JPS6322523A - ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体 - Google Patents

ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体

Info

Publication number
JPS6322523A
JPS6322523A JP62162197A JP16219787A JPS6322523A JP S6322523 A JPS6322523 A JP S6322523A JP 62162197 A JP62162197 A JP 62162197A JP 16219787 A JP16219787 A JP 16219787A JP S6322523 A JPS6322523 A JP S6322523A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
albumin
human
activity
interleukin
stabilizers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62162197A
Other languages
English (en)
Inventor
ウドー　シュヴレーラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biotest Pharma GmbH
Original Assignee
Biotest Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotest Pharma GmbH filed Critical Biotest Pharma GmbH
Publication of JPS6322523A publication Critical patent/JPS6322523A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、特にヒトおよび動物の治療に用いられるイン
ターロイキン２製剤の安定化方法と、該安定化方法によ
って得られる水溶液または固体形状の製剤に関する。
（従来の技術） リンフ才力インはホルモンに似たシグナル伝達体として
、免疫応答の調節と発生に対して重要な機能を有する（
１．２）。一連の免疫学的活性はこれらのリンフ才力イ
ンの１つ、すなわちインターロイキン２（ＩＬ−２）に
よって制御される。Ｉ　Ｌ−２は細胞免疫応答の範囲内
で他のリンフ才力インすなわちＩＦＮ−γ、　　ＢＣＧ
ＦおよびＢＣＤＦの放出に影響を与える。
ヒトインターロイキン２　（ＴＣＧＦとしても知られる
）は糖蛋白質であり、抗原、マイトジェン〈４）または
適当なモノクローナル抗体（第１シグナル：活性化）（
５）による刺激後にヒト末梢Ｔリンパ球（ヘルパーＴ細
胞）から少量産生する。
ＩＬ−２は免疫応答において「第２シグナル」を与え（
６，７）　、増殖因子および調節因子であり、これによ
って腫瘍性Ｔ細胞がインビトロで連続的に培養される。
Ｉ　Ｌ−２の効力は同種反応性および腫瘍反応性のＴ細
胞、天然およびリンフ才力イン活性化キラー細胞集団な
らびにヘルパーＴ細胞、サプレッサーＴａ１ｌ胞および
細胞毒性Ｔ細胞に対するそのインビボおよびインビトロ
活性化に現われる。ヒトＩ　Ｌ−２はマウスもしくはラ
ットＩ　Ｌ−２依存性細胞の増殖をも刺激する。
ヒトＬ　Ｌ　−２（ｎＩＬ−２）は１３３個のアミノ酸
を有する疎水性の蛋白質から成る。これは３位置におい
てアミノ酸のスレオニンによってグリコシル化されてい
る。ｎＩＬ−２は翻訳後修飾においてミクロ的に不均一
なグリコシル化パターンに応じて、グリコシル化度を減
じた後にＬ７ＫＤ。
１８ＫＤおよび１４．５ＫＤを有する少なくとも３′ｇ
Ｌ類の分子種（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を示す（８）。
活性化されているが休止していないＴ細胞が高アフィニ
ティおよびアフィニティ・Ｉ　Ｌ−２レセプターを形成
する（９．１０）。マイトジェンによって処理された正
常なリンパ球上に約６０時間内に最大ＩＬ−２レセプタ
ーが形成される。正常なＴ細胞の場合の総数は２０，０
００／細胞である。
Ｉ　Ｌ−２レセプタ一表面へのペプチドホルモンとして
のＩ　Ｌ−２の結合およびこれに続くインターナリゼー
ションが結局細胞分割を誘発する（ＩＱ、ここでの細胞
内シグナル伝達はＣａ２＋が関与するシグナル伝達なら
びに後続のリポソーム蛋白質Ｓ６のリン酸化の段階を翻
訳前に経過する。
ヒト１Ｌ−２の産生と精製は次の文献に述べられている
ｄｌ。
文　　献 ■、　シー、ソルダ（Ｃ，Ｓｏｒｇ）’　、　エイ、ジ
インベル（Ａ、Ｓｃｈｉｍｐｅｌ）：　ｒリンフオカイ
ンの細胞および分子生物学（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｎｄ
　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ　ｏｒＬｙｍｐｈ
ｏｋｌｎｅｓ）　Ｊアカデミツクプレス（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）。
オルランド（Ｏｒｌａｎｄｏ）　１９８５２、ニス、ギ
リス（Ｓ、Ｇｉ　Ｉ　Ｉ　Ｉｓ）　、エフ、ピー、イン
マン（Ｆ、Ｐ、Ｉｒ＋ｍａｎ）：　ｒ分子免疫学におけ
