JPS6322527A - 担体としてガラクチト−ルを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、水中で容易に再形成できる医薬組成物に関す
る。特に、本発明は、治療剤、たとえばシクロホスファ
ミドのためにｔ旦体としてガラクチトールを含む組成物
に関する。

シクロホスファミドは、種々の悪性疾患及び非悪性疾患
の治療のための広く合成的な抗腫瘍剤及び免疫抑制剤で
ある。それは２つの形で存在する：無水形及び−水和物
形。その−水和物形は、臨床的な使用のために加工使用
される。なぜならば無水形は安定しないからである。比
較的低い相対湿度で、−水和物は水和の水を失うであろ
う。

シクロホスファミドは、その乾燥粉末と塩化ナトリウム
とを混合することによって単位投与組成物に製造され、
その生成物が再形成される場合、等張性が得られる。乾
燥粉末ブレンドの欠点は、医薬的にすばらしくなく、す
なわち均一の外観及び／又はコンシステンシーのもので
なく、不溶性粒子により汚染され、そして溶液に再形成
されるさい長い溶解時間を有する粉末の混合物の形成を
含む。

乾燥粉末製剤の欠点は、配合される材料の水溶液を凍結
乾燥することによってアドレスされ、改良された安定性
の固体組成物が得られる。凍結乾燥の利点は、（１）薬
物の溶液が粒子を除去するために濾過され得、そして（
２）再形成に必要な時間が有意に減じられることである
。その凍結乾燥された生成物はまた、熱に対してより安
定するように思える。

〔従来の技術〕

シクロホスファミドの凍結乾燥を特にアドレスする１つ
の特許は、１９８５年８月２７日に発行されたアメリカ
特許第４．５３７，８８３号である。この特許の製剤は
、賦形剤としてマンニトールと共にシクロホスファミド
及び１．２５〜２重量部の水分を含む。

その組成物は、乾燥製剤以上に改良された物理的安定性
を有することが示される。それはまた、乾燥製剤以上に
及びラクトース及び他の賦形剤を組み入れる凍結乾燥剤
以上に増強された外観を示す。

〔問題点を解決するための手段〕

マンニトールの代わりとして物理的に及び化学的に安定
した凍結乾燥剤を与えるもう１つの賦形剤を同定し、そ
してマンニトールよりも水中においてより早く再形成で
きる、凍結乾燥された医薬組成物のための担体を同定す
ることが本発明の目的である。驚いたことには、マンニ
トールを除く他の賦形剤のうち、ガラクチトールのみが
実行可能な市販用生成物のために必要な物理的及び化学
的な安定性を示す。

従って、本発明はガラクチトールを主に含有する担体及
び治療剤を含んで成る医薬組成物を供給する。

〔具体的な説明〕

好ましい態様においては、本発明は、増強された化学的
及び物理的安定性及び一定のコンシステンシー及び外観
を示す、水和化され、急速に再形成できる凍結乾燥組成
物を示し、そして該組成物は、無水物としてとられたシ
クロホスファミド約２０重量部、ガラクチトール約５〜
２１重量部及び水約１．４〜３重量部を含んで成る。

その組成物は、バイアル中で水又は他の適切な希釈剤に
より再形成され得、患者への経口投与又は非経口投与の
ための溶液を提供する。

アメリカ特許第４，５３７，８８３号は、主要賦形剤と
してマンニトールの使用のみが好ましい特性をもたらす
ことを開示するのに対して、本発明者は、ガラクチトー
ルが賦形剤として単独で、又は所望によりマンニトール
の少量（５０重量％よりも少ない）と組み合わせて使用
され得、著しい物理的、美学的及び化学的な特性を達成
することを開示している。

本明細書において企図される発明は、医薬組成物中にお
いて優位を占める担体としてガラクチトールを用いるこ
とを包含する。たとえば、シクロホスファミド及びガラ
クチトールの凍結乾燥された組成物は、化学的及び物理
的安定性及び増強された外観を示す。さらに、ガラクチ
トールを用いることは、担体としてマンニトールを用い
ることよりも水中においてより早い再形成をもたらす。

ガラクチトールは次の式のポリオールである：それはＭ
ｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘにひじょうに詳しく記載されてい
て、その開示を参照により本明細書に組入れる。

