溶媒中、好ましくは炭酸塩
（とりわけ炭酸カリウム）または有機塩基（トリエチル
アミンあるいはピリジン等）等の酸捕捉剤の存在下で反
応させるのか好ましい。
ハライド（（ＩＩ）、Ｘはブロモまたはクロロ）とアニ
リン（Ｉ［Ｉ）とをテトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミドの様な非反応性溶媒中、好ましくは炭酸塩
（とりわけ炭酸カリウム）または有機塩基（トリエチル
アミンあるいはピリジン等）等の酸捕捉剤の存在下で反
応させるのか好ましい。
反応物を約１．２５：１（ＩＩ：ＩＩＩ）の適切なモル
比で加えるのが好ましいが、他の比率でら反応する。
比で加えるのが好ましいが、他の比率でら反応する。
はぼ室温から反応混合物の還流温度で反応させる。
反応は約２５℃の好ましい条件下では、通常１〜２時間
で終了する。
で終了する。
具体的には、ベンゾイル化合物（式■）の遊離のカルボ
ン酸またはその酸塩と縮合剤とを混合してアニリン環（
弐■）をアシル化する。適当な縮合剤にはＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカ
ーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（ｎ−プロピル）カーポ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（イソプロピル）カーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’−ジアリルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カーポジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４”−エチルモルホリニル）カー
ポジイミド等のＮ、Ｎ’−二置換カーポジイミド類が含
まれる。その他の適当なカーポジイミド類は、シーハン
（Ｓｈｅｅｈａｎ）の米国特許大２，９３８，８９２号
およびホッフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）らの米国特許第３
，０６５，２２４号に開示されている化合物およびＮ、
Ｎ’−カルボニルイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルイ
ミダゾール等のアゾリド類である。また、オキシ塩化り
んやアルコキシアセチレン類等の脱水剤、およびニーハ
ロゲン化ピリジニウム塩（例えば、２−クロロピリジニ
ウム 沃化メチル、２−フルオロピリジニウム 沃化メ
チル）を用いて遊離の酸またはその酸塩をアニリン環と
カップリングさせることらできる。
ン酸またはその酸塩と縮合剤とを混合してアニリン環（
弐■）をアシル化する。適当な縮合剤にはＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカ
ーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（ｎ−プロピル）カーポ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（イソプロピル）カーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’−ジアリルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カーポジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４”−エチルモルホリニル）カー
ポジイミド等のＮ、Ｎ’−二置換カーポジイミド類が含
まれる。その他の適当なカーポジイミド類は、シーハン
（Ｓｈｅｅｈａｎ）の米国特許大２，９３８，８９２号
およびホッフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）らの米国特許第３
，０６５，２２４号に開示されている化合物およびＮ、
Ｎ’−カルボニルイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルイ
ミダゾール等のアゾリド類である。また、オキシ塩化り
んやアルコキシアセチレン類等の脱水剤、およびニーハ
ロゲン化ピリジニウム塩（例えば、２−クロロピリジニ
ウム 沃化メチル、２−フルオロピリジニウム 沃化メ
チル）を用いて遊離の酸またはその酸塩をアニリン環と
カップリングさせることらできる。
アシル化の別法として、まず遊離のカルボン酸形のベン
ゾイル環（または対応する塩）を活性なエステル誘導体
に変換し、次いで、この誘導体を用いてアニリン環をア
シル化する。活性なエステル誘導体は、遊離のカルボン
酸形のベンゾイル環をｐ−ニトロフェニル、２．４−ジ
ニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフ
ェニル、Ｎ−サクシンイミド、Ｎ−マレイン酸イミド、
Ｎ−フタルイミド、ビニル、プロパルギル、シアノメチ
ル、メトキシメチル、ピラニル、ピリジル、ピペリジル
、Ｉ Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル、または６−
クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル等の基で
エステル化することにより、また、混合酸無水物を形成
する基を用いて１、即ち、ベンゾイル環のカルボン酸を
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−ブト
キシカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、および
イソ−ブタン−２−イルカルボニルのような基でアシル
化することによって形成される。
ゾイル環（または対応する塩）を活性なエステル誘導体
に変換し、次いで、この誘導体を用いてアニリン環をア
シル化する。活性なエステル誘導体は、遊離のカルボン
酸形のベンゾイル環をｐ−ニトロフェニル、２．４−ジ
ニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフ
ェニル、Ｎ−サクシンイミド、Ｎ−マレイン酸イミド、
Ｎ−フタルイミド、ビニル、プロパルギル、シアノメチ
ル、メトキシメチル、ピラニル、ピリジル、ピペリジル
、Ｉ Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル、または６−
クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル等の基で
エステル化することにより、また、混合酸無水物を形成
する基を用いて１、即ち、ベンゾイル環のカルボン酸を
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−ブト
キシカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、および
イソ−ブタン−２−イルカルボニルのような基でアシル
化することによって形成される。
別法として、アニリン環のＮ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）ｙ
Ｊ誘導体ベンゾイル環をアシル化してもよい。一般に、
遊離の酸の形のアニリン環とＥＥＤＱとを非活性な極性
の有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル）中で反応させる。
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）ｙ
Ｊ誘導体ベンゾイル環をアシル化してもよい。一般に、
遊離の酸の形のアニリン環とＥＥＤＱとを非活性な極性
の有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル）中で反応させる。
得られたＥＥＤＱ誘導体は系中でアニリン環のアシル化
に用いられる。
に用いられる。
本発明のアミノ置換化合物は、対応するフルオ口化合物
（即ち、一般式ＩにおいてＲ１フッ素である化合物以外
のもの）を式：Ｒ３Ｒ’ＮＨで示されるイミダゾールま
たはアミンと反応させることによって得ることもできる
。通常この反応は、好ましくはジメチルスルホキシドや
テトラヒドロフランの様な非反応性溶媒の存在下で、大
過剰量のアミンをフルオロ中間体と反応させることによ
って行なう。通常、密閉した反応容器内で約１００℃〜
１５０℃において反応を行なう。１５０℃の好適な反応
温度では、通常、約１８時間以内に反応が終了する。
（即ち、一般式ＩにおいてＲ１フッ素である化合物以外
のもの）を式：Ｒ３Ｒ’ＮＨで示されるイミダゾールま
たはアミンと反応させることによって得ることもできる
。通常この反応は、好ましくはジメチルスルホキシドや
テトラヒドロフランの様な非反応性溶媒の存在下で、大
過剰量のアミンをフルオロ中間体と反応させることによ
って行なう。通常、密閉した反応容器内で約１００℃〜