る現代のトピックス（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ　Ｔｏ
ｐｉｃｓ　ＩｎＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ）　Ｊ第１０巻、［インターロイキン（Ｔｈｅ　Ｉ
ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ）　Ｊブレナムプレス（Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク／ロンドン　　
　１９８５ ３、　ダブリュ”　’／　−’グリーン（Ｖ、Ｃ，Ｇｒ
ｅｅｎｅ）　。
アール・ジエイ◆ロブ（Ｒ，Ｊ、Ｒｏｂｂ）。
「Ｔ細胞増殖因子のレセプター：構造、機能ならびに正
常細胞および腫瘍細胞上の表現／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　
　ｒｏｒ　　Ｔ　　ｃｅｌｌ　　ｇｒｏｗｔｈ　　Ｆａ
ｃｔｏｒ：５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｕｎｃｔｉｏｎａｎ
ｄ　　Ｅｘｐｃｅｓｓｉｏｎ　　ｏｎ　　ｎｏｒｍａｌ
ａｎｄ　　ｎｅｏｐｌａｓｔｔｃ　　ｃｅｌｌｓ　　）
　　Ｊ　　。
「コンテンポラリー　トピックス　イン　モレキュラー
　イムノロジー（ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＴｏｐｉｃ
ｓ　ｉｎ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
）ｊ　、第１０巻、１〜３４頁（１９８５） ４、　ジェイ、ダブリュー、ミール（Ｊ、Ｗ、旧ｅ「）
。
アール、シー、ガｏ　（Ｒ，Ｃ，Ｇａｌ　Ｉｏ）　。
フィトヘマグルチニン刺激性リンパ球ならし培地からの
ヒトＴ細胞増殖因子の精製と幾つかの特性（Ｐｕｒｌｆ
’１ｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｏｍｅ　ｃｈａｒａｃｔ
ｅ−ｒ＋５ｔｉｃｓ　ｏｌ’　ｈｕｍａｎ　Ｔ　ｃｅｌ
ｌ　ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　ｒｒｏｒｎｐｈｙｔ
ｏｈａｃＩＩｌｏｇｇｌｕｔｉｎｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａ
ｔｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ
　１１ｅｄｉａ）　Ｊブロク　ナトル　アカド　サイ（
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、５ｃｉ）第７７巻、　６１３４−６１３８（
１９８０）５、　ディ、エイ、カントレル（Ｄ、Ａ、Ｃ
ａｎｔｒｅｌ　Ｉ）ケイ、エイ、スミス（Ｋ、Ａ、Ｓ＋
ｎ１ｔｈ）、　ｒインターロイキン−２Ｔ細胞系：新し
い増殖モデル、　　（Ｔｈｅ　１ｎｔｅｒ−１ｅｕｋ［
ｎ−２Ｔ　　ｃｅｌｌ　　５ｙｓｔｅａ＋：Ａ　　ｎｅ
ｗ　　ｇｒｏｗｔｈｍｏｄｅｌ）Ｊサイエンス（５ｃｉ
ｅｎｃｅ）第２２４巻（１９８４）４６５５号、　　１
３１２〜１３１Ｂ頁６、エッチ、ワグナ−（Ｈ，ｌＪａ
ｇｎｅｒ）　、シー、ハート（Ｃ，ｌ１ａｒｄｔ）　、
ケイ、ヒープ（Ｋ、Ｈｅｃｇ）、ケイ、フィッツエンマ
イヤ−（Ｋ、Ｐｆ　１ｔｚｃｎｆｌｌａｉｃｒ）　、ダ
ブリュ。
ツルバッハ（Ｗ、５ｏｌｂａｃｈ）　、アール、バート
レット（Ｒ，Ｂａｒｔｌｅｔ）　、エッチ、ストッキン
ガー（ｈ、ｓｔａｃｋｉｎｇｅｔ）、　エム、レーリン
グホフ（Ｍ、Ｒ３１１ｉｎｇｈｏｆ’）、［インターロ
イキン−２のインビボおよびインビトロ効果（ｌｎｖｉ
ｖｏ　ａｎｄ　１ｎｖｌｔｒｏ　ｅ（’［’ｅｃｔｓ　
ｏｆ’Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）Ｊ イムツル、レブ（１＋＋＋＋ｎｕｎｏｌ　Ｒｅｖ、）第
５１巻（１９８０）、２１５〜２３６頁 ７、　ジェイ、ワトソン（Ｊ　、Ｗａｔｓｏｎ）　、デ
ィ、モチズキ（Ｄ、Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ） インターロイキン−２：１種のＴ細胞増殖因子（Ｉｎｔ
ｅｒｌｅｕｋｉｎ−２：Ａ　　ｃｌａｓｓ　　ｏｒ　Ｔ
−ｃｅｌｌ　　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ）　Ｊ ノムノログ、レブ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ、ＲＥＶ、）第
５１巻（１９８０）、２５７頁 ８、アイ、ジェイ、ケルナー（１、Ｊ、）’６ｒｎｅｒ
）　、アール、プツトマー（Ｒ，Ｄｅｔｔｆｆｌｅｒ）
　、ジエイ、コツプ（Ｊ。
Ｋｏｐｐ）　、エム、ゲストレル（Ｍ、Ｇａｅｓｔｒｅ
ｌ）、　　ダブリュ、マルツ（Ｗ、Ｍａｌｚ）。
［レクチン刺激正常ヒトリンパ球の培養培地からのイン
ターロイキン−２の簡単な調整用２段階精製（Ｓｉａ＋
ｐｌｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｔｗｏ−ｓｔｅｐｐ
ｕｒｉ［’１ｃａｔｉｏｎ　　ｏｒ　　１ｎｔｃｒｌｃ
ｕｋｉｎ−２ｒｒｏＩＩｌ　ｃｕｌｔｕｒｃ　ｍｅｄｉ
ｕＩＩｌｏｒｌｃｃｔｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｎ
ｏｒｍａｌ　ｌｔｕｍａｎＩｙｎ＋ｐｈｏｃｙｔｃｓ　