本明細書に使用される場合、“ガラクチトールを主に含
有する”とは、少なくとも５０重量％のガラクチトール
から成る担体を言及する。

使用され得る治療剤のタイプは、哺乳類、たとえば人間
において治療（又は治癒）効果又は予防効果を示す薬剤
を含む。そのような薬剤の例は、抗癌剤、抗自己免疫（
アレルギー）剤及び抗感染剤、たとえば抗生物質、抗ウ
ィルス剤、抗菌剤、抗原生物剤、抗寄生虫剤及び感染と
戦う他の薬剤を含む。これらの抗感染剤の特定の例は、
ダラム陰性種及び他の感染病に対するモノクローナル抗
体又はポリクローナル抗体、及び従来の薬物、たとえば
ペニシリンを含む。本発明の目的のための治療剤の一層
完全な目録は、ＵＳＡＮ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ＵＳＰＤｉ
ｃｔｉｏｎａｒ　　ｏｆ　Ｄｒｕ　　Ｎａｍｅｓ、　Ｇ
ｒｉｆｆｉｔｈｓ　’＝Ｃ＆、＋ｅｄ、、　Ｉｌ、Ｓ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ
、　Ｉｎｃ、。

Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、　　ＭＤ１９８５及びＰｈ　５ｉ
ｃｉａｎｓ’　　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、　４０
ｔｈ　ｅｄ、、　Ｅｄｗａｒｄ　Ｂａｒｎｈａｒｔ、　
ｅｄ、。

０ｒａｄｅｌｌ、　ＮＪ：Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏ
ｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、。

１９８６に見出され得、そしてこの両開示を、参照によ
って本明細書に組入れる。

本発明における好ましい治療剤は、抗癌剤であり、そし
てより好ましくはリンフォカイン及び細胞毒性剤である
。リンフォリンはすべてのリンフォカイン、たとえばイ
ンターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−
２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３＜ＩＬ−３）、
コロニー刺激性因子−１（ＣＳＦ　−１）、Ｇ−コロニ
ー刺激性因子（Ｇ　−Ｃ３Ｆ）、ＧＭ−コロニー刺激性
因子（ＧＭ　−Ｃ５Ｆ）、化学毒素、移動抑制活性化因
子（ＭＩＦ）、マクロファージ活性化因子（ＭＡＦ）　
、ＮＫ細胞活性化因子、Ｔ細胞交換性因子、白血球抑制
因子（ＬＩＦ）、破骨細胞活性化因子（ＯＡＦ）、可溶
性免疫応答サプレッサー（ＳＩＲＳ）　、増殖刺激因子
、単球増殖因子、等である。

細胞毒性剤は、抗腫瘍剤である物質であり、そして好ま
しい化合物、たとえばインターフェロン−α（ｒＦＮ−
α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、インター
フェロン−ｒ　（ＩＦＮ　−ｒ　）　、腫瘍壊死因子（
ＴＮＦ）、免疫毒素、たとえばりシンＡ鎖に接合された
卵巣又は乳癌抗体、シクロホスファミド、メトトレキセ
ート、ビンクリスチン、５−フルロ“ロウラシル、シス
トシンアラビノシド、ビンブラスチン、ブレオマイシン
、ドキソルビシン塩酸塩、マイトマイシン−Ｃ、ダウノ
ルビシン及びシスプラチンを含む。最っとも好ましくは
、治療剤はシクロホスファミドであり、そして本発明の
組成物はまた、配合のために水も含む。

治療剤がタンパク質である場合、それは生来の源からで
あり又は組換えにより産生され得る。また、それは、ア
メリカ特許第４，５１８．５８４号においてＩＬ−２及
びアメリカ特許第４，５８８，５８５号においてＩＦＮ
（この開示を、本明細書に参照によって組入れる）につ
いて記載されているように、タンパク質の安定性を改良
するために、生物学的活性のために必須でないシスティ
ン残基を他の中性アミノ酸により交換することによって
変えられ得る。

治療剤の投与量及び該治療剤に対するガラクチトールの
相対量は、治療剤のタイプ及びその使用に主に依存する
であろう。たとえば、ＩＬ−２のためには、その単位投
与量は、約０．０１〜２ｍｇ、好ましくは０．２〜０．
３■の範囲であろう。ＩＬ−２は、ＩＬ−２及び担体の
混合物の約０．０１５〜３．８５重量％、より好ましく
は０．４〜０．６重世％を典型的に構成要素とするであ
ろう。ＩＬ−２製剤に関する詳細は１９８６年８月５日
に発行されたアメリカ特許第４．６０４，３７７号に見
出され、そしてこの開示を参照により本明細書に組入れ
る。

シスプラチンの投与量は、１カ月当り２度、最大１００
■／Ｍである。ビンクリスチンの投与量は、１カ月当り
３度、最大２■の合計投与量である。

５−フルオロウラシルの投与量は、１カ月当り１度、連
続して４日間最大１００■／ｄである。ビンブラスチン
の投与量は、５日間、１日当り最大２ｎｗ／ｍである。

ブレオマイシンの投与量は、４日間毎日最大１５■／ｄ
である。ドキソルビシン塩酸塩の普通の投与量は、３〜
４週間ごとに１度６０■／ｍ′である。マイトマイシン
−〇の最大投与量は、３週間ごとに１度、非経口的に１
回で２０■／ｄである。ダウノルビシンの最大投与量は
、３〜４週ごとに３０〜６０ｆｆｇ／ｍである。