１５０℃において反応を行なう。１５０℃の好適な反応
温度では、通常、約１８時間以内に反応が終了する。
本発明の他の化合物も関連の化合物から導かれる。例え
ば、本発明のニトリル化合物（Ｉ、Ｒ１＝−ＣＮ）を接
触還元することによって対応するアミノメチル同族体（
Ｉ、Ｒ’ ＝ Ｈｔ Ｎ ＣＨｔ ）に変換する。一
般にこの変換は、ニトリルをテトラヒドロフランのよう
な非反応性の溶媒中、５％パラジウム／Ｃのような触媒
の存在下、理論量の水素が消耗されるまで還元すること
によって行なわれる。
ば、本発明のニトリル化合物（Ｉ、Ｒ１＝−ＣＮ）を接
触還元することによって対応するアミノメチル同族体（
Ｉ、Ｒ’ ＝ Ｈｔ Ｎ ＣＨｔ ）に変換する。一
般にこの変換は、ニトリルをテトラヒドロフランのよう
な非反応性の溶媒中、５％パラジウム／Ｃのような触媒
の存在下、理論量の水素が消耗されるまで還元すること
によって行なわれる。
同様に、ニトリルの加水分解によって本発明の対応する
一級アミド化合物（［、Ｒ’＝Ｈ，Ｎｃｏ）を得る。こ
の変換を行なうのに好ましい方法には、ニトリルを、３
−４等量の強塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム等）のアルコール性溶液中で加熱還流するこ
とを含む。好適なアルコールであるｔ−ブタノールを用
いると、反応は通常約１時間で完了する。
一級アミド化合物（［、Ｒ’＝Ｈ，Ｎｃｏ）を得る。こ
の変換を行なうのに好ましい方法には、ニトリルを、３
−４等量の強塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム等）のアルコール性溶液中で加熱還流するこ
とを含む。好適なアルコールであるｔ−ブタノールを用
いると、反応は通常約１時間で完了する。
本発明のチオ誘導体および中間体（ｐ＝０）を、メタノ
ール中過酸化水素、０℃の塩化メチレン中ｍ−クロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、あるいは水性アルコール中ア
ルカリ金属の過沃素酸塩のような温和な酸化剤で処理す
ることによって対応するスルホキシド（ｐ＝１）に変換
することができる。
ール中過酸化水素、０℃の塩化メチレン中ｍ−クロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、あるいは水性アルコール中ア
ルカリ金属の過沃素酸塩のような温和な酸化剤で処理す
ることによって対応するスルホキシド（ｐ＝１）に変換
することができる。
対応するスルホン類（ｐ＝２）は、チオまたはスルホキ
シド化合物を酢酸中退酸化水素または２０−３０℃の塩
化メチレン中−−クロロ過安息香酸のような強い酸化剤
で処理することによって調製される。
シド化合物を酢酸中退酸化水素または２０−３０℃の塩
化メチレン中−−クロロ過安息香酸のような強い酸化剤
で処理することによって調製される。
ヒドロキシ化合物（Ｉ：Ｒ＝ＯＨ）は、対応するメトキ
シ誘導体を通常の脱メチル化法に付すことによって調製
され得る。好ましい方法は、実施例１５記載の如く、塩
化メチレン等の非反応性溶媒中で三臭化ホウ素を用いる
ことを含む。
シ誘導体を通常の脱メチル化法に付すことによって調製
され得る。好ましい方法は、実施例１５記載の如く、塩
化メチレン等の非反応性溶媒中で三臭化ホウ素を用いる
ことを含む。
式（ＩＩ）および式（ＩＩ［）で示される中間体、並び
にその他の必要な試薬は市販品から入手可能であるか、
当分野で既知のものであるか、あるいは、文献記載の方
法によって調製することができる。
にその他の必要な試薬は市販品から入手可能であるか、
当分野で既知のものであるか、あるいは、文献記載の方
法によって調製することができる。
式（Ｉ）で示されるｐ−置換ベンズアミド類は抗痙重刑
であり、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内ま
たは鼻孔内等、種々の投与経路で、通常、医薬組成物の
形で投与される。本発明化合物群が経口投与時に有効で
あるということは特筆すべき特徴である。従って、本発
明は、約１％（Ｖ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ
）で示されるｐ−アミノベンズアミドまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩を、薬学的に許容し得る担体と共
に含有する医薬組成物を包含するものである。
であり、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内ま
たは鼻孔内等、種々の投与経路で、通常、医薬組成物の
形で投与される。本発明化合物群が経口投与時に有効で
あるということは特筆すべき特徴である。従って、本発
明は、約１％（Ｖ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ
）で示されるｐ−アミノベンズアミドまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩を、薬学的に許容し得る担体と共
に含有する医薬組成物を包含するものである。
本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセルの形
の担体に封入するかあるいは、袋（サシエ）、紙その他
の容器に充填する。担体を希釈剤とするときには、それ
は固型、半固型または液状物質であって活性成分に対す
る賦形薬、補形薬または媒質として作用するものである
。この様に、本発明の組成物は、錠剤、乳剤、粉剤、ロ
ゼンジ、サシエ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル
剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例えばｌＯ重用箔
までの活性化合物を含有するもの）、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン便カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の網形をとり得る。
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセルの形
の担体に封入するかあるいは、袋（サシエ）、紙その他
の容器に充填する。担体を希釈剤とするときには、それ
は固型、半固型または液状物質であって活性成分に対す
る賦形薬、補形薬または媒質として作用するものである
。この様に、本発明の組成物は、錠剤、乳剤、粉剤、ロ
ゼンジ、サシエ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル
剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例えばｌＯ重用箔
までの活性化合物を含有するもの）、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン便カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の網形をとり得る。
適当な担体および希釈剤の例には、乳糖、デキストロー
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アルギネート類
、トラガヵント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチルお
よびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよび鉱油が含まれる。また、製剤には潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味料ま
たはフレーバー等を添加してもよい。本発明の組成物は
、患者に投与しｔコ後に活性成分を迅速に、持続的にま
たは遅延して放出する様に製剤化することができる。
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アルギネート類
、トラガヵント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチルお
よびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよび鉱油が含まれる。また、製剤には潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味料ま
たはフレーバー等を添加してもよい。本発明の組成物は
、患者に投与しｔコ後に活性成分を迅速に、持続的にま
たは遅延して放出する様に製剤化することができる。
この組成物は各投与網形中に活性成分が約５〜５００尻
９、より一般的には２５〜３００貢９含有される様に、
−回設与剤形に製剤化することが好ましい。“−回設与
剤形“という語句は、ヒト対象または他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立したーっの投与単