）　Ｊ ジエイ、イムツール、メソ−（Ｊ、Ｉｍａ＋ｕｎｏｌ。
ＭＣｔｈ、）第８７巻（１９Ｈ）　ｌＲ５〜１９【頁９
、　アール、ジエイ、ロブ（Ｒ，Ｊ、Ｒｏｂｂ）　、ダ
ブリュ。
シー、グリーン（Ｗ、、　Ｃ、Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、　　
シーエム、ラスタ（Ｃ，Ｍ、Ｒｕ５ｋ）　。
インターロイキン−２０位および高アフイニティ細胞レ
セプター（Ｌｏｗ　ａｎｄ　Ｈｌｇｈ　ａｆｌ’１ｎｉ
ｔｙｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｒｏｒ　
Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）　Ｊジェイ、イクスプ、
メト（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、）第１６０（１９８４）、
１１２６〜ｌＩ４６頁 ＩＯ，アール、ジエイ、ロブ（Ｒ１，Ｒｏｂｂ）「イン
ターロイキン−２とその細胞表面レセプタ　（ＩｎＬｅ
ｒｌｅｕｋｉｎ−２ａｎｄ　　ｉｔｓ　　ｃｃｌｌｓｕ
ｒｒａｃｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）Ｊ ベーリング　インスト、ミド、　　（ＢｃｈｒｉｎｇＩ
ｎｓｔ、旧１１．）第７７巻（１９１１１５）５５〜６
７頁１１、エッチ、エッチ、ソンネボーン（Ｉｌ、１１
．５ｏｎｎｅ　−ｂｏｒｎ）　、　２−、シュブウレラ
（Ｕ、Ｓｃｈｗｉ、＋ｌδｒａ、　）ヒトインターロイ
キン−２の生産、精製と性質（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、
Ｐｕｒｌ（’１ｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｐｅｒｔ
ｉｅｓｏ（’　ｈｕｍａｎ　Ｉｎｔｅｒｌｃｕｋｌｎ−
２（Ｉ　Ｌ　−２）　）　Ｊとオテストーブレティン（
ＢｉｏｔｅｓＬ−Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第１巻（１９８２
）、３号、２２２−２２７頁 （発明が解決しようとする問題点） Ｉ　Ｌ−２実験室用および診療用の使用の他に、ヒトお
よび動物における例えば腫瘍成長の阻止のような治療用
にも用いられる。初期の実験は、マウスモデルにおける
数回の腫瘍内注射が腫瘍成長を遅延させ、完全に停止さ
せるまでになることを明らかにしている。
このような注射および輸注のためには、高純度Ｉ　Ｌ−
２製剤が必要である。しかし、ＩＬ−２製剤が純粋であ
ればあるほど、その生物学的活性は不安定になる。
既に前述したように、ヒト末梢Ｔ−リンパ球からのヒト
Ｉ　Ｌ−２はごく少量産生されるにすぎないので、治療
用の特に抗腫瘍剤としての広く、安定した臨床使用を確
保するためには、この高純度Ｉ　Ｌ−２製剤を溶液、冷
凍塊状物または冷凍乾燥物として多量に貯蔵しなければ
ならない。法的にも例えば、治療用製剤が少なくとも１
年間安定であることが要求されている。今までの公知の
製剤はこの条件を満していない。
また、治療用の高純度Ｉ　Ｌ−２の活性は長期間貯蔵、
冷凍、解凍および凍結乾燥すると急激に低下する。
本発明は、長期間貯蔵しても安定であり、数回の冷凍・
解凍後および凍結乾燥後もまだ充分な活性を有するよう
な、特にヒトの治療用に適した高純度Ｉ　Ｌ−２を提供
するという課題に基づいている。
（問題点を解決するための手段） この課題は、本発明によると、特許請求の範囲内で規定
するような、特定の安定剤を用いることによって解決さ
れる。
グロブリン、糖アルコール、単糖、多糖、ゼラチンのよ
うな、今までにＩ　Ｌ−２の安定剤として知られていな
い物質がその一部は混合物として、Ｉ　Ｌ−２に対して
良好な安定化促進を有することが意外にも発見された。
例えばＳＨ還元性化合物、グリセリンおよびポリエチレ
ングリコールのような、一連の他の公知の安定剤の他に
、アルブミン、特にヒト血清アルブミンがあまり純粋で
ないＩＬ−２製剤に対する安定剤としてすでに知られて
いる。
しかし、特定のアルブミンが特別な規定に基づいて、非
安定化状態で上述のように特に不安定である高純度Ｉ　
Ｌ−２を長期間にわたって安定化できることは、きわめ
て意外である。特別に規定されたアルブミンとは、治療
用高純度ＩＬ−２の安定剤としてアルブミンを選択する
だめの下記の基準を満すようなアルブミンをここでは意
味する。このような特別に規定されたヒト血清アルブミ
ンを安定化用添加剤として用いた場合には高純度Ｉ　Ｌ
−２が３７℃において１２か月間貯蔵した後にまだ８５
％の活性を有し、２２℃においてはまだ９０％の活性を
有し、４℃においては９５％の活性を有し、そのため治
療剤が少なくとも１年間安定でなければならないという
法的な要求を完全に満すことが発見されている。高純度
Ｉ　Ｌ−２製剤は、安定剤の添加なしには、使用蛋白質
濃度に応じて不活性化する。
凍結乾燥も安定剤の添加なしには貯蔵安定性Ｉ　Ｌ−２
製剤を与えない。
下記の第１表には、実験用と治療用のＩＬ−２製剤の性
質を対照する。
本発明による処置に特に適した高純度ＩＬ−２は例えば
西ドイツ特許出願公開明細書第３４１１１８４号と特許
明細書筒３１４９３６０．２号の方法に従って装造され
る製剤である。
この方法によると、フォルボールエステル。
特にβ−フォルボール−１２−ミリステート−１３−ア
セテート（ＰＭＡ）とカルシウムイオノファ　Ａ　２３
１８７　（６Ｓ　−（６α（２Ｓ”、３Ｓ１　）、　８