製剤のためにバイアル中に入れられるべきそれぞれの治
療剤の量に対する情報は、形ｕ１工１ａｎｓ’−Ｄｅｓ
ｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、　４０版、前記に見出され得
、そしてこの開示を参照により本明細書に組入れる。た
とえば、注射のためのメトトレキセートは、２０゜５０
　、１００及び２５０呵で１つの投与バイアルに利用で
きる。他の薬物は、それらの物理的、化学的及び医学的
性質に依存してそれと同じか又は異なった量で配合され
得る。

製剤において、治療剤に対するガラクチトールの相対量
は、その薬剤及びその熔解性特性に依存して、ガラクチ
トール：治療剤の比が約１　：　０．１〜約１．０５：
１の範囲にあろう。たとえは、治療剤としてＣＰＡが使
用される場合、ガラクチトールの量は、熔解性によって
制限され、そしてガラクチトール：ＣＰＡ（無水物とし
て）の比が１．０５：１を越えることはできない。

本発明の製剤は、担体の他に他の成分、たとえば界面活
性剤、たとえばドデシル硫酸ナトリウムを含むことがで
き、そしてそれは、親油性タンパク質、たとえば組換え
ＩＬ−２及びＩＦＮ−βを溶解するために必要とされる
。さらに、製剤は、その混合物が再形成される場合に生
理学的ｐｌ＋を提供するであろう少量の緩衝液も含むこ
とができる。

合計担体の４９重量％までの量で、ガラクチトールと共
に使用され得る助担体は、水溶性であり、治療剤と反応
せず、そして安定しているべきである。この担体はまた
、水に対して非敏惑性（すなわち、吸湿性）であること
が好ましい。そのような助担体の例は、ラクトース、マ
ンニトール及びアルブミン、たとえばヒト血清アルブミ
ンを含み、そして好ましくはマンニトールである。最っ
とも好ましくは、助担体は使用されない。

次の討論及び例は特にＣＰＡに関し、そしてこれは好ま
しい態様であるが、しかしこれだけには限定されない。

本発明の目的のための組成物の化学的安定性は、１週間
３７℃の温度に暴露された後、その初めの効能を保持す
るその能力によって測定される。本発明の目的のための
組成物の物理的安定性は、１週間３７℃で暴露された後
（これは、１年間２７±３℃で及び３〜５年間２２±３
　’ｃで安定していることに相当すると思われる）、そ
の初めの物理的特性、たとえば色、溶解速度及び外観の
コンシステンシー及び均一性を保持するその能力によっ
て測定される。３７゛Ｃへのその組成物の暴露は、輸送
又は倉庫貯蔵の間、短期間まれではない。

本発明の組成物の増強された外観は、そのコンシステン
シー及び外観、たとえば色の均一性によって、すなわち
生成物の“医薬的すばらしさ”によって測定される。医
薬的すばらしさとは、目による満足する生成物、すなわ
ち医薬の市場品質を評価する当業者によって通常使用さ
れる基準に関する。より定量的用語においては、医薬的
にすばらしい生成物は、均一の外観を有し、すなわち生
成物が入れられているガラスバイアル又は他の容器の外
から試験される場合、個々に直径で２ａｍを越えないふ
くれ、バブル又はボイドを実質的に含まない。

均一した外観及びコンシステンシーとはまた、均一した
色及び均一した湿分を有し、そしてプレートのようなフ
レーク及び粒状で異なった大きさの凝集物によって示さ
れるように裂は又はフレーキングを有さないケークに関
する。

シクロホスファミドの目による外観は、その医薬的効能
に影響を及ぼさないここが一般的に認められているが、
医薬の購買者及び調剤師は、凍結乾燥された生成物が、
別な方法で乾燥され、粉末化されたシクロホスファミド
が明らかに欠失する医薬的すばらしさを有することを求
める。

本発明における治療的に好ましい活性剤、すなわちＣＰ
Ａは、化学名称＝２−〔ビス−（２−クロロエチル）ア
ミノコ−テトラヒドロ−２８−１゜３．２−オキサザホ
スホリン−２−オキシド−水和物である抗癌剤である。

ＣＰＡはアメリカ特許第３．０１８，３０２号及び門ｅ
ｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘにより詳しく記載されている。これ
らの開示を参照によって本明細書に組入れる。