位であって、所望の治療効果を現す様子め決定された計
算量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有する製剤
形を指す。
９、より一般的には２５〜３００貢９含有される様に、
−回設与剤形に製剤化することが好ましい。“−回設与
剤形“という語句は、ヒト対象または他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立したーっの投与単
位であって、所望の治療効果を現す様子め決定された計
算量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有する製剤
形を指す。
この活性化合物は広範な用量域で有効である。
例えば１日当たりの投与量は、体重当たり通常的０．５
〜３００ ａ９／ｋｇの範囲内となろう。ヒト成人に対
する治療時には、約１〜５０ｚｇ／ｋｇの範囲を一回で
または分割して投与するとよい。しかしながら、実際に
投与されろ化合物の債は、治療条件、選ばれた投与用化
合物、採用される投与経路、個々の患者の年令、体重お
よび応答の程度、および患者の症状の重篤塵等を含む関
連の状況に照らして医師が決定ずろらのであるというこ
とは理解されるであろう。
〜３００ ａ９／ｋｇの範囲内となろう。ヒト成人に対
する治療時には、約１〜５０ｚｇ／ｋｇの範囲を一回で
または分割して投与するとよい。しかしながら、実際に
投与されろ化合物の債は、治療条件、選ばれた投与用化
合物、採用される投与経路、個々の患者の年令、体重お
よび応答の程度、および患者の症状の重篤塵等を含む関
連の状況に照らして医師が決定ずろらのであるというこ
とは理解されるであろう。
以下に実施例を挙げ、本発明の中間体および目的化合物
の製造方法並びに医薬製剤の調製法を更に詳しく説明す
る。以下の実施例は単なる例示にすぎず、如何なる意味
においてら本発明の範囲を制限するらのでない。
の製造方法並びに医薬製剤の調製法を更に詳しく説明す
る。以下の実施例は単なる例示にすぎず、如何なる意味
においてら本発明の範囲を制限するらのでない。
実施例Ｉ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド２５ｇのテトラヒドロフラン
溶液を、２；６−ジメヂルアニリン１４．５ｇとトリエ
チルアミン１６゜７ａＱのテトラヒドロフラン溶液に加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、冷却し、濾過し
た。濾液を減圧蒸留し、残留物をクロロホルムに溶かし
て１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、および飽和塩
化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧蒸留した。メタノールから再結晶して
所望の表題の生成物を回収した。収率８５％、ｍ、ｐ、
２０６−２０７℃元素分析値（ｃ ＩＢＨ，４Ｆ ３Ｎ
Ｏとして）旦 旦 Ｎ 計算値 ６５．５２．４゜８１，４．７８実測値 ６５
．６２．４．９７．４．８８実施例１の方法に従い、適
当な置換ベンゾイルクロリドを使用して以下のベンズア
ミドを製造した。
（トリフルオロメチル）ベンズアミド４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド２５ｇのテトラヒドロフラン
溶液を、２；６−ジメヂルアニリン１４．５ｇとトリエ
チルアミン１６゜７ａＱのテトラヒドロフラン溶液に加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、冷却し、濾過し
た。濾液を減圧蒸留し、残留物をクロロホルムに溶かし
て１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、および飽和塩
化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧蒸留した。メタノールから再結晶して
所望の表題の生成物を回収した。収率８５％、ｍ、ｐ、
２０６−２０７℃元素分析値（ｃ ＩＢＨ，４Ｆ ３Ｎ
Ｏとして）旦 旦 Ｎ 計算値 ６５．５２．４゜８１，４．７８実測値 ６５
．６２．４．９７．４．８８実施例１の方法に従い、適
当な置換ベンゾイルクロリドを使用して以下のベンズア
ミドを製造した。
実施例２ ４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）ベンズアミド 収率６７％、ｍ、ｐ、 ｌ ８５−１８７℃元素分析値
（Ｃ，＠Ｈ，，Ｎ、Ｏとして）旦 旦 Ｎ 計算値 ７６．７８．５．６４．１１．１９実測値 ７
６．８４．５．３６．１１．１１実施例３ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−４−メチルベンズアミド 収率８３％、ｍ、ｐ、 Ｉ ６３−１６４℃元素分析値
（Ｃ、ｄ【、？Ｎ Ｏとして）旦 旦 凡 計算値 ８０．３０．７．１６．５．８５実測値 ８０
．４７．７．０２．５．６９実施例４ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−メトキシベンズアミド 収率９４％、ｍ、ｐ、 １６ Ｂ −１７０℃元素分析
値（Ｃ１ｅｌ−１１７Ｎ Ｏｔとして）旦 Ｉ
Ｎ 計算値 ７５．２７．６．７１，５．４９実測値 ７５
．１５．６，５８．５．１９実施例５ Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）−４−（メチルチオ）ベンズアミ
ド 収率７６％、ｍ、Ｐ、 １８３−１８５℃元素分析値（
Ｃ＋ｓｔｒ 、７Ｎ ＯＳとして）ｑ ±
」 主 計算値 ７０．８１，６．３１，５．１６．１１．８２
実測値 ７１．０８．６．４８．５．１９１１゜９９実
施例６４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチ
ルフェニル）ベンズアミド Ａ、Ｎ−２，６−（ジメチルフェニル）−４−フルオロ
ベンズアミド 副題の化合物は実施例１の方法に従って４−フルオロベ
ンゾイルクロリドから収率６８％で得られた。ｍ、ｐ、
１８０−１８１’Ｃ 元素分析値（ＣＩ６０１４Ｆ Ｎ Ｏとして）以
± 辻 計算値 ７４．０６．５．８０．５．７６実測値 ７３
．８３．５．７６．５，７６Ｂ、 ４−（ジメチルア
ミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミ
ド Ｎ−（２，６〜ジメチルフエニル）−４−フルオロベン
ズアミド１０ｇを高圧／高温ボンベ内でジメチルスルホ
キシド５０酎に溶かした。無水ジメチルアミン１８．５
ｇを加え、反応容器を密閉し、１５０℃で１８時間加熱
した。ボンベを冷却し内容物を水中に注加した。混合物
をクロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。
ル）ベンズアミド 収率６７％、ｍ、ｐ、 ｌ ８５−１８７℃元素分析値
（Ｃ，＠Ｈ，，Ｎ、Ｏとして）旦 旦 Ｎ 計算値 ７６．７８．５．６４．１１．１９実測値 ７
６．８４．５．３６．１１．１１実施例３ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−４−メチルベンズアミド 収率８３％、ｍ、ｐ、 Ｉ ６３−１６４℃元素分析値
（Ｃ、ｄ【、？Ｎ Ｏとして）旦 旦 凡 計算値 ８０．３０．７．１６．５．８５実測値 ８０
．４７．７．０２．５．６９実施例４ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−メトキシベンズアミド 収率９４％、ｍ、ｐ、 １６ Ｂ −１７０℃元素分析
値（Ｃ１ｅｌ−１１７Ｎ Ｏｔとして）旦 Ｉ
Ｎ 計算値 ７５．２７．６．７１，５．４９実測値 ７５
．１５．６，５８．５．１９実施例５ Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）−４−（メチルチオ）ベンズアミ
ド 収率７６％、ｍ、Ｐ、 １８３−１８５℃元素分析値（
Ｃ＋ｓｔｒ 、７Ｎ ＯＳとして）ｑ ±
」 主 計算値 ７０．８１，６．３１，５．１６．１１．８２
実測値 ７１．０８．６．４８．５．１９１１゜９９実
施例６４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチ
ルフェニル）ベンズアミド Ａ、Ｎ−２，６−（ジメチルフェニル）−４−フルオロ
ベンズアミド 副題の化合物は実施例１の方法に従って４−フルオロベ
ンゾイルクロリドから収率６８％で得られた。ｍ、ｐ、
１８０−１８１’Ｃ 元素分析値（ＣＩ６０１４Ｆ Ｎ Ｏとして）以
± 辻 計算値 ７４．０６．５．８０．５．７６実測値 ７３
．８３．５．７６．５，７６Ｂ、 ４−（ジメチルア
ミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミ
ド Ｎ−（２，６〜ジメチルフエニル）−４−フルオロベン
ズアミド１０ｇを高圧／高温ボンベ内でジメチルスルホ
キシド５０酎に溶かした。無水ジメチルアミン１８．５