β　（Ｒ“　）、　９β、　１１α］　　−５−（メチ
ルアミノ）　−２（（３，９，ＬＬ−）リメチル−１１
−（１−メチル−２−オキソ−２−（１０−ビロール−
２−イル）エチル）−１，７−シオキシサスピロ（５，
５）−ウンデク−２−イル〕メチル〕−４−ベンゾオキ
サゾールカルボン酸、カルビオケムベーリング（Ｃａｌ
ｂｌｏｃｈｅｍ　Ｂｅｈｒ＋ｎｇ）社　パンフレット、
　Ｄｏｃ、Ｎｏ、８１５４−１０Ｈバイオロジックス、
アンティバイオティ　カ　Ａ（Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、八
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃａ　　八）２３１８７参照〕とを添
加したヒト末梢血リンパ球、幾つかのクロマトグラフィ
精製工程を適用して、ＩＬ−２を製造する。これによっ
て得られた次の特性を有する。
純　　度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　９５％の蛋白質検出されず） Ｉ　Ｌ−２活性：少なくとも１ｏ６Ｕ／ｍｌ（暫定的ｌ
１ｌｓ基準製剤と比較） 比　活　性：少なくともＬＯ７Ｕ／ｍｇ蛋白質マイコプ
ラズマ：検出されず 核　　　　　酸：検出されず プロテアーゼ：全く活性を示さず 夾雑物活性：検出されず （旧Ｐ、ＬＩＦ、Ｍｒ’、ＣＭ−Ｃ３Ｆ、ＧＩＦ、ＩＬ
−１゜ＩＬ−３，７−ＩＦＮ、ＭＡＦ（ＭＣ［’）およ
びＧＣＩに関して検査した） 生物学的活性対照：ヒトｃｏｎＡ幼若化細胞、　ｐＨＡ
−またはＭＬＣ幼若化細胞に おける３Ｈ−Ｔｄｒ取込み およびこれらの７日間成長 本発明に対して適した安定剤と、前記ＩＬ−２製剤に対
するそれらの安定化作用は次の第２表から明らかになる
。
治療用に使用可能なＩ　Ｌ−２製剤に対する安定剤を選
択する場合の重要な基準は、その安定化作用の他に、無
毒性であり、薬理学的に問題にならないことである。
第２表から明らかなように、血漿増量剤はＩＬ−２に安
定化作用を及ぼし、グロブリンは安定化効果を強化する
。しかし、最も良い結果は特別な規定に基づいて選択し
たヒト血清を添加した場合、または特定のアルブミンロ
ットを添加した場合に得られた。５回の冷凍およびこれ
に続く解凍が活性低下を実際にもたらさなかった。さら
に、安定剤の蛋白質が沈殿しなかった。
同じことが冷凍乾燥した製剤についても該当した。この
場合には、この作用はさらに顕著であり、非安定化対照
は凍結乾燥後に２％の残留活性を有するにすぎなかった
。ヒト血清アルブミン（ＩＨＳＡ）が特に良好であるこ
とが判明している。
少なくとも９６２６の純度を有し、モノマーの割合がな
るべく高く、残りのダイマーとポリマーの割合がなるべ
く低いようなｌｌ５Ａを用いるのが好ましい。ｐＨＭは
６．７〜７，４の範囲であるべきである。
適当なＨＳＡを選択する場合の特に重要な要素は、Ｉ　
Ｌ−２活性に阻害作用を及ぼすようなＨＳＡロットがあ
るという事実である。この阻害作用の原因はまだ完全に
は解明されていない。しかし、供血者の細胞中に存在す
る薬剤または他の種類の何らかの物質がこの阻害作用の
原因であろうと推定される。そのため、安定剤として使
用する予定のある全てのＨ３ＡロットはＩＬ−２活性に
対する阻害作用に関して検査されなければならない。こ
れは３Ｈ−チミジン取込みテストを用いて行われる。こ
のテストについては後で実施例に基づいてさらに詳述す
る。ロットが阻害作用を有するか否かを確認するために
は、１〜２日間のテスト期間で充分である。明細書中で
、「適当な」、「特定の」または「選択した」ロットな
る表現は、Ｉ　Ｌ−２阻害作用を有さないｌｌ５Ａロツ
トを意味するが、「適当でないロット」とはＩ　Ｌ−２
に対して阻害作用を及ぼすロットを意味する。
以下に、治療用Ｉ　Ｌ−２の安定剤としてＨＳＡを選択
するための基準を要約して、再度記載する。
ＩＬ−２活性を阻害しない。
２動物種においてインビボで無毒性である無菌である。
発熱物質を含まない（カブトガニゲル化テストおよびウ
サギテストにおいて） アルブミン含ｆｆｉ：９Ｂ〜１００％ （モノマー分：　９７％） 熱に安定（５７℃において５０時間） 血液型抗体と反応せず 輸注用として使用可能 実施例に基づいて下記の説明し、次の第３表に示すよう
に、１〜１０６Ｕ／ＩＬ−２１ｍｌを最適に安定化する
ために、ＨＳＡ製剤の特定のロット０．１％ですでに充
分である。これより高い濃度も良好な安定化作用を有す
るか、しばしばアルブミン関連性副作用が生ずる。１０
６Ｕ／ｍｌを越えるＩ　Ｌ−２濃度を用いる場合には、
幾らか高い安定剤濃度が必要になる。例えば１０７〜１
０８Ｕ／ａ＋ｌＩ　Ｌ２の場合には、約０゜２〜１％Ｗ
／Ｖのアルブミンが必要になる。
第２表は、高純度Ｉ　Ｌ−２の他の濃度範囲に対する選
択したロットのＯ，１％ＨＳ　Ａの特徴的な安定化作用
を示す。
第　　３　　表 １００％　　　８１％ １００２％　　　８６％ １０００　　８％　　　９７％ １００ＤＤ　　　１９％　　１００％ １０００００　　２７％　　　９９％ ｌ　ＱＯＯ０００４４％　　　９８２６表には、４℃で
１週間貯蔵した後のＩ　Ｌ−２残留活性を記載する。ヒ
トＩ　Ｌ−２は硫酸ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ
とペニシリンＧ５０１Ｕとの存在下のＲＰ旧１６４０中
に安定剤を加えてまたは加えないで貯蔵した。対照とし
て、−７０℃において貯蔵した最適に安定化した対照を
用いた。
アルブミンは低温殺菌の際に時には重合または変性する