下記に特定された条件下でガラクチトール賦形剤を含む
、ＣＰＡの水溶液の凍結乾燥は、均一のＣＰＡ永和物の
結合性及び良好な貯蔵寿命安定性を有するＣＰＡ生成物
をもたらす。“水和物の結合性”とは、ＣＰＡ水和物の
結合された湿分が生成物の安定性を提供するのに十分で
あることを意味し、そしてその含存率はＣＰＡ水和物の
５重量％〜７重量％の範囲であることが仮定され；そし
て“均一の゛とは、少なくとも数百のバイアルのパンチ
の実質的にすべてのバイアルが無水物として取られるＣ
ＰＡ約２０重量部当り水約１．４〜３重量部の湿分範囲
内に凍結乾燥されることを意味する。ＣＰＡ水和物の結
合性を保持する９ｎ界性は、ＣＰＡ生成物の湿分が約１
．４重量部以下に減じられ得ず（なぜならば、ＣＰＡが
分解するであろうから）、そして同じ理由のために約３
重量部を越えることはできないという知識に基づいて前
提とされている。生成物のそれぞれの成分に関するこの
湿分の特定の割合は、かろうじて臨界ではない。

ＣＰＡの“投与量”によっては、所望により過剰の、好
ましくは１０重景気までを含むことができ、そして場合
によっては助担体、たとえば、好ましくはマンニトール
と共にガラクチトールを含むことができる純粋なＣＰＡ
　（無水）の特定量を意味する。その組成物は、投与の
ためのＣＰＡの通切な濃度を得るために水又は他の適切
な希釈剤、たとえば注射用滅菌蒸留水により再形成され
得るのに十分なサイズの１つの投与バイアル中に存在す
る。本発明における典型的な投与量は、無水物として取
られるＣＰＡ　Ｉ００■、２００■、５００■、１ｇ及
び２ｇ（過剰量を含まない）である。ＣＰＡに対する等
重量のガラクチトールが賦形剤として好ましい。

再形成及び投与のために有効な水の量は、広い範囲であ
るが、しかし好ましくは５〜１００　ｄ、より好ましく
は１５〜７１Ｍ１．である。

典型的な投与量は、無水物として取られるＣＰＡ５００
■及び水’ｌＱｍｌ中に再形成されたガラクチトール５
２５　ｍｇ又は無水物として取られるＣＰＡ　５００■
及び水２５ｍ１中に再形成されたガラクチトール５２５
■である。

本発明の製剤におけるガラクチトールは、賦形剤として
少量のマンニトール（悪影響を及ぼさない）によって一
部交換され得る。少量によっては、４９重量％よりも多
くないガラクチトールがマンニトールと交換され得るこ
とを意味する。

製剤に存在するガラクチトールの量は、最終製剤の約５
〜２１重量部の範囲であり、無水物として取られるＣＰ
Ａは、約２０重量部である。ガラクチトールの量が約２
１重量部を越える場合、生成物はもはや可溶しない。し
かしながら、ガラクチトールの量が低過ぎたとしても、
生成物は凍結乾燥しにくいであろう。好ましくは、使用
されるガラクチトールの量は、１５〜２１重量部、より
好ましくは２０〜２１重量部である。

ＣＰＡ生成物のケークは、均一で、白色に近い色であり
、そしてフレーキング又は粒状凝集物を実質的に含まな
い。

上記のように、本発明のＣＰＡ生成物は、無水物として
取られるＣＰＡ　２０重量部当り約１．４〜３重量部の
水を含む。そのような生成物は、ＣＰＡ水和物の結合性
が維持される証拠である必須の保存寿命安定性を提供す
る。湿分決定は、Ｅｄｗａｒｄ　ＨｉｇｈＶａｃｕｕｎ
＋　：　Ｃｒａｗｌｅｙ、　Ｅｎｇｌａｎｄ（１９７６
）によって出版されたＴｅｒｅｎｃｅ　Ｗ、Ｇ、Ｒｏｗ
ｅ及びＪｏｈｎ　Ｗ、Ｓｎｏｗｍａｎによるｎ並姐ユ団
堕し険吋堕妙に記載しているようにして、標準の方法に
よって行なわれる。

選ばれたバイアルのサイズは、投与量によって決定され
、ＣＰＡ　（たとえばＣＰＡ　５００ｍｇ）の基本投与
量は、２０〜５０ｍ！及び最っとも好ましくは２５又は
３Ｑｍ１を入れることができるバイアルに供給される。

基本投与量のために最っとも好ましくは、３Ｑｍｌのバ
イアルであり、この中にＣＰＡ　５００ｍｇ（無水物）
、ガラクチトール約５２５■及び体積を１５１Ｒ１にす
るために十分な量の水又は他の適切な希釈剤を含有する
溶液１５ｍ１が添加される。