ｇを加え、反応容器を密閉し、１５０℃で１８時間加熱
した。ボンベを冷却し内容物を水中に注加した。混合物
をクロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。
得られた残留物をメタノール／水から結晶化して表題の
化合物を収率５６％で得た。ｍ、ｐ、２１５−２１７℃
。
化合物を収率５６％で得た。ｍ、ｐ、２１５−２１７℃
。
元素分析値（Ｃ，□ｔｌ 、。ＮｔＯとして）ＣＩ−Ｉ
Ｎ 計算値 ７６．０９．７．５１，１０．４４実測値 ７
５．８５．７．５２．１０．１５実施例６Ｂの方法に従
い、適当なアミンを使用して以下の化合物を製造した。
Ｎ 計算値 ７６．０９．７．５１，１０．４４実測値 ７
５．８５．７．５２．１０．１５実施例６Ｂの方法に従
い、適当なアミンを使用して以下の化合物を製造した。
寒ｔＪＪ７ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
−（エチルアミノ）ベンズアミド 収率５６％、ｍ、ｐ、 １４５−１４７℃元素分析値（
Ｃ＋ｗＨｔｏＮｔｏとして）ＣＨ＼ 計算値 ７６．０９．７．５１，１０．４４実測値 ７
５，８６ ７．２７．１０．１４実施例８ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）＝４−（メヂルアミノ）ベン
ズアミド 収率３５％、ｍ、ｐ、 ｌ ６３−１６４℃元素分析値
（Ｃ＋ｅＨ＋５ＮｔＯとして）以 ＨＮ 計算値 ７５．５６．７．１３．１１．０１実測値 ７
５．８０．７．１８．１０．９９実施例９ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルプロピルアミ
ノ）ベンズアミド収率４９％、ｍ、ｐ、 ｌ ５９−１
６０℃元素分析値（Ｃ＋ ｅ Ｈｔ ４ Ｎ ｔ Ｏと
して）以 ＨＮ 計算値 ７６．９９．８．■９．９．４５実測値 ７６
．７８．７．９６．９．２９実施例１０ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミド塩酸塩 イミダゾール３．５ｇを少量のジメチルホルムアミドに
溶かし、ジメチルホルムアミド中の油中６０％水素化ナ
トリウム１．８１ｇのスラリーに加えた。少量のジメチ
ルホルムアミドに入れたＮ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−４−フルオロベンズアミド５ｇを反応混合物に加
えた。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷
却して水に注加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。
−（エチルアミノ）ベンズアミド 収率５６％、ｍ、ｐ、 １４５−１４７℃元素分析値（
Ｃ＋ｗＨｔｏＮｔｏとして）ＣＨ＼ 計算値 ７６．０９．７．５１，１０．４４実測値 ７
５，８６ ７．２７．１０．１４実施例８ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）＝４−（メヂルアミノ）ベン
ズアミド 収率３５％、ｍ、ｐ、 ｌ ６３−１６４℃元素分析値
（Ｃ＋ｅＨ＋５ＮｔＯとして）以 ＨＮ 計算値 ７５．５６．７．１３．１１．０１実測値 ７
５．８０．７．１８．１０．９９実施例９ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルプロピルアミ
ノ）ベンズアミド収率４９％、ｍ、ｐ、 ｌ ５９−１
６０℃元素分析値（Ｃ＋ ｅ Ｈｔ ４ Ｎ ｔ Ｏと
して）以 ＨＮ 計算値 ７６．９９．８．■９．９．４５実測値 ７６
．７８．７．９６．９．２９実施例１０ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミド塩酸塩 イミダゾール３．５ｇを少量のジメチルホルムアミドに
溶かし、ジメチルホルムアミド中の油中６０％水素化ナ
トリウム１．８１ｇのスラリーに加えた。少量のジメチ
ルホルムアミドに入れたＮ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−４−フルオロベンズアミド５ｇを反応混合物に加
えた。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷
却して水に注加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘキサジのグラジ
ェントで溶離した。適切な両分を合せて溶媒を減圧下に
留去した。残留物のエタノール中溶液にガス状塩酸を加
えると塩酸塩が生成した。回収した生成物をエタノール
／エーテルから結晶化することにより、表題の生成物を
得た。
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘキサジのグラジ
ェントで溶離した。適切な両分を合せて溶媒を減圧下に
留去した。残留物のエタノール中溶液にガス状塩酸を加
えると塩酸塩が生成した。回収した生成物をエタノール
／エーテルから結晶化することにより、表題の生成物を
得た。
収率６２％、ｍ、ｐ、２５９−２６１’Ｃ元素分析値（
ＣＩ８Ｈ１？Ｎ５Ｏ−ＨＣＩとして）ＨＮ 計算値 ６５．９５．５．５３．１２．８２実測値 ６
２．７２．５３４．１２．８７実施例１１ ４−（アミ
ノメチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズ
アミド塩酸塩４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）ベンズアミド１０９をテトラヒドロフラン１５０
ｍｇに溶かし、５％パラジウム／Ｃ触媒上、６０ｐｓｉ
で理論量の水素が取り込まれるまで接触還元した。
ＣＩ８Ｈ１？Ｎ５Ｏ−ＨＣＩとして）ＨＮ 計算値 ６５．９５．５．５３．１２．８２実測値 ６
２．７２．５３４．１２．８７実施例１１ ４−（アミ
ノメチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズ
アミド塩酸塩４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）ベンズアミド１０９をテトラヒドロフラン１５０
ｍｇに溶かし、５％パラジウム／Ｃ触媒上、６０ｐｓｉ
で理論量の水素が取り込まれるまで接触還元した。
触媒を濾去し、溶媒を減圧蒸留して油状物質を得た。こ
の油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン中メタノールでグラジェント溶離した。適切
な両分を合わせて減圧濃縮し、泡状物質を得た。この泡
状物質をエタノールに溶かし、無水塩酸ガスを吹き込む
と塩酸塩が生成した。蒸留後、塩酸塩をエタノールから
結晶化して表題の生成物を得た。収率６１％、ｍ、ｐ、
２７７−２７９℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ＋＊Ｎ ｔｏ・ＨＣＩとして）以
Ｗ 斗 計算値 ６６．０９．６．５９．９．６３実測値 ６５
．９５１．６．６２．９．７１実施例１２ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−１，４−ベンゼンジカルボ
キシアミド４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）ベンズアミド１０ｇと漸縮に粉砕した水酸化カリウ
ム３ｇをＬ−ブタノール中でスラリーにした。均質な混
合物を飽和食塩水に注油し、クロロホルムで抽出した。
の油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン中メタノールでグラジェント溶離した。適切
な両分を合わせて減圧濃縮し、泡状物質を得た。この泡
状物質をエタノールに溶かし、無水塩酸ガスを吹き込む
と塩酸塩が生成した。蒸留後、塩酸塩をエタノールから
結晶化して表題の生成物を得た。収率６１％、ｍ、ｐ、
２７７−２７９℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ＋＊Ｎ ｔｏ・ＨＣＩとして）以
Ｗ 斗 計算値 ６６．０９．６．５９．９．６３実測値 ６５
．９５１．６．６２．９．７１実施例１２ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−１，４−ベンゼンジカルボ
キシアミド４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）ベンズアミド１０ｇと漸縮に粉砕した水酸化カリウ
ム３ｇをＬ−ブタノール中でスラリーにした。均質な混
合物を飽和食塩水に注油し、クロロホルムで抽出した。
有機層および水層のいずれにも不溶性の物質を濾過して
回収し、メタノールから結晶化することによって表題の
生成物を得た。収率４３％、ｍ、ｐ、２４６−２４８°
Ｃ 元素分析値（Ｃ＋。ＩＬａＮ＊Ｏｔとして）以 １
−Ｉ Ｎ 計算値 ７１，６２．６，０９．１０．４４実測値 ７