ことがあるので、製剤にアルブミン安定剤を添加するこ
とが好ましい。
ε−アミノカブリレートおよびＮ−アセチルトリプトフ
ァンがアルブミンに対する適当な安定剤として判明して
いる。これらの安定剤の適当な量は０．１〜０．０４［
１１Ｍ程度、特に０．０８ｍＭである。
上記安定剤の混合物を用いることまたはこれを他の公知
のＩ　Ｌ−２安定剤との混合物（安定剤混合物の例参照
）として用いることも有利であると判明している。
例えばＬ−リシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニ
ンの、０．１Ｍｍの添加、または例えばＮａＣ１、Ｃａ
Ｃｆ　２　、　ＭｇＣｊ！　２のような１価もしくは２
価の塩の単独での１ｍＭまでの濃度の添加は、錯塩形成
体の５ｘｌＯ−５ｂｔの添加と同様に、ＩＬ−２の安定
化にごく僅かな影響（１〜５％高い残留活性）を及ぼす
にすぎない。しかし、安定剤混合物の場合には用途に応
じて適していることもある。単糖類（例えばグルコース
、マンノース、フルクトース）と三糖類（サッカロース
。
マルトース、ラクトース）は単独では、糖アルコール（
マンニット）と同様に、０．１Ｍの濃度では僅かな安定
化作用（３〜６％高い残留活性）を及ぼすにすぎない。
特に長期貯蔵用の安定剤混合物では、例えば凍結乾燥の
場合は安定剤添加がきわめて重要に思われる。
文献に既述された、例えばＳＲ還元性化合物（β−メル
カプトエタノールまたはジチオトリイトール（ＤＴＴ）
　）のような、他の添加剤はＩＬ−２を酸化から保護す
る（１０−３〜１０−’Ｍ）。
グリセリン１０〜５０％Ｖ／Ｖの添加はＩ　Ｌ−２の不
活性化をかなり抑制する。ポリエチレングリコール０．
１〜１０％Ｗ／Ｖ（分子量１　、５００〜４０　、００
０）によっては、かなりの安定化効果が得られる。
下記には安定剤混合物の幾つかの例とその適用例を記載
する。
０．１％ヒト血血清アルミ　−２０℃またはさらにミン
（前記基準に従　　低温における冷凍状って選択）　　
　　　　態での貯蔵に特に適０．８％ＩＩＩＭトリプト
ファ　　する。
ン ０．０１Ｍ　　ＰＢＳ、ｐＨ７，４ １％不活性化ヒト血清　　−２０℃またはさらに（前記
基準に従って　　低温における冷凍状選択）　　　　　
　　　態での貯蔵に特に適０．０ＩＭ　ＰＢＳ、ｐＨ７
，４する。
５％グリセリン ５０％グリセリン　　　　−２０℃における液状５　Ｘ
　１０−５Ｍ　　　　　　貯蔵に特に適する。
β−メルカプトエタ ノール ０．１％ヒト血血清アル ミン（前記基準に従 って選択） ０．０１Ｍ　ＰＢＳ、ｐＨ７，４ １％（Ｗ／Ｖ）不活性化ヒト　凍結乾燥に特に適する。
血清アルブミン（前記 基準に従って選択） （３０分、５６℃） ２ｍＭ　Ｌ−グルタミン ２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７゜４ ５　Ｘ　１０−’Ｍ　　ＤＴＴ ＲＰＭＩ　１６４０ １％（Ｗ／Ｖ）ヒト血清アル　凍結乾燥に特に適する。
ブミン（前記基準に従 って選択） ０、ＯＬＭ　ＰＢＳ、ｐ）１７．４ ０．８１℃１Ｍ　Ｌ−トリプトファ ン ０．０１Ｍグルコース さらに次の緩衝剤系を安定剤作用に対するその適性に関
して検査したニ ドリス−ＨＣ１ Ｎａ″″ホスフェート緩衝液 に＋ホスフニート緩衝液 Ｎａ＋ハ“ホスフニート緩衝液 検査した３緩衝液系は全て、０．１〜５０＋ｎＭの濃度
範囲において良好な適性を示した。特に、１０ｍＭ濃度
のＮａ＋ホスフェート緩衝液は、これによって生理学的
環境からあまり異らないｐＨ値が得られるので好ましい
。
安定化高純度Ｉ　Ｌ−２製剤に対して発見された最適条
件を以下に挙げる。
Ｉ　Ｌ−２濃度＝１〜１０９Ｕ／ｍｌ 緩　衝　液：　１０ｍＭ　Ｎａ＋ホスフェートＮ　ａＣ
１濃　度：　０．１５Ｍ 重金オスモル濃度：　２８７ＩＩ＋オスモル特定ロット
（７）　ＨＳＡ含ｆｆｉ：０．Ｌ〜０．２％（Ｗ／Ｖ）
（実施例） 下記の実施例は本発明を更に説明するものである。
実施例１ 種々なアルブミン製剤のＩ　Ｌ−２に対する安定化作用
の検査 次のアルブミン製剤をＩ　Ｌ−２に対するだの安定化作
用に関してテストした。
７０％ヒト血清アルブミンを含有する不活性化ヒト血清
（ＨＳ） ７０％ウシ血清アルブミンを含有する不活性化ウシ胎児
血清（Ｆ　ＣＳ） アルブミン安定剤として０．０８１１ＩＭのε−アミノ
々ブリレートと０．０８ｍＭのＮ−アセチルトリプトフ
ァンを添加した純度９６％の精製ヒト血清アルブミン（
その中モノマー７５％）のロットエ他の供血者ロットが
らの精製ヒト血清アルブミン（Ｉ　Ｓ　Ａ）のロット■ 西ドイツ公開特許明細書箱３４１１１８４号の方法に従
って末梢血リンパ球から製造したヒト■Ｌ　−２１，０
００Ｕ／ｍｌを、へ＝　シ’）　ンＧ　５０１Ｕ／ｍｌ
および硫酸ストレプトマイシン５０ｍｇ／＋ｎｌを加え
、それぞれに前記アルブミン製剤のいずれかを加えた（
ＨＳとＦＣ３２０％１両ロットのＨＳ　Ａ　１０　％）
　　ＲＰＭＩ　１６４０中に入れ、ＣＯ２定温器（Ｃｏ
□５％、温度９５％より大）中で３７℃１こおいて１〜
３日間インキュベートした。この後に、ビオテスト社の
パンフレット、「リンフォクルト（Ｌｙｍｐｈｏｃｕｌ
ｔ）　Ｊ　１９８５年９月号写。
（Ｐａ、Ｂｉｏｔｅｓｔ）、に述べられているような、
３Ｈ−チミジン取込みテストを目標細胞としてｃｏｎＡ
幼若化細胞を用いて実施した。対照として、暫定的ＩＵ
ＩＳ基準製剤〔リンフ才力イン・リサーチ（Ｌｙｍｐｈ
ｏｋｌｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）第３巻（１９８４）、