凍結乾燥サイクルをいかに正確にモニターするかは、臨
界ではなく、そしてこれは、たとえばＮｏｙｅｓ　Ｄａ
ｔａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅ
ｙ（１９７７）によって出版されたＧｕｔｃｈｏ、　Ｍ
、Ｈ，による旦ワ狙Ａ免」工Ｌｕリー力１μ刊μ長−ゆ
ｒ　ｔｈｅ上四Ａ二罰±鋒１ひ−に示されているような
種々の方法によりもたらされる。そのサイクルの不可欠
な要素は、棚の温度、バイアル中の材料の温度及び温度
及び圧力条件が制御される間の時間の調節である。

バイアルが凍結された後、そのチャンバーは排気され、
そしてすべてのバイアルが実質的に同じ温度で存在する
ことを確保するのに十分な時間、約−２０℃〜約−５０
℃の温度が、保持される。その温度は、凍結乾燥チャン
バーの棚の上に置かれたトレーに配置されたバイアル中
におけるプローブによって決定され得る。温度が要因で
ない場合、高い温度が使用され得るが、しかし−２０℃
よりもより暖かい温度は経済的でない。１０００マイク
ロメーターよりも高（ない圧力が必須であり、そして約
１０〜５００マイクロメーターの範囲の圧力を使用する
ことが好ましく、そしてこれは従来の高品質の真空ポン
プによりもたらされ得る。チャンバーが排気される間の
時間は、バイアル中の材料が凍結された固体であるかぎ
りｐｎ界ではなく、典型的な排気期間は約１０分〜約１
時間の範囲である。

棚の温度がしだいに上げられ、その速度は制御手段、た
とえばカム又はマイクロプロセッサ−によって、又は手
動制御によって制御され、その結果、その棚の温度は、
ＣＰＡ材料に悪影響を及ぼす温度よりも高くない仕上乾
燥温度に達する。高すぎる温度は、材料を溶融せしめ、
又は分解せしめ、その医薬効果及び外観に悪影響を及ぼ
す。

真空が乾燥サイクルを通して維持され、そしてすべての
場合、乾燥される材料の合計の正味含有量の重量に基づ
いて２重量％よりも少ない湿分（ＣＰＡの２０重量部当
り１．３重量部以下に相当する）の乾燥された材料を製
造するのに十分であるべきである。その期間は、バイア
ル中の投与量、バイプルのサイズ及びバイアルの形態並
びに使用される特定のチャンバー中におけるアセンブリ
ーのバイアル数に依存するであろう。

バイアルが、加工の第一段階において前に特定された程
度に乾燥された後、凍結乾燥された材料が、チャンバー
中に水蒸気を導入することによって再水和化される。水
性の霧が、少なくとも７５％の相対湿度にチャンバーの
湿分レベルを上げるのに十分な量で、該チャンバー中に
断続的に噴霧され得る。純粋な水のいづれの源でも使用
され得るが、しかし汚染されていない蒸気が好ましい。

なぜならば、それは便利であり、そして正確な制御に役
立つからである。十分にきれいな蒸気が、チャンバー中
において少なくとも７５％、好ましくは約７５〜８０％
の相対湿度を達成するのに十分な時間（一般的には、約
５分〜約２時間の範囲）導入される。その湿度は、バイ
アル中の材料が上記に特定された水含有率範囲に達する
ために十分な湿気を吸収したことが測定されるまで、こ
のレベルで維持される。

再水和化のためのチャンバーの正確な相対湿度は、それ
が少なくとも７５％である場合、し３界ではなく、チャ
ンバー中の蒸気圧が凍結乾燥された材料の蒸気圧よりも
高い場合、再水和化が起こるであろうことは明らかであ
る。相対湿度は、好ましくは７５〜８０％である。なぜ
ならば、低湿度での再水和化は非実用的であるからであ
る。

第一段階の後得られた、凍結乾燥された材料の再水和化
は、蒸気のみならず、また次の方法によってももたらさ
れ得る： Ａ、凍結乾燥された材料のバイアルが凍結乾燥チャンバ
ーから除かれ、そしてその材料を再水和化するために７
５〜８０％の相対湿度での一定湿度のキャビネットに置
かれる。バイアル中の材料がＣＰＡ生成物の臨界湿分に
達するのに十分な湿気を吸収したことが測定されるまで
、その材料は、一定湿度のキャビネットに維持される。

次に、再水和化されたＣＰＡ生成物のバイアルがその一
定湿度のキャビネットから除かれ、そして栓をされる。

Ｂ、凍結乾燥された材料のバイアルが、８０〜９０％の
相対湿度値を有する一定湿度の溶液上のチャンバー中に
置かれる。その材料がＣＰＡ生成物の臨界湿分の規格に
達するのに十分な湿気を吸収したことが測定されるまで
、その材料は、その溶液上のチャンバー中に維持される
。再水和化段階の最後で、バイアル中のプローブは、約
＋２０℃を示し、その期間中、約＋２５℃を越えなかっ
た。