１，３３．６，０１，１０．３８実施例１３ ’Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルスルホニル
）ベンズアミドＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
−（メチルチオ）ベンズアミド１０ｇを少量のクロロホ
ルムに溶かし、０℃に冷却した。クロロホルム中ｍ−ク
ロロ過安息香酸７．９ｇ溶液を滴下した。反応混合物を
室温で１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し
た。得られた泡状物質をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン中酢酸エチルグラジエントで溶離した
。適切な画分を合わせて溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して所望の
表題の生成物を得た。収率５９％、ｍ、ｐ、 １４４−
１４６℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ１ｔＮＯ＊ｓとして）ｑ 焦
＼ 計算値 ６６．８７．５．９６．４．８７実測値 ６７
．１０．６．０９、４．７７実施例１４ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドメチルチオベンズアミド７ｇと繭〜クロロ過
安息香酸１０．６ｇを用い、実施例１３と同様にして表
題の生成物を得た。収率８６％、ｍ、ｐ、 １６４−１
６５．５℃ 元素分析値（Ｃ＋ ｓ Ｈｌ ？ Ｎ Ｏ３Ｓとして）
以 ＨＮ 計算値 ６３．３４．５．６５．４．６２実測値 ６３
．１３．５．７１，４．５５実施例１５ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）＝４−ヒドロキシベンズアミ
ド Ｎ−（２，６−シメチル７アニル）−，１−ｊｋ上レジ
ベンズアミド６４ｇの塩化メチレン溶液を一７５℃に冷
却した。１５分間で三臭化ホウ素２５ｇを加えた。この
反応混合物を２時間昇温するままに放置した後、２時間
加熱還流した。反応混合物を再度−７５℃に冷却し、水
５００籾を加えて有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧蒸留した。
回収し、メタノールから結晶化することによって表題の
生成物を得た。収率４３％、ｍ、ｐ、２４６−２４８°
Ｃ 元素分析値（Ｃ＋。ＩＬａＮ＊Ｏｔとして）以 １
−Ｉ Ｎ 計算値 ７１，６２．６，０９．１０．４４実測値 ７
１，３３．６，０１，１０．３８実施例１３ ’Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルスルホニル
）ベンズアミドＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
−（メチルチオ）ベンズアミド１０ｇを少量のクロロホ
ルムに溶かし、０℃に冷却した。クロロホルム中ｍ−ク
ロロ過安息香酸７．９ｇ溶液を滴下した。反応混合物を
室温で１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し
た。得られた泡状物質をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン中酢酸エチルグラジエントで溶離した
。適切な画分を合わせて溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して所望の
表題の生成物を得た。収率５９％、ｍ、ｐ、 １４４−
１４６℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ１ｔＮＯ＊ｓとして）ｑ 焦
＼ 計算値 ６６．８７．５．９６．４．８７実測値 ６７
．１０．６．０９、４．７７実施例１４ Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドメチルチオベンズアミド７ｇと繭〜クロロ過
安息香酸１０．６ｇを用い、実施例１３と同様にして表
題の生成物を得た。収率８６％、ｍ、ｐ、 １６４−１
６５．５℃ 元素分析値（Ｃ＋ ｓ Ｈｌ ？ Ｎ Ｏ３Ｓとして）
以 ＨＮ 計算値 ６３．３４．５．６５．４．６２実測値 ６３
．１３．５．７１，４．５５実施例１５ Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）＝４−ヒドロキシベンズアミ
ド Ｎ−（２，６−シメチル７アニル）−，１−ｊｋ上レジ
ベンズアミド６４ｇの塩化メチレン溶液を一７５℃に冷
却した。１５分間で三臭化ホウ素２５ｇを加えた。この
反応混合物を２時間昇温するままに放置した後、２時間
加熱還流した。反応混合物を再度−７５℃に冷却し、水
５００籾を加えて有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧蒸留した。
残留物をメタノール／水から結晶化して所望の表題の生
成物を得た。収率８０％、ｍ、ｐ、２３２−２３４℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ１ｓＮ Ｏｔとして）ＣＨ＼ 計算＠７４．６？、６．２７．５．８１実測値 ７４．
３９．６．Ｉ４．５．５８以下の製剤例は、活性化合物
として本発明の医薬用化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を使用するものである。
成物を得た。収率８０％、ｍ、ｐ、２３２−２３４℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅＨ１ｓＮ Ｏｔとして）ＣＨ＼ 計算＠７４．６？、６．２７．５．８１実測値 ７４．
３９．６．Ｉ４．５．５８以下の製剤例は、活性化合物
として本発明の医薬用化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を使用するものである。
実施例１６
以下の成分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する：
含有量（静／カプセル）
４−シアノ−Ｎ−（２，６−ジメ
ヂルフエニル）ベンズアミド ２５０乾燥デ
ンプン ２００ステアリン酸マ
グネシウム ＩＯ上記の成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに内容［４６０１ｇで充填する。
ンプン ２００ステアリン酸マ
グネシウム ＩＯ上記の成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに内容［４６０１ｇで充填する。
実施例１７ 以下の成分を使用して錠剤を製造する。
含有量（肩９／錠）
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２゜
６−ジメチルフェニル）ベンズア
ミド２５０
微結晶セルロース ４００溶融二酸
化ケイ素 １０・ ステアリ
ン酸 ５上記の成分を混合
し、６６５ｘｙづつの錠剤に打錠する。
化ケイ素 １０・ ステアリ
ン酸 ５上記の成分を混合
し、６６５ｘｙづつの錠剤に打錠する。
実施例Ｉ８
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。
重 １％
Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）
＝４−メトキンベンズアミド ０．２５エタノ
ール ２９．７５プロペラン
ト２２（クロロジフル オロメタン） ７０．００活
性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の一部に加えて一３０’Ｃに冷却し、充填装置
に移す。次いで、所望量をステンレス鋼製の容器に入れ
、プロペラント２２の残分で希釈する。次にバルブ一式
を容器に取り付ける。
ール ２９．７５プロペラン
ト２２（クロロジフル オロメタン） ７０．００活
性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の一部に加えて一３０’Ｃに冷却し、充填装置
に移す。次いで、所望量をステンレス鋼製の容器に入れ
、プロペラント２２の残分で希釈する。次にバルブ一式
を容器に取り付ける。
実施例１９
活性成分６０Ｊ１１ｇを含有する錠剤を下記の如くにし
て製造する。
て製造する。
含有量（Ｍ９）
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
−４−（エチルアミノ）ベンズアミド ６゜デンプン
４５微結晶セルロース
３５ポリビニルピロリドン （Ｉ０％水溶液として） ４カルボキ
シメチルデンプン・ ナトリウム ４．５ステ
アリン酸マグネシウム ０．５タルク
ｌ計１５０ 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メツシユの
Ｕ、Ｓ 、ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分