２２７頁〕を用いて、これの値は図の座標系の１００％
と記載した。３Ｈ−チミジン取込み度をＩ　Ｌ−２活性
度の指標と見なす。
この実験の結果を第１図に示す。この図から推察される
ように、ＨＡとＦｅ２の安定化作用は実際に同じであり
、３日後にはまだほとんど１００％であった、ＨＳＡの
ロットＩは僅かなずれを示したが、３日後に同様にまだ
１００％であった。
ＨＳＡのロット■は適当でないロットであることがわか
った。第１図から明らかであるように、ＨＳＡロットが
適当であるか否かは１〜２日後に、３日後には明白に確
認された。
実施例２ アルブミンロットのＩＬ−２テストにおける阻害に関す
る検査と、適当なロットの最適アルブミン濃度の判定 実施例１と同じＩ　Ｌ　−２１００，ｏｏＯＵ／ａ＋Ｉ
を０．ｏＩＭＰＢＳ（ＩＪン酸塩緩衝液０．０１Ｍ、Ｎ
ａＣｊ！　Ｏ，１５Ｍ含有）中で、実施例１に述べた両
ロットの異なるＨＳＡ量を加え、ＣＯ２定温器（ＣＯ２
５％、温度９５％より大）中でｐＨ７，４，３７℃にお
いて２４時間インキニベートしてがら、実施例１と同様
にＩＬ−２の活性を判定した。
これらの実験結果は第２図に示す。
この図から推察されるように、適当なロットである場合
には、ＩＬ−２１０６Ｕ／ｍｌまでを１００％最適に安
定化するためには、０．１％アルブミンですてに充分で
あるが、適当でないロットの場合にはアルブミン濃度が
増加するにつれて阻害作用も増大する。
実施例３ ｐＨ値依存性に関する検査 実施例１と同じＩ　Ｌ　−２１００，０００Ｕ／ｍｌを
実施例１のロットの基準を有する０、１％Ｈ３Ａを添加
したが、カブリレートとトリプトファンとは添加しない
０．０１ＭのＰＯ３中に入れ、ＣＯ２定温器（Ｃ（ｈ５
９ｇ、温度９５％より大）中で、ｐｌ（７，４，３７℃
において、２４時間インキュベートした。
次に、ｐＨ値を種々に調節し、４℃において１日貯蔵し
た後に、Ｉ　Ｌ−２の活性を実施例１と同様に判定した
。この実験結果は第３図に示す。
この図から推察されるように、安定化されたＩＬ−２は
ほとんどｐＨ依存性ではなかった。アルカリ性領域にお
いてのみ、活性の住かな低下が認められた。
実施例４ 種々は温度での最適アルブミン濃度による長期間貯蔵実
験 実施例１と同じＩ　Ｌ　−２１００，０００［Ｊ／ｉｆ
をｐｌ＋７．４の調節のために必要な量のＰ［３Ｓと、
実施例１のロット１の基準を有する０、１％ＨＳＡの中
に入れ、第４図に記載した温度において１２か月貯蔵し
、Ｉ　Ｌ−２の活性を実施例１と同様に判定した。
この実験結果は第４図に示す。
この図から推察されるように、−７０℃において無菌ヒ
ートシールアンプル中に貯蔵した対照または適当なロッ
トのＨＳＡを添加した凍結乾繰卿に比べて種々な温度に
おいて貯蔵した場合に、４℃における活性低下は見られ
ず、２２℃において１年間後に約１０％の活性低下が観
察されたが、これはＩＬ−２テストの誤差変動範囲内に
あるものであり、３７℃において貯蔵した場合には１年
間後に僅かな、約１５％の活性低下が認められたにすぎ
なかった。液状貯蔵した場合にいずれのアンプルにおい
ても混濁または沈殿は観察されなかった。
前記実験おいて、ｃｏｎＡ幼若化細胞の代りに３Ｈ−チ
ミジン取込みテストにおいても同じ結果を利用すること
ができた。
（発明の効果） このように、本発明によれば、安定剤として特別に規定
されたアルブミン、グロブリンまたはこれらと糖アルコ
ール、単糖、多糖、ゼラチンもしくは他の公知の安定剤
との混合物を用０るようにしたので、インターロイキン
２製剤（よ数回の冷凍、解凍後でも、また凍結乾燥後で
も十分な活性を備える等の効果を有する。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第４図は、夫々、アルブミンのＩＬ−２に対
する安定化作用の特性線図である。 特許出願人　ビオテスト　ファルマ　ゲゼルシャフト　
ミツト　ベシュレンクタ 第１図 ｏ　　　７ｔ’ｔｒＰＬｃトｋｒ＠２ｏＺＣ’／ｖ）’
、４ＪｍＣ３０Δ＞、！６！りｏ　　　ＦＣ５２ｏｘ　
Ｃｖｉν）　＜ｎｒＪΔ　耳≦ｌ　１＝　４；Ｌ　＊　
２区訳しζロートの乙ト肛；蚤了ルブミ／ｍｌ０外色ん
ノ、小力ＯＸ　　　ＩＬ−２テストと　７Ｌ書するロ＋
トｎニド瓜鳩７，３７−ミン１０３（フリ７予η０第２
図 ヒト　フルブミン１崖Ｑす（勢） ０　　４牟＋：４Ｌ′Ｔ　　ｇ現した　７Ｉレアミンロ
ットｌ’ｍａｙ？　重電めしたＩＬ−２翌＋１ ｏ　　　　ＩＬ−２テスト）　！ｊＬ　’！Ｆす々７Ｉ
レアミシロート＋−ｔ−ｚ車ＬイししＴ二ＣＬ−２ｖ制 ０’７０’ｃｔ−吟服 Ｑ　　−７０τで爵広 Δ　ヤ４’ＣＺ−エム に　↑２２℃υ爵威

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ヒトおよび動物の治療に用いられる、リンパ球もし
    くはセルラインから得られた天然のインターロイキン２
    製剤または組換えインターロイキン２製剤の長期安定化
    のために、特別に規定されたアルブミン、グロブリン、
    またはこれらと糖アルコール、単糖、多糖、ゼラチンも
    しくは、その他の公知の安定剤との混合物を用いること
    を特徴とするインターロイキン２製剤の安定化方法。 ２、１〜１９＾９Ｕ／ｍｌのＩＬ−２活性を有するイン
    ターロイキン２溶液を基準として、２０重量％までの量
    でアルブミンを用いることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ３、血清アルブミンがウシ胎児血清、ヒト血清、アルブ