類似する方法においては、その方法はバイアル中で行な
われ得、ここで投与量は、１当量よりも少ない賦形剤を
含む。

次の例は、本発明の態様をさらに例示するために提供さ
れている。例において、すべての部及び百分率は重量に
基づき、そしてすべての温度は、特にことわらないかぎ
り℃である。

翌り−Ｌ １５ｃｃ／バイアルの注射用７留水（ＷＦＩ）のために
５２５■／バイアルのガラクチトール及び５００■／バ
イアルのＣＰＡ水和物の投与量の調製物を、次のように
して製造したニ ジクロホスファミド−水和吻２９．６０ｇ及びガラクチ
トール２８．８８ｇのすべてを、ＷＦＩ　１００ｍ１に
添加し、そして高速ミキサーを用いて１時間、激しく混
合した。その得られた溶液は透明且つ無色であった・ その溶液をＷＦＩにより８２５艷の体積にし、そしてそ
の溶液を５分間混合した。その得られた溶液は透明且つ
無色であり、そしてＰＨ３，９５であった。

その溶液を、４７ｓｎ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ”　Ｍｉｌ
ｌｉｔｕｂｅ”フィルターホルダーを用いて４７龍Ｐａ
１ｌ　ＮＲＯ，２μ膜を通して濾過した。４０ｐｓｉで
容易に°濾過された、その溶液は、ひじょうに透明且つ
無色であった。

５３Ｘ３０ｃｃ　Ｆｌｉｎｔ、タイプ■の成形バイアル
（Ｗｈｅａ　ｔｏｎ）中に、前記溶液を１５ｍｆｆ１／
バイアルで計量分配し、そして栓をし、トレーにラック
し、そして凍結乾燥チャンバーの上に置いた。

凍結乾燥の第一段階においては、バイアル中の生成溶液
を、約−２０℃の温度に冷却し、そしてその結果、その
プローブは目的とする温度に達し、この温度を約２時間
維持した。その冷却器を約−５０℃に冷却し、そしてチ
ャンバーを排気し、該真空をＮ２−スィーブにより調整
し、約１０〜約１０００マイクロメーターの範囲にした
。次に、棚を約＋２２℃に暖め、そしてバイアル中のプ
ローブが約＋２０℃をさし、凍結乾燥サイクルを、有意
な期間約２５±２℃を越えないで約４〜２４時間、続け
た。

第二段階においては、凍結乾燥材料の再水和化を、チャ
ンバーが２５〜３０″Ｃで約７５〜８０％の相対湿度に
達するまで、その中に直接、水（該水は、殺菌された微
生物学的フィルターを通されたきれいな蒸気の形である
）を導入することによって達成した。チャンバーが約８
０％〜約８５％の相対湿度の平衡値に達した場合、生成
物が、配合された生成物の合計重量に基づいて約３．６
０重世％の湿分を得るまで、この湿度を維持し、そして
３．３％が、ＣＰＡ　２０重量部当り１．３重量部に相
当する。

ロット中における代表サンプル（バイアル）を定期的に
除き、そして標準Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ分析を行な
うことによって、湿分レベルをモニターした。

再水和化の前、すべてのバイアルは固体で均一の雪のよ
うな白色ケークを有した。開始湿分は、無水物としての
ＣＰＡに基づいて０．１重量％テアった。

再水和化の後、その湿分及び外観は、次の通りであった
： 以下余白 最少湿気必要条件は３．３０％（ＣＰ＾２０Ｐ量部当り
１．３重量部）である。

残るサンプルを、２４±２℃の温度で、そして３７℃及
び３０±２°Ｃの温度で７５％の相対湿度で一定の大気
室において安定度試験プログラムにかけた。

バイアルのサンプル（おのおのの試験間隔のために３個
）を、おのおののバッチからランダムに取り、そして指
摘された間隔で分析し、そしてその結果を次の第１表に
記録した。注射用シクロホスファミドについてのしＳＰ
七ソノグラフ記載されている方法に従って、アッセイを
行なった。アッセイ結果における変動は、ＵＳＰ七ノジ
ノグラフされている９０〜１１０％のＣＰＡの特定範囲
内に存在する。適切な化学的安定性の欠乏を示す分解が
、初期のアッセイよりも相当に後でのアッセイによる試
験期間の最後で示された。下記に示された代表試験から
明らかであるように、３０±２°Ｃで２力月の終りで分
解の証拠が存在しなかった。

再形成時間は、担体としてマンニトールのみを含む製剤
のための少なくとも１分に対して１０秒であった。

以下余白 策」−五 ５５０■　９８４．（１）　　３．印　　　１０　　僻
’Ｃ）　９１％　　　４．（１）　　３．印　　　１０
（３０＋２℃）９８％４．００　　３．６０　　　１０
２カ　′ ぽ℃）４９％　　　２５　　　Ｎ／Ａ”　　１０（３０
±２℃）９８％　３．９５　　　Ｎ／Ａ　　　１０この
データは、３〜５年間、室温安定性に相当すると予−Ｉ
Ｉ＋される安定性を示す。