混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を
混合し、次いで１４メツシユのＵ。
４５微結晶セルロース
３５ポリビニルピロリドン （Ｉ０％水溶液として） ４カルボキ
シメチルデンプン・ ナトリウム ４．５ステ
アリン酸マグネシウム ０．５タルク
ｌ計１５０ 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メツシユの
Ｕ、Ｓ 、ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分
混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を
混合し、次いで１４メツシユのＵ。
Ｓ、ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、１８メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通す。こ
の顆粒に、予め６０メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、
打錠機にかけて１５０ｙｒｇづつの錠剤を得る。
℃で乾燥し、１８メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通す。こ
の顆粒に、予め６０メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、
打錠機にかけて１５０ｙｒｇづつの錠剤を得る。
実施例２０
薬物８０罪を含有するカプセル剤を下記の如くにして製
造する。
造する。
含有量（Ｉｔ９）
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
ベンズアミド・硫酸塩 −８０
デンプン ５９微結晶セ
ルロース ５９ステアリン酸マグネ
シウム ２計２００ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メツシユのＵ。
ルロース ５９ステアリン酸マグネ
シウム ２計２００ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メツシユのＵ。
Ｓ、ふるいに通し、内容１２００＋ｙでゼラチン硬カプ
セルに充填する。
セルに充填する。
実施例２１
活性成分２２５ｘｇを含有する生薬を下記の如くにして
製造する。
製造する。
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
＝４−（メチルプロピルアミノ）
ベンズアミド ２２５罪飽和脂肪
酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００ｕとする
。
酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００ｕとする
。
活性成分を６０メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、最小
限度必要な加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
限度必要な加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
次いでこの混合物を公称容量２ｇの生薬型に注ぎ入れ、
放冷する。
放冷する。
実施例２２
用量５ＭＱにつき薬物５０Ｒ９を含有する懸濁剤を下記
の如くにして製造する。
の如くにして製造する。
含有量
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
−４−ヒドロキシベンズアミド ５０幻カルボキシメ
チルセルロース・ ナトリウム ５０度９シロツプ
１．２５ｘＱ安息香酸溶液
０．ＬＯｉ１２フレーバー
ｑ、ｖ。
チルセルロース・ ナトリウム ５０度９シロツプ
１．２５ｘＱ安息香酸溶液
０．ＬＯｉ１２フレーバー
ｑ、ｖ。
着色料 ｑ・■・精製水を
加えて計５峠とする 薬物を４５メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
加えて計５峠とする 薬物を４５メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
式（Ｄの化合物は、治癒率が高く、半減期の長い抗痙中
剤であり、従って、哺乳類動物における痙慴の治療およ
び予防に有用である。更に、本発明の抗痙学則化合物は
、当該技術分野で知られている数種の抗痙学則ベンズア
ミド類と異なり遺伝子毒性を有さず、従って溶血現象を
起こさない。
剤であり、従って、哺乳類動物における痙慴の治療およ
び予防に有用である。更に、本発明の抗痙学則化合物は
、当該技術分野で知られている数種の抗痙学則ベンズア
ミド類と異なり遺伝子毒性を有さず、従って溶血現象を
起こさない。
本発明化合物は、最大電撃ショックで誘発される緊張性
伸筋発作に対して有効であることから、ヒトでの全身性
の緊張間代性てんかん発作（大発作）、並びに皮質てん
かん、複雑部分性てんかん（側頭性てんかん）、単純部
分性てんかん（焦点性てんかん）および外傷性てんかん
等の発作を治療するのに有用である。これらの活性は下
記の電撃ショック誘発性痙章阻害試験によって証明され
ろ。
伸筋発作に対して有効であることから、ヒトでの全身性
の緊張間代性てんかん発作（大発作）、並びに皮質てん
かん、複雑部分性てんかん（側頭性てんかん）、単純部
分性てんかん（焦点性てんかん）および外傷性てんかん
等の発作を治療するのに有用である。これらの活性は下
記の電撃ショック誘発性痙章阻害試験によって証明され
ろ。
電撃ショック誘発性痙学阻害試験（Ｅ、Ｓ、）の実施に
際しては、まず被検化合物をアラビアゴムに懸濁し、こ
れを試験すべき用量レベルで１０匹づつのＣＯＸ標準ア
ルピノ種の雄性白マウス（Ｉ８〜２４９）に強制投与し
た。化合物投与の３０〜１８０分後、これらのマウスに
、角膜電極を介して５０ｍＡの電撃ショックを００１秒
間課した。電撃ショックの直後における動物の間代性痙
牽、緊張性筋屈折痙学または緊張性伸筋発作の発現、あ
るいは死、について検討し評価すると共に、ｌ／２の動
物における電撃ショック直後の緊張性伸筋発作の発現を
阻止するのに充分な投与量としてのＥ Ｄ ａ。
際しては、まず被検化合物をアラビアゴムに懸濁し、こ
れを試験すべき用量レベルで１０匹づつのＣＯＸ標準ア
ルピノ種の雄性白マウス（Ｉ８〜２４９）に強制投与し
た。化合物投与の３０〜１８０分後、これらのマウスに
、角膜電極を介して５０ｍＡの電撃ショックを００１秒
間課した。電撃ショックの直後における動物の間代性痙
牽、緊張性筋屈折痙学または緊張性伸筋発作の発現、あ
るいは死、について検討し評価すると共に、ｌ／２の動
物における電撃ショック直後の緊張性伸筋発作の発現を
阻止するのに充分な投与量としてのＥ Ｄ ａ。
を、各化合物について求めた。比較のために示すと、対
照動物の約半数に緊張性伸筋発作を誘発するには、通常
、１８ｍＡで充分であり、５（ＩｍＡでは殆んど全ての
対照動物（賦形剤のみを投与）が死亡した。この試験結
果を、薬物の投与後、望ましい応答が得られる時間にお
けるＥ Ｄ ｓ。値として記録した。これを表■に示す
。
照動物の約半数に緊張性伸筋発作を誘発するには、通常
、１８ｍＡで充分であり、５（ＩｍＡでは殆んど全ての
対照動物（賦形剤のみを投与）が死亡した。この試験結
果を、薬物の投与後、望ましい応答が得られる時間にお
けるＥ Ｄ ｓ。値として記録した。これを表■に示す
。
表１ 式（Ｉ）で示される化合物の抗痙中活性ｌ
約２２５ ６０２ １３．２
６０３ 約２５０
３０５ 約７５ １８０６
３．６５ １２０７
２、４５ ６０８ ２
．０ １２０９ ４．６
１２０１Ｏ約５０ ６０ １２ 約７５ ６０ １４ １４・ ６０１５
１１．２ ６０＊＊望ましい応答
が得られる時間（薬物投与と１ｒｉ撃シヨツクの実施の
間） 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
約２２５ ６０２ １３．２
６０３ 約２５０
３０５ 約７５ １８０６
３．６５ １２０７
２、４５ ６０８ ２
．０ １２０９ ４．６
１２０１Ｏ約５０ ６０ １２ 約７５ ６０ １４ １４・ ６０１５
１１．２ ６０＊＊望ましい応答
が得られる時間（薬物投与と１ｒｉ撃シヨツクの実施の
間） 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
シ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）（ここ
に、ｐは０−２）、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキル、アミノメチル、シアノ、１級アミド、１−
イミダゾリル、または−ＮＲ＾３Ｒ＾４（ここにＲ＾３
は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルでありＲ＾４はＣ