    ミンまたは卵アルブミンとして存在し、糖または糖アル
    コールがヒドロキシエチル殿粉（ヘタスターチ）または
    デキストランとして存在することを特徴とする特許請求
    の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、アルブミンが１種類以上のアルブミン安定剤を含む
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、アルブミンが高純度ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）
    の特定ロットとして存在することを特徴とする特許請求
    の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載の方法。 ６、高純度ＨＳＡの特定ロットが少なくとも９６重量％
    の純度で存在し、６．７〜７／７のｐＨ値を有し、ダイ
    マーおよび／またはポリマーの割合がそれぞれ小さいこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、アルブミンの安定剤がε−アミノカプリレートおよ
    び／またはＮ−アセチルトリプトファンであることを特
    徴とする特許請求の範囲第４項ないし第６項の何れか１
    項記載の方法。 ８、安定剤としての特別に規定されたアルブミン、グロ
    ブリンまたはこれらと糖アルコール、単糖、多糖、ゼラ
    チンもしくはその他の公知の安定剤との混合物の少なく
    とも１種類と、治療用の高純度ＩＬ−２製剤とを含有す
    るＩＬ−２製剤安定化水溶液または固体。 ９　０．０１〜２０重量％量の安定剤および１〜１０＾
    ９Ｕ／ｍｌ量の高純度ＩＬ−２が、そのまままたは固体
    の溶解で得られた溶液として、水溶液中に存在すること
    を特徴とする特許請求の範囲第８項記載の安定化水溶液
    または固体。 １０、高純度ＩＬ−２製剤が、細胞懸濁に対するマイト
    ジェンまたはフォルボールエステルとカルシウムイオノ
    ファとの添加および、種々のクロマトグラフィ精製工程
    の適用によってヒト末梢血リンパ球から製造されたもの
    であり、次の特性値、すなわち純度９５％より大、グリ
    コシル化ＩＬ−２の分子量１６，５００および１５，５
    ００、非グリコシル化ＩＬ−２の分子量１４，５００、
    ＩＬ−２活性１０＾６Ｕ／ｍｌより大（暫定的ＩＵＩＳ
    基準製剤と比較）、蛋白質比活性１０＾７Ｕ／ｍｇより
    大、発熱物質含まず、プロテアーゼ含まず、トキシン含
    まず、夾雑物活性含まず、を有することを特徴とする特
    許請求の範囲第８項または第９項記載の安定化水溶液ま
    たは固体。
JP62162197A 1986-06-28 1987-06-29 ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体 Pending JPS6322523A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863621828 DE3621828A1 (de) 1986-06-28 1986-06-28 Stabilisierung eines fuer therapeutische zwecke, insbesondere beim menschen, bestimmten interleukin-2-praeparates sowie dieses praeparat enthaltende stabilisierte waessrige loesung oder feststoff
DE3621828.6 1986-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6322523A true JPS6322523A (ja) 1988-01-30

Family

ID=6304004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62162197A Pending JPS6322523A (ja) 1986-06-28 1987-06-29 ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4904467A (ja)
EP (1) EP0251001B1 (ja)
JP (1) JPS6322523A (ja)
AT (1) ATE79267T1 (ja)
DE (2) DE3621828A1 (ja)
ES (1) ES2033740T3 (ja)
GR (1) GR3005423T3 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004256545A (ja) * 2000-02-08 2004-09-16 Allergan Inc ボツリヌス毒素医薬組成物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2056108T3 (es) * 1987-07-07 1994-10-01 Hybrisens Ltd Empleo de interacciones anticuerpo/antigeno para proteger o modular la actividad biologica.