９Ｎ／Ａ＝入手されなかった 開−１−ガラクチトールよりも他の賦形剤の使用１、バ
イアル当り合計５３５■のＣＰＡ　（無水物としてとら
れた）を、バイアル当り９５０■の次の賦形剤、すなわ
ち（Ａ）キシリトール、（Ｂ）イノシトール、（Ｃ）マ
ンノース、（Ｄ）マルトース又は（Ｅ）フルクトースと
共に混合し、合計のＱＳ体積（１５ｃｃ）の８５％（約
３２０〜３４０　ｍｌ、）にした。ロッ）Ａ〜Ｄを、高
速ミキサーを用いて１時間、激しく攪拌し、そしてロッ
トＥを１５分間攪拌した。その溶液をＷＦＩにより３７
５−にし、１０分間攪拌し、そして４０．ｐｓｉ（０，
１２ｍＰａ）で膜を通して濾過した。

１５ｃｃ／バイアルでロフト当り２２個のバイアルを、
Ｅｄｗａｒｄｓ凍結乾燥チャンバー中に置き、そして例
１に記載されたようにして凍結乾燥せしめた。その結果
は次の第２表に示されている。

ロットＤが安定性について試験される場合、１週間３７
℃に因露された後、その効力及び熔解性を失ったことが
見出された。

２、バイアル当り合計５００■のＣＰＡ　（無水物とし
てとられた）を、次の賦形剤の１つと混合した；　（Ａ
）バイアル当り５００■のデキストラン及びバイアル当
り１２５■のスクロース、（Ｂ）バイプル当り５００■
のマルトデキストリン（ＧｒａｉｎＰｒｏｃｅｓｓｉｎ
ｇ　Ｃｏｒｐ、＋　Ｍｉｓｃａｔｉｎｅ、　Ｉｏｗａ）
、（Ｃ）バイアル当り１０００ｍｇのデキストラン又は
（Ｄ）バイアル当り２５０■のマルトデキストリン。

ＣＰＡ　９．７０ｇを、ＷＦｌ　２３０ｍｊ！中賦形剤
の適切な量と共に混合し、そして高速ミキサーにより激
しく混合した。その溶液をＷＦＩにより２１０ｍ１の体
積にし、そして２〜３分間混合した。その混合物を、膜
を通して濾過し、そしてロー／　’−当り１７個のバイ
アルに計量分配した。そのバイアルを凍結乾燥チャンバ
ー中に置き、そして例１に記載したようにして凍結乾燥
せしめた。再水和化の前及び後の結果が、第３表に示さ
れ、ここで）ＩＰＬＣ分析は、６．５日間貯蔵した後、
３７℃及び７５％の相対湿度で行なわれ、そして湿分は
、無水物としてのＣＰＡに基づいて重量％によって表わ
される。

その混合物を上記のようにして加工し、そして再水和化
の後、外観及び安定性の結果が第４表に示され、そして
ＨＰＬＣ分析が、６．５日間の貯蔵の後、３７℃及び７
５％の相対ン易度で行なわれた。

３、　バイアル当り合計５００■のＣＰＡ　（無水物と
してとられた）を、次の賦形剤の１つと共に混合した：
　（Ａ）バイアル当り２５０■のマルトデキストリン又
は（Ｂ）バイアル当り５００■のマルトデキストリン。

その混合物を、上記のようにして加工し、そして５分間
混合し、そして再水和化の前及び後の外観の結果及び再
水和化の後の安定性の結果が第５表に示され、そしてＨ
ＰＬＣ分析が初めに及び２週間の貯蔵の後、３７℃及び
７５％の相対湿度で行なわれた。

その結果は、単糖類、三糖類及び多糖類を含む上記試験
された賦形剤のすべてのうち、ガラクチトールのみがマ
ンニトールと共に、本明細書に定義されたような適切な
化学的及び物理的安定性及び均一の外観及びコンシステ
ンシーを有する生成物を産生じたことを示すヰ。賦形剤
としてデキストラン及びスクロース、マルトデキストリ
ン及びデキストリンを用いての製剤は、アメリカ特許第
４．５３７，８８３号における“安定性”の定義を満た
し、そしてその特許における基準下で許容できる賦形剤
として公表された。さらに、ガラクチトールと共に配合
された凍結乾燥物は、水中で直ちに再形成され、ところ
がマンニトールのみにより配合された凍結乾燥物は、水
中での再形成のために約１分を要した。