＿１−Ｃ＿３アルキルである）、Ｒ＿２はメチル、メト
キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または
クロロを表す〕 で示される化合物またはその塩と担体または賦形剤とを
含有する医薬組成物。 ２、Ｒ＾３が水素であるとき、Ｒ＾４はメチルまたはエ
チル、Ｒ＾２はメチルに限定される式（ I ）の化合物
を含有する第１項記載の組成物。 ３、活性成分がＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
−（ヒドロキシ）ベンズアミドまたはその薬学的に許容
し得る塩である第１項に記載の組成物。 ４、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は基：−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキル）（ここに、ｐは０−２）、トリフルオロメチ
ル、１級アミド、シアノ、アミノカルボキシ、１−イミ
ダゾリル、または−ＮＲ＾３Ｒ＾４（ここにＲ＾３は水
素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、Ｒ＾４はＣ＿
１−Ｃ＿３アルキルである）、Ｒ＿２はメチル、メトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはク
ロロを表す〕 で示される化合物またはその塩 ５、Ｒ＾３が水素であるとき、Ｒ＾４はメチルまたはエ
チル、ＲＴ＾２はメチルに限定される第４項記載の式（
I ）で示される化合物。 ６、Ｒ＾２がメチルである第５項記載の式（ I ）で示
される化合物。 ７、４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩。 ８、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（メトキ
シ）ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩。 ９、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（シアノ
）ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩。 １０、第４−９項のいずれかに記載の式（ I ）で示さ
れる化合物の製造方法であって、 （ａ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２は第１項記載の式（ I ）の定義に従う
］ で示されるアニリン化合物を、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は第１項記載の式（ I ）の定義に従い
、Ｘは脱離基を表す］ で示されるベンゾイル化合物でアシル化して式（ I ）
の化合物を得るか、または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は第１項記載の式（ I ）の定義に従う
］で示される４−フルオロ化合物と、式： ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ 〔式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は第１項記載の式（ I ）
の定義に従う］ で示されるアミンまたは１Ｈイミダゾール環とを高めら
れた温度で反応させてＲ＾１が基：−ＮＲ＾３Ｒ＾４ま
たは１Ｈ−１−イミダゾ環である式（ I ）の化合物を
得るか、 （ｃ）Ｒ＾１がシアノ基である第１項記載の式（ I ）
の化合物を遷移金属触媒上で接触還元し、Ｒ＾１がアミ
ノメチル基である式（ I ）の化合物を得るか、（ｄ）
Ｒ＾１がシアノ基であって、Ｒ＾２が第１項記載の意味
を有するものである式（ I ）の化合物を加水分解して
Ｒ＾１が一級アミド基である第１項記載の化合物を得る
か、あるいは、 （ｅ）Ｒ＾１が式： −Ｓ（Ｏ）ｐ＿−＿１−（Ｃ＿１−Ｃ＾４アルキル）で
示される基、Ｒ＾２が第１項記載の意味を有する式（
I ）の化合物を酸化し、Ｒ＾１が式： −Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ＿１−Ｃ＾４アルキル）（式中、ｐ
は１または２を現す） で示される基である式（ I ）の化合物を得ることから
なる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/016,047 US4835181A (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
| US016047 | 1987-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63222152A true JPS63222152A (ja) | 1988-09-16 |
Family
ID=21775095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63036456A Pending JPS63222152A (ja) | 1987-02-18 | 1988-02-17 | 抗痙攣剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835181A (ja) |
| EP (1) | EP0279633B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63222152A (ja) |
| KR (1) | KR880009911A (ja) |
| CN (1) | CN1015175B (ja) |
| AT (1) | ATE87905T1 (ja) |
| AU (1) | AU597790B2 (ja) |
| DE (1) | DE3879985T2 (ja) |
| DK (1) | DK78788A (ja) |
| EG (1) | EG18555A (ja) |
| HU (1) | HU199409B (ja) |
| IL (1) | IL85425A (ja) |
| NZ (1) | NZ223521A (ja) |
| PH (1) | PH23905A (ja) |
| PT (1) | PT86771B (ja) |
| SU (1) | SU1750419A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA881036B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7989498B2 (en) | 1999-04-26 | 2011-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
| KR890006573A (ko) * | 1987-10-26 | 1989-06-14 | 메리 엔 터커 | N-페닐알킬벤즈아미드 살진균제 |
| IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
| US4973597A (en) * | 1989-06-30 | 1990-11-27 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| BRPI0413347A (pt) | 2003-08-06 | 2006-10-10 | Senomyx Inc | novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente |
| KR101387563B1 (ko) | 2006-04-21 | 2014-04-25 | 세노믹스, 인코포레이티드 | 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1198019A (en) * | 1968-12-06 | 1970-07-08 | Degussa | Process for the production of p-Aminobenzoic Acid Amides |
| FR2224153B1 (ja) * | 1973-04-04 | 1977-11-10 | Upjohn Co | |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| IT1126509B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Medea Res Srl | Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DE3042482A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-24 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4379165A (en) * | 1981-05-18 | 1983-04-05 | Research Corporation | Anti-convulsant |