KR900700079A (ko) * 1988-01-12 1990-08-11 후지하라 도미오 누출방지 리포좀 제제
FR2639232A1 (fr) * 1988-10-21 1990-05-25 Sanofi Sa Medicaments contenant une interleukine-2 glycosylee
US5204094A (en) * 1991-01-17 1993-04-20 Roussel Uclaf Treatment of pneumothorax
FR2684878B1 (fr) * 1991-12-12 1994-02-11 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique stabilisee d'il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite et son procede de preparation.
IT1254359B (it) * 1992-05-11 1995-09-14 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti il-6
US5449663A (en) * 1993-06-11 1995-09-12 Bicher; Haim I. Antineoplastic compositions
US6743446B2 (en) * 1999-12-15 2004-06-01 The Ohio State University Research Foundation Methods for stabilizing biologically active agents encapsulated in biodegradable controlled-release polymers
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030138460A1 (en) * 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US9028808B2 (en) 2010-01-28 2015-05-12 Immunservice Gmbh Methods for treating nicotine addiction and reducing food consumption
EP3232961B1 (en) 2014-12-15 2022-06-08 Smith & Nephew, Inc. Active fracture compression implants

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60215631A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS60222424A (ja) * 1985-01-25 1985-11-07 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS60228422A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Suntory Ltd 安定化された生理活性物質製剤
JPS61197527A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS62164631A (ja) * 1986-01-07 1987-07-21 塩野義製薬株式会社 インタ−ロイキン−２組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT363190B (de) * 1979-05-28 1981-07-10 Oesterr Rotes Kreuz Herstellung von albumin aus plasma
EP0035204B2 (en) * 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
EP0080879B1 (en) * 1981-11-28 1986-10-01 Sunstar Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing interferon in stable state
DE3149360A1 (de) * 1981-12-12 1983-06-16 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt "verfahren zur reinigung und/oder phytohaemagglutinin-abtrennung von human-interleukin-2"
JPH0751511B2 (ja) * 1982-03-15 1995-06-05 味の素株式会社 インターロイキン２を含有してなる癌治療剤
US4490289A (en) * 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
DE3307871C2 (de) * 1983-03-05 1986-10-30 R & Z Biologicals S.A. (Pty.) Ltd., Cape Town Verfahren zur Gewinnung von hochreinem Albumin
EP0150067A3 (en) * 1984-01-23 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
US4604377A (en) * 1984-03-28 1986-08-05 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2
DE3583880D1 (de) * 1984-04-09 1991-10-02 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile interleukin-2-zusammensetzung.
US4572798A (en) * 1984-12-06 1986-02-25 Cetus Corporation Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins
US4743680A (en) * 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60215631A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS60228422A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Suntory Ltd 安定化された生理活性物質製剤
JPS60222424A (ja) * 1985-01-25 1985-11-07 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS61197527A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JPS62164631A (ja) * 1986-01-07 1987-07-21 塩野義製薬株式会社 インタ−ロイキン−２組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004256545A (ja) * 2000-02-08 2004-09-16 Allergan Inc ボツリヌス毒素医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US4904467A (en) 1990-02-27
EP0251001A3 (en) 1989-11-29
ATE79267T1 (de) 1992-08-15
GR3005423T3 (ja) 1993-05-24
EP0251001B1 (de) 1992-08-12
DE3621828A1 (de) 1988-01-14
DE3781047D1 (de) 1992-09-17
DE3621828C2 (ja) 1990-12-20
ES2033740T3 (es) 1993-04-01
EP0251001A2 (de) 1988-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6322523A (ja) ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体
Kampschmidt The numerous postulated biological manifestations of interleukin-1
Dinarello et al. New concepts on the pathogenesis of fever
Dinarello Interleukin-1
Morikawa et al. Enhancement of therapeutic effects of recombinant interleukin 2 on a transplantable rat fibrosarcoma by the use of a sustained release vehicle, pluronic gel
Zhou et al. IL-17A promotes ventricular remodeling after myocardial infarction
El-Radhi Pathogenesis of fever
Billingham Cytokines as inflammatory mediators
Waage et al. Current understanding of the pathogenesis of gram-negative shock
WO1990000397A1 (en) A pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers
Kramer et al. Characterization of the in vitro and in vivo species preference of human and murine tumor necrosis factor-α
EP0259863B1 (en) Compositions for modulating the effect of TNF and IL-1
JPH03504721A (ja) 腫瘍壊死因子配合物
RS66141B1 (sr) Sastavi antitela
Bernhagen et al. The emerging role of MIF in septic shock and infection
JPH0597694A (ja) 生理活性ペプチド製剤
AU2004251456A1 (en) Use of ethanol as plasticizer for preparing subcutaneous implants containing thermolabile active principles dispersed in a PLGA matrix
JPH06501704A (ja) 腫瘍壊死因子とインターロイキン−４の相乗作用
AU2012340446B2 (en) Apoaequorin for reducing neuronal injury due to ischemia
JP2818834B2 (ja) ＩＬ−１α安定化医薬製剤
JP2015524402A (ja) 創傷治療用の薬剤
Bloom et al. Hypophysectomy, high tumor necrosis factor levels, and hemoglobinemia in lethal endotoxemic shock
JPH02157231A (ja) 細胞増殖抑制剤
Kasai et al. Presence of high affinity receptor for interleukin-1 (IL-1) on cultured porcine thyroid cells
Van Der Merwe Tumour necrosis factor