医薬製剤の分野に熟練した人にとっては明白である、本
発明の上記態様の修飾は、特許請求の範囲内で行なわれ
得る。

以下余白 手続補正書 昭和６２年８月２’Ｔ目 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 ｌ、事件の表示 昭和６２年特許願第１５７９４７号 ２、　発明の名称 担体としてガラクチトールを含む医薬組成物３、補正を
する者 事件との関係　　　特許出願人 名称　シタスーヘン　ベニュー セラビューティックス ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
補正の対象 （１）「特許請求の範囲」の欄 ６、補正の内容 （１１特許請求の範囲を別紙のとおり補正する。

７、添付書類の目録 特許請求の範囲　　　　　　　　　１通２、特許請求の
範囲 １、　ガラクチトールを主に含有する担体及び治療剤を
含んで成る医薬組成物。

２、前記治療剤が抗感染剤又は抗癌剤である特許請求の
範囲第１項記載の組成物。

３、　前記治療剤が抗癌剤である特許請求の範囲第１項
記載の組成物。

４、前記治療剤を、リンフォカイン及び細胞毒性剤から
成る群から選択する特許請求の範囲第３項記載の組成物
。

５、　前記リンフォカインを、インターロイキン−２、
コロニー刺激性因子−１、Ｇ−コロニー刺激性因子及び
ＧＭ−コロニー刺激性因子から成る群から選択し、そし
て前記細胞毒性剤を、インターフェロン−α、インター
フェロン−β、インターフェロン−γ、腫瘍壊死因子、
免疫毒素、シクロホスファミド、メトトレキセート、ビ
ンクリスチン、５−フルオロウラシル、シストシン　ア
ラビノシト、ビンブラスチン、ブレオマイシン、ドキソ
ルビシン塩酸塩、マイトマイシン−Ｃ、ダウノルビシン
及びシスプラチンから成る群から選択する特許請求の範
囲第４項記戦の組成物。

６、前記細胞毒性剤がシクロホスファミドであり、そし
て前記組成物が水希釈剤を含んで成る特許請求の範囲第
５項記載の組成物。

７、前記治療剤の熔解性特性に依存して、ガラクチトー
ル二治療剤の比が約１：０．１〜１．ｏｓ：ｉの範囲で
ある特許請求の範囲第５項記載の組成物。

８、無水物としてとられるシクロホスファミド約２０重
間部、ガラクチトール約５〜２１重量部及び本釣１．４
〜３重量部を含んで成る、増強された化学的及び物理的
安定性及び均一の外観及びコンシステンシーを有する水
和化された凍結乾燥組成物。

９、前記ガラクチトールの量が約１５〜２１重量部であ
る特許請求の範囲第８項記載の組成物。

１０．４９重量％よりも多くないガラクチトールを、マ
ンニトールと交換する特許請求の範囲第８項記載の組成
物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ガラクチトールを主に含有する担体及び治療剤を含
   んで成る医薬組成物。 ２、前記治療剤が抗感染剤又は抗癌剤である特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 ３、前記治療剤が抗癌剤である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ４、前記治療剤を、リンフォカイン及び細胞毒性剤から
   成る群から選択する特許請求の範囲第３項記載の組成物
   。 ５、前記リンフォカインを、インターロイキン−２、コ
   ロニー刺激性因子−１、Ｇ−コロニー刺激性因子及びＧ
   Ｍ−コロニー刺激性因子から成る群から選択し、そして
   前記細胞毒性剤を、インターフェロン−α、インターフ
   ェロン−β、インターフェロン−γ、腫瘍壊死因子、免
   疫毒素、シクロホスファミド、メトトレキセート、ビン
   クリスチン、５−フルオロウラシル、シストシンアラビ
   ノシド、ビンブラスチン、ブレオマイシン、ドキソルビ
   シン塩酸塩、マイトマイシン−Ｃ、ダウノルビシン及び
   シスプラチンから成る群から選択する特許請求の範囲第
   ４項記載の組成物。 ６、前記細胞毒性剤がシクロホスファミドであり、そし
   て前記組成物が水希釈剤を含んで成る特許請求の範囲第
   ５項記載の組成物。 ７、前記治療剤の熔解性特性に依存して、ガラクチトー
   ル：治療剤の比が約１：０．１〜１．０５：１の範囲で
   ある特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ８、無水物としてとられるシクロホスファミド約２０重
   量部、ガラクチトール約５〜２１重量部及び水約１．４
   〜３重量部を含んで成る、増強された化学的及び物理的
   安定性及び均一の外観及びコンシステンシーを有する水
   和化された凍結乾燥組成物。 ９、前記ガラクチトールの量が約１５〜２０重量部であ
   る特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、４９重量％よりも多くないガラクチトールを、マ
   ンニトールと交換する特許請求の範囲第８項記載の組成
   物。