| US4629740A (en) * | 1984-04-10 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4638014A (en) * | 1985-08-26 | 1987-01-20 | Research Corporation | Anticonvulsant method and formulations |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-02-18 US US07/016,047 patent/US4835181A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-15 IL IL85425A patent/IL85425A/xx unknown
- 1988-02-15 ZA ZA881036A patent/ZA881036B/xx unknown
- 1988-02-15 NZ NZ223521A patent/NZ223521A/xx unknown
- 1988-02-16 EG EG89/88A patent/EG18555A/xx active
- 1988-02-16 DK DK078788A patent/DK78788A/da unknown
- 1988-02-16 CN CN88100929A patent/CN1015175B/zh not_active Expired
- 1988-02-16 AU AU11745/88A patent/AU597790B2/en not_active Ceased
- 1988-02-17 DE DE8888301285T patent/DE3879985T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 AT AT88301285T patent/ATE87905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PH PH36517A patent/PH23905A/en unknown
- 1988-02-17 SU SU884355259A patent/SU1750419A3/ru active
- 1988-02-17 KR KR1019880001655A patent/KR880009911A/ko not_active Ceased
- 1988-02-17 EP EP88301285A patent/EP0279633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 HU HU88763A patent/HU199409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86771A patent/PT86771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036456A patent/JPS63222152A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7989498B2 (en) | 1999-04-26 | 2011-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86771A (pt) | 1988-03-01 |
| DE3879985D1 (de) | 1993-05-13 |
| CN1015175B (zh) | 1991-12-25 |
| EG18555A (en) | 1993-07-30 |
| ZA881036B (en) | 1989-10-25 |
| CN88100929A (zh) | 1988-08-31 |
| EP0279633A2 (en) | 1988-08-24 |
| EP0279633A3 (en) | 1989-10-18 |
| PH23905A (en) | 1989-12-18 |
| HU199409B (en) | 1990-02-28 |
| AU597790B2 (en) | 1990-06-07 |
| IL85425A0 (en) | 1988-07-31 |
| ATE87905T1 (de) | 1993-04-15 |
| KR880009911A (ko) | 1988-10-05 |
| DK78788A (da) | 1988-08-19 |
| IL85425A (en) | 1993-02-21 |
| DK78788D0 (da) | 1988-02-16 |
| EP0279633B1 (en) | 1993-04-07 |
| NZ223521A (en) | 1990-02-26 |
| HUT45967A (en) | 1988-09-28 |
| PT86771B (pt) | 1992-05-29 |
| SU1750419A3 (ru) | 1992-07-23 |
| AU1174588A (en) | 1988-08-25 |
| US4835181A (en) | 1989-05-30 |
| DE3879985T2 (de) | 1993-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5384330A (en) | Pharmaceutically active 1,2,4-triamino-benzene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| JPS6197256A (ja) | アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類 | |
| LV12258B (en) | DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| BG63938B1 (bg) | Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие | |
| US4351770A (en) | Preparation of N(2-pyrrolidinylmethyl)2-methoxy-5-benzenesulfonamidobenzamides | |
| US5229505A (en) | N6 -[3-(1-substituted)indolylethyl] adenosine 5'-carboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| JPS63222152A (ja) | 抗痙攣剤 | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| HK9494A (en) | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl benzamides | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4632939A (en) | Anticonvulsant agents | |
| US4684748A (en) | Anticonvulsant agents | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| JPS60228447A (ja) | 抗痙攣剤 | |
| AU602418B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| AU623024B2 (en) | Improvements in and relating to anticonvulsant agents | |
| US4981866A (en) | Anticonvulsant agents | |
| JPS6259249A (ja) | 抗痙攣剤 | |
| DE69410198T2 (de) | Cyclohexanderivate als Kaliumkanalaktivatoren | |
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| JPS60202884A (ja) | ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 | |
| AU700342B2 (en) | Derivatives of phenoxyethylamine having a high affinity for the 5-HT1A receptor, their preparation procedure, their application as medications and pharmaceutical compounds containing